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目　　次

胚移植、移植法、単一胚移植、凍結融解胚移植

ART、単一胚移植、臨床結果、早産、低出生体重児、多胎妊娠 ...................................................................1

Impact of single embryo transfer policy on perinatal outcomes in fresh and frozen cycles—analysis of the Japanese Assisted Reproduction Technology registry between 2007 and 2012Kazumi Takeshima, Seung Chik Jwa, Hidekazu Saito, Aritoshi Nakaza, Akira Kuwahara, Osamu Ishihara, Minoru Irahara, Fumiki Hirahara, Yasunori Yoshimura, Tetsuro SakumotoFertil Steril. 2016 Feb;105(2):337-346.e3

胚移植、ヒアルロナン　、超音波ガイド、胚移植カテーテル .......................................................................1

Importance of embryo transfer technique in maximizing assisted reproductive outcomesWilliam B. SchoolcraftFertil Steril. 2016 Apr;105(4):855-860

着床期ウィンドウ、凍結融解胚移植、子宮内膜調整法、プロゲステロン製剤、子宮内膜受容能 .............2

Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone supportRobert F. Casper, Elena H. YanushpolskyFertil Steril. 2016 Apr;105(4):867-872

凍結融解胚移植、子宮内膜受容能、凍結融解胚移植のタイミング ................................................................3

To delay or not to delay a frozen embryo transfer after a failed fresh embryo transfer attempt?Samuel Santos-Ribeiro, Johannie Siffain, Nikolaos P. Polyzos, Arne van de Vijver, Lisbet van Landuyt, Dominic Stoop, Her-man Tournaye, Christophe BlockeelFertil Steril. 2016 May;105(5):1202-1207.e1

ART、選択的胚移植、IVF、多胎妊娠 ..............................................................................................................3

Factors associated with the use of elective single-embryo transfer and pregnancy outcomes in the United States, 2004–2012Aaron K. Styer, Barbara Luke, Wendy Vitek, Mindy S. Christianson, Valerie L. Baker, Alicia Y. Christy, Alex J. PolotskyFertil Steril. 2016 Jul;106(1):80-89

胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植 ..................................................................................................................4

Cleavage-stage or blastocyst transfer: what are the benefits and harms?Demian Glujovsky, Cynthia FarquharFertil Steril. 2016 Aug;106(2):244-250

胚移植、帝王切開、IVF、帝王切開部瘢痕 ........................................................................................................4

Impact of a prior cesarean delivery on embryo transfer: a prospective studyGeorge Patounakis, Meghan C. Ozcan, Rebecca J. Chason, John M. Norian, Mark Payson, Alan H. DeCherney, Belinda J. YaugerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):311-316

凍結保存、vitrification、緩慢凍結、胚盤胞移植、生児出産 ........................................................................4

Factors associated with birth outcomes from cryopreserved blastocysts: experience from 4,597 autologous transfers of 7,597 cryopreserved blastocystsKevin S. Richter, Daniella K. Ginsburg, Sharon K. Shipley, Josh Lim, Michael J. Tucker, James R. Graham, Michael J. LevyFertil Steril. 2016 Aug;106(2):354-362.e2

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atosiban、臨床的妊娠率、子宮内膜症、オキシトシン、子宮収縮性 ..........................................................5

Administration of atosiban in patients with endometriosis undergoing frozen-thawed embryo transfer: a prospective, random-ized studyYe He, Huan Wu, Xiaojin He, Qiong Xing, Ping Zhou, Yunxia Cao, Zhaolian WeiFertil Steril. 2016 Aug;106(2):416-422

IVF、多胎妊娠率、自己新鮮卵、胚盤胞移植、分割期胚移植、ガイドライン ..............................................6

How compliant are in vitro fertilization member clinics in following embryo transfer guidelines? An analysis of 59,689 fresh first in vitro fertilization autologous cycles from 2011 to 2012Sanaz Keyhan, Kelly S. Acharya, Chaitanya R. Acharya, Jason S. Yeh, Meredith P. Provost, James M. Goldfarb, Suheil J. MuasherFertil Steril. 2016 Sep;106(3):645-652.e1

選択的単一胚移植、生児出産率、多胎分娩率、IVF ........................................................................................6

Elective single embryo transfer in women less than age 38 years reduces multiple birth rates, but not live birth rates, in United States fertility clinicsAbigail C. Mancuso, Sheree L. Boulet, Eyup Duran, Erika Munch, Dmitry M. Kissin, Bradley J. Van VoorhisFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1107-1114

胚盤胞、形態、vitrification、warming、生児出産率、妊娠率、多核、タイムラプス ............................7

Delayed blastulation, multinucleation, and expansion grade are independently associated with live-birth rates in frozen blasto-cyst transfer cyclesNina Desai, Stephanie Ploskonka, Linnea Goodman, Marjan Attaran, Jeffrey M. Goldberg, Cynthia Austin, Tommaso FalconeFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1370-1378

累積生児出産率、累積多胎生児出産率、ART、推定値、ART登録 ..............................................................7

How do cumulative live birth rates and cumulative multiple live birth rates over complete courses of assisted reproductive tech-nology treatment per woman compare among registries?D. De Neubourg, K. Bogaerts, C. Blockeel, T. Coetsier, A. Delvigne, F. Devreker, M. Dubois, N. Gillain, S. Gordts, and C. WynsHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 93-99

ART、胚移植、移植培養液、三次元超音波検査、妊娠率、着床率 ...............................................................8

Assessment of the embryo flash position and migration with 3D ultrasound within 60 min of embryo transferSotirios H. Saravelos, Alice Wai Yee Wong, Carol Pui Shan Chan, Grace Wing Shan Kong, Lai Ping Cheung, Cathy Hoi Sze Chung, Jacqueline Pui Wah Chung, and Tin-Chiu LiHum Reprod. 2016 Mar;31 (3): 591-596

凍結融解胚移植、プロゲステロン、ホルモン調整周期、vitrification、子宮内膜受容能、着床 ..............8

What is the optimal duration of progesterone administration before transferring a vitrified-warmed cleavage stage embryo? A randomized controlled trialA. van de Vijver, N.P. Polyzos, L. Van Landuyt, S. Mackens, D. Stoop, M. Camus, M. De Vos, H. Tournaye, and C. BlockeelHum Reprod. 2016 May;31 (5): 1097-1104

ART、IVF、凍結融解胚移植、自然周期変法、人工周期、非劣性試験 ........................................................9

A randomized controlled, non-inferiority trial of modified natural versus artificial cycle for cryo-thawed embryo transferE.R. Groenewoud, B.J. Cohlen, A. Al-Oraiby, E.A. Brinkhuis, F.J.M. Broekmans, J.P. de Bruin, G. van den Dool, K. Fleisher, J. Friederich, M. Goddijn, A. Hoek, D.A. Hoozemans, E.M. Kaaijk, C.A.M. Koks, J.S.E. Laven, P.J.Q. van der Linden, A.P. Manger, E. Slappendel, T. Spinder, B.J. Kollen, and N.S. MacklonHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1483-1492

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新鮮胚移植、提供卵子、内膜調整、エストロゲン投与法、経口投与法、経皮的投与法、臨床成績 ......10

Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transferS. Madero, A. Rodriguez, R. Vassena, and V. VernaeveHum Reprod. 2016 Aug;31 (8): 1755-1764

ART、胚移植、無作為対照試験、二次元超音波検査、三次元超音波検査 ................................................ 11

A prospective randomized controlled trial of 3D versus 2D ultrasound-guided embryo transfer in women undergoing ART treatmentSotirios H Saravelos, Grace Wing Shan Kong, Jacqueline Pui Wah Chung, Jennifer Sze Man Mak, Cathy Hoi Sze Chung, Lai Ping Cheung, and Tin-Chiu LiHum Reprod. 2016 Oct;31 (10): 2255-2260

累積生児出産率、単一胚移植、分割期胚、胚盤胞、ビトリフィケーション .............................................11

Cumulative live birth rates after fresh and vitrified cleavage-stage versus blastocyst-stage embryo transfer in the first treatment cycleAnick De Vos, Lisbet Van Landuyt, Samuel Santos-Ribeiro, Michel Camus, Hilde Van de Velde, Herman Tournaye, and Greta VerheyenHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2442-2449

IVF、ハッチング、CCS、着床、栄養外胚葉、バイオプシー、PGS ........................................................ 12

Hatching status before embryo transfer is not correlated with implantation rate in chromosomally screened blastocystsJorge Rodriguez-Purata, Julian Gingold, Joseph Lee, Michael Whitehouse, Richard Slifkin, Christine Briton-Jones, Alan Cop-perman, and Benjamin SandlerHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2458-2470

全胚凍結、凍結融解胚移植、遅延凍結融解胚移植、妊娠率 ........................................................................12

The effect of an immediate frozen embryo transfer following a freeze-all protocol: a retrospective analysis from two centresSamuel Santos-Ribeiro, Nikolaos P. Polyzos, Vuong Thi Ngoc Lan, Johannie Siffain, Shari Mackens, Lisbet Van Landuyt, Herman Tournaye, and Christophe BlockeelHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2541-2548

胚盤胞移植、分割期胚移植、臨床結果、周産期合併症、早産 .................................................................... 13

Obstetrical and perinatal outcomes following blastocyst transfer compared to cleavage transfer: a systematic review and meta-analysisW.P. Martins, C.O. Nastri, L. Rienzi, S.Z. van der Poel, C.R. Gracia, and C. RacowskyHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2561-2569

凍結融解胚移植、新鮮胚移植、臨床成績、子宮内膜受容能、ホルモン調整周期 .....................................13

Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transferMatheus Roque, Marcello Valle, Fernando Guimaraes, Marcos Sampaio, Selmo GeberFertil Steril. 2015 May;103(5):1190-1193

胚移植、培養液、接着物質、ヒアルロン酸 ................................................................................................... 14

Adherence compounds in embryo transfer media for assisted reproductive technologies: summary of a Cochrane reviewStephan Bontekoe, Neil Johnson, Deborah Blake, Jane MarjoribanksFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1416-1417

凍結融解胚移植、胚盤胞、単一胚移植、2個胚移植、生児出産率、早産率、vitrification ....................14

Single vitrified blastocyst transfer maximizes liveborn children per embryo while minimizing preterm birthKate Devine, Matthew T. Connell, Kevin S. Richter, Christina I. Ramirez, Eric D. Levens, Alan H. DeCherney, Robert J. Still-man, Eric A. WidraFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1454-1460.e1

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hCG、単一胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植、臨床的妊娠 ...................................................................15

Predictive value of maternal serum human chorionic gonadotropin levels in pregnancies achieved by in vitro fertilization with single cleavage and single blastocyst embryo transfersGalia Oron, Efrat Esh-Broder, Weon-Young Son, Hananel Holzer, Togas TulandiFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1526-1531.e2

胚盤胞移植、凍結融解胚移植、新鮮胚移植、vitrification、臨床結果、着床率、周産期合併症 ...........15

Perinatal outcomes after fresh versus vitrified-warmed blastocyst transfer: retrospective analysisKemal Ozgur, Murat Berkkanoglu, Hasan Bulut, Peter Humaidan, Kevin CoetzeeFertil Steril. 2015 Oct;104(4):899-907.e3

IVF、凍結融解胚移植、自然周期、HRT周期 ................................................................................................15

Randomized, controlled pilot trial of natural versus hormone replacement therapy cycles in frozen embryo replacement in vitro fertilizationGinny Mounce, Enda McVeigh, Karen Turner, Tim J. ChildFertil Steril. 2015 Oct;104(4):915-920.e1

凍結融解胚移植、自然周期、hMG周期、無作為対照試験 ..........................................................................16

Frozen-thawed embryo transfer in a natural or mildly hormonally stimulated cycle in women with regular ovulatory cycles: a RCTKaren Peeraer, Isabelle Couck, Sophie Debrock, Diane De Neubourg, Peter De Loecker, Carla Tomassetti, Annouschka Laenen, Myriam Welkenhuysen, Luc Meeuwis, Sofie Pelckmans, Christel Meuleman, and Thomas D'HoogheHum Reprod. 2015 Nov;30 (11): 2552-2562

凍結融解胚盤胞移植、癒着胎盤、PIH ............................................................................................................17

Impact of frozen-thawed single-blastocyst transfer on maternal and neonatal outcome: an analysis of 277,042 single-embryo transfer cycles from 2008 to 2010 in JapanOsamu Ishihara, Ryuichiro Araki, Akira Kuwahara, Atsuo Itakura, Hidekazu Saito, G. David AdamsonFertil Steril. 2014 Jan;101(1):128-133

凍結融解胚移植、自然周期、progesterone ................................................................................................17

Effect of preovulatory progesterone elevation and duration of progesterone elevation on the pregnancy rate of frozen-thawed embryo transfer in natural cyclesVivian Chi Yan Lee, Raymond Hang Wun Li, Joyce Chai, Tracy Wing Yee Yeung, William Shu Biu Yeung, Pak Chung Ho, Ernest Hung Yu NgFertil Steril. 2014 May;101(5):1288-1293

ART、胚盤胞移植、単一胚移植、新鮮胚移植、vitrification .................................................................... 18

Single-embryo transfer of vitrified-warmed blastocysts yields equivalent live-birth rates and improved neonatal outcomes compared with fresh transfersTammie K. Roy, Cara K. Bradley, Mark C. Bowman, Steven J. McArthurFertil Steril. 2014 May;101(5):1294-1301.e2

胚移植、頚管粘液除去、臨床結果、メタアナリシス ....................................................................................18

Cervical mucus removal before embryo transfer in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trialsLaurentiu Craciunas, Nikolaos Tsampras, Cheryl FitzgeraldFertil Steril. 2014 May;101(5):1302-1307.e6

IVF、凍結融解胚移植、調節卵巣刺激、周産期合併症、母体合併症 .......................................................... 18

Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transferBruce S. Shapiro, Said T. Daneshmand, Forest C. Garner, Martha Aguirre, Cynthia HudsonFertil Steril. 2014 Jul;102(1):3-9

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IVF、凍結融解胚移植、過排卵刺激、着床、胎盤形成 .................................................................................21

Why we should transfer frozen instead of fresh embryos: the translational rationaleRachel Weinerman, Monica MainigiFertil Steril. 2014 Jul;102(1):10-18

単一新鮮胚移植、反復単一胚移植、2個胚移植、生児出産率、多胎妊娠率 .............................................. 22

Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection: summary of a Cochrane reviewZabeena Pandian, Jane Marjoribanks, Ozkan Ozturk, Gamal Serour, Siladitya BhattacharyaFertil Steril. 2014 Aug;102(2):345-347

IVF、高齢女性、移植胚数、高次多胎妊娠 .....................................................................................................23

Beyond the American Society for Reproductive Medicine transfer guidelines: how many cleavage-stage embryos are safe to transfer in women ÅÜ43 years old?Vinay Gunnala, David E. Reichman, Laura Meyer, Owen K. Davis, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1626-1632.e1

ART、多胎妊娠、法規制、胚移植数、累積分娩率 ....................................................................................... 23

The impact of legally restricted embryo transfer and reimbursement policy on cumulative delivery rate after treatment with assisted reproduction technologyK. Peeraer, S. Debrock, A. Laenen, P. De Loecker, C. Spiessens, D. De Neubourg, and T.M. D'HoogheHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 267-275

子宮蠕動運動、模擬胚移植、培養液、移動距離 ...........................................................................................24

Uterine peristalsis exerts control over fluid migration after mock embryo transferL. Zhu, L. Xiao, H.S. Che, Y.P. Li, and J.T. LiaoHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 279-285

凍結融解胚移植、LGA、巨大児出産、同胞 ..................................................................................................24

Large baby syndrome in singletons born after frozen embryo transfer (FET): is it due to maternal factors or the cryotechnique?A. Pinborg, A.A. Henningsen, A. Loft, S.S. Malchau, J. Forman, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 618-627

子宮内膜、蠕動運動、子宮内膜受容能、臨床的妊娠、ART、胚移植 ........................................................ 25

Uterine peristalsis before embryo transfer affects the chance of clinical pregnancy in fresh and frozen-thawed embryo transfer cyclesL. Zhu, H.S. Che, L. Xiao, and Y.P. LiHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1238-1243

個別的胚移植、着床期ウインドウ、反復着床障害、ART ........................................................................... 25

What a difference two days make: “personalized” embryo transfer (pET) paradigm: A case report and pilot studyM. Ruiz-Alonso, N. Galindo, A. Pellicer, and C. SimonHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1244-1247

atosiban、IVF、生児出産率、子宮収縮、胚移植 ....................................................................................... 27

A randomized double blind comparison of atosiban in patients undergoing IVF treatmentErnest Hung Yu Ng, Raymond Hang Wun Li, Leining Chen, Vuong Thi Ngoc Lan, Ho Manh Tuong, and Song QuanHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2687-2694

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胚移植、移植法、単一胚移植、凍結融解胚移植

ART、単一胚移植、臨床結果、早産、低出生体重児、多胎妊娠

日本において単一胚移植の方針が導入された結果、周産期の臨床結果に改善が認められた。単一胚移植の導入によっていくつかの周産期の臨床結果に対し影響が認められたが、新鮮胚移植周期と凍結融解胚移植周期においてその影響に差異が認められた。

Impact of single embryo transfer policy on perinatal outcomes in fresh and frozen cycles—analysis of the Japanese AssistedReproduction Technology registry between 2007 and 2012Kazumi Takeshima, Seung Chik Jwa, Hidekazu Saito, Aritoshi Nakaza, Akira Kuwahara, Osamu Ishihara, Minoru Irahara, FumikiHirahara, Yasunori Yoshimura, Tetsuro SakumotoFertil Steril. 2016 Feb;105(2):337-346.e3

【文献番号】r01700（胚移植、移植法、単一胚移植、凍結融解胚移植）

日本における単一胚移植の導入が周産期における臨床結果の改善をもたらすか否かという点に関し調査を行った。2007～ 2012年において日本においてARTによって妊娠22週超で出産に至った140,718名の生児出産例と510名の死産例をレビューした。評価項目は早産、低出生体重児、極低出生体重児、SGA、LGA、周産期死亡およびその他の妊娠合併症とした。

単一胚移植率は2007年には52.2％であったが、2012年には82.6％へと有意な上昇が認められた。一方、多胎妊娠率は10.7％から 4.1％へと有意な低下が認められた。早産率、低出生体重児出産率およびSGAの児の出産率も有意に低下したが、LGAの児の出産率は上昇した。

周産期死亡率は新鮮胚移植群において0.70％から0.40％へと低下したが、凍結融解胚移植群においては差異は認められなかった。2 個胚以上の移植群では単一胚移植群と比較し、多胎妊娠、癒着胎盤、早期前期破水、帝王切開、早産、低出生体重児出産、SGAおよび早期新生児死亡は有意に上昇した。

単一胚移植が導入される前と比較し、単一胚移植が導入された後においては多胎妊娠率、帝王切開率、妊娠32週未満の早期早産、低出生体重児出産、極低体重児出産およびSGAの児の出産は有意に低下したが、新鮮胚移植と凍結融解胚移植によってその影響に差異が認められた。

胚移植、ヒアルロナン　、超音波ガイド、胚移植カテーテル

今回、胚移植にかかわるいろいろな問題、特に現在行われている方法、その成功率に影響を及ぼす因子、最も適切な方法などについて調査した。胚移植をどのように行うか、また損傷を伴わない胚移植をどのように行うかということはIVFの成功にかかせない重要な問題である。胚移植のメディウムにヒアルロナンを加えること、ソフトカテーテルを用いること、凍結融解胚移植を用いること、などが今までのデータから明らかとなっている。

Importance of embryo transfer technique in maximizing assisted reproductive outcomesWilliam B. SchoolcraftFertil Steril. 2016 Apr;105(4):855-860


胚移植はIVFにかかわる一連の操作の中で最も重要な部分である。いくつかの因子が胚移植の成功にかかわっているが、その中にはカテーテルのタイプ、損傷をおこさない方法、超音波ガイド下の胚移植などが含まれる。胚移植の際のメディウムにヒアルロナンを含めることは着床を促す上でメリットがあるのではないかと思われる。子宮内膜に対する調節卵巣刺激のネガティブな影響のために、凍結融解胚移植が妊娠率の向上をもたらし、産科的合併症の低下をもたらすことが確認されている。

今回、胚移植にかかわるいろいろな問題、特に現在行われている方法、その成功率に影響を及ぼす因子、最も適切な方法などについて調査した。胚移植をどのように行うか、また損傷を伴わない胚移植をどのように行うかということはIVFの成功にかかせない重要な問題である。

胚培養、異数性染色体のスクリーニング、非侵襲的胚の選択法、胚の凍結保存などの面において大きな進歩が認められるが、過去 20 年間胚移植に関してはあまり大きな変化は認められていない。超音波ガイド下の胚移植は胚移植を成功させる一つの要因である。ソフトカテーテルを用いて底部から1.5～ 2.0 cmの所に胚移植することが最適な着床率を得るための条件となる。

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胚移植のメディウムにヒアルロナンを加えることは着床を促す上で有用である。またソフトカテーテルは硬性カテーテルよりも良い結果が得られる。胚移植後のベッド上の安静は予後の改善に結び付くという根拠は得られていない。子宮内膜に及ぼす調節卵巣刺激のネガティブな影響を考えると、凍結融解胚移植は妊娠率を高め、産科的合併症を低下させることになることが今までのデータから明らかとなっている。

着床期ウィンドウ、凍結融解胚移植、子宮内膜調整法、プロゲステロン製剤、子宮内膜受容能

凍結融解胚移植の治療周期数も増加し、新鮮胚移植の治療周期数を上回り成功率も改善してきている。凍結融解胚移植において受容能のある子宮内膜を得るためのプロトコールが必要となってくる。凍結融解胚移植はプロゲステロンを用いた自然周期やhCGを用いた自然周期で行ってもよい。ホルモン補充周期による凍結融解胚移植では簡便で柔軟性のある計画を立てることができる。プロゲステロンの経皮的投与や経口投与を用いた方法もあるが無作為対照試験で評価してみる必要がある。

Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone supportRobert F. Casper, Elena H. YanushpolskyFertil Steril. 2016 Apr;105(4):867-872


凍結融解胚移植の治療周期数も増加し、新鮮胚移植の治療周期数を上回り成功率も改善してきている凍結融解胚移植、特に vitrification を用いた方法によって成功率は有意に改善してきており、凍結融解胚移植の治療周期数も上昇し、新鮮胚移植の治療周期数を上回るようになった。また、選択的単一胚移植が行われることが多く、余剰胚を凍結保存する機会も増えている。凍結融解胚移植の実施に際しては、適切な子宮内膜の調整と受容能が高まった着床期ウィンドウの確認が良好な臨床結果を得るために極めて有用である。

凍結融解胚移植において受容能のある子宮内膜を得るためのプロトコールが必要となってくる凍結融解胚移植における着床期ウィンドウを正確に確認し、受容能のある子宮内膜を得るためのプロトコールが必要となってくる。統計的パワーのある適切な無作為対照試験で得られた限られたデータに基づき、できるだけ適正と考えられる子宮内膜調整法を用いる必要がある。

凍結融解胚移植はプロゲステロンを用いた自然周期やhCGを用いた自然周期で行ってもよい1 つは自然周期で凍結融解胚移植を行うことであるが、その際プロゲステロンの経腟投与が勧められる。正順な月経周期を有する患者においては頻回に尿や血液を調べ、排卵時期を特定する必要がある。2 つ目はmodified natural cycle による凍結融解胚移植であるが、超音波検査でモニターし血中ホルモンを測定することによって hCG トリガーのタイミングを決めることが必要である。この際、プロゲステロンによるluteal support は必ずしも必要ではなく、hCG による黄体刺激効果で適正な黄体期が維持される。胚移植後にプロゲステロンの投与も1つの選択肢となるが費用対効果の面からみて適正なプロゲステロン製剤を使用する必要がある。

ホルモン補充周期による凍結融解胚移植では簡便で柔軟性のある計画を立てることができる3つ目はホルモン補充周期による凍結融解胚移植である。この方法によれば、特にモニターは必要ではなく簡便で柔軟性のある計画を立てることができる。しかし、自然周期やmdified natural cycleよりも優れているというわけではない。今まで得られているデータからはどのようなホルモン補充が適切かということに関しては必ずしも一致した結果は得られていない。患者の好みや利便性、また費用などを考慮し、プロゲステロン座薬を選択するか、あるいはプロゲステロンの筋注法を選択するかなど考えてみる必要がある。

プロゲステロンの経皮的投与や経口投与を用いた方法もあるが無作為対照試験で評価してみる必要がある4 つ目はプロゲステロン補充の代替法を用いて凍結融解胚移植を行う方法である。この代替法ではプロゲステロンの経皮的投与を行うか、あるいは経口剤を用いて行うことになるが十分な統計的パワーのある無作為対照試験で今後評価してみる必要がある。

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凍結融解胚移植、子宮内膜受容能、凍結融解胚移植のタイミング

新鮮胚移植が不成功に終わった場合、その後の凍結融解胚移植を遅延させたとしても迅速に胚移植を行った場合と比較し臨床的妊娠率に差異は認められなかった。したがって、凍結融解胚移植をあえて遅延させる必要はないものと思われる。

To delay or not to delay a frozen embryo transfer after a failed fresh embryo transfer attempt?Samuel Santos-Ribeiro, Johannie Siffain, Nikolaos P. Polyzos, Arne van de Vijver, Lisbet van Landuyt, Dominic Stoop, HermanTournaye, Christophe BlockeelFertil Steril. 2016 May;105(5):1202-1207.e1


新鮮胚移植が不成功に終わった時点からその後の凍結融解胚移植までの間隔が臨床的妊娠率にどのような影響を及ぼすか検討した。IVFにおいて新鮮胚移植が不成功に終わり、少なくとも1度の凍結融解胚移植を受けた女性を2010～ 2014年にかけて抽出した。初回の採卵と凍結融解胚移植との間隔別に分けた。凍結融解胚移植の開始が採卵後22日以内のものと22日超のものに分けた。

1,087名の女性を対象に1,183回の凍結融解胚移植を行った。迅速移植群と遅延移植群において、年齢、採卵数、良好胚の数、凍結融解胚移植の時点における胚の発育のレベル、移植胚の数に差異は認められなかった。多変量ロジステック回帰モデルを用いて背景で補正したとしても初回の凍結融解胚移植に伴う臨床的妊娠率は迅速凍結融解胚移植群では 32.5％、遅延凍結融解胚移植群では 31.7％と、2 群間で統計的有意差は得られなかった。

ART、選択的胚移植、IVF、多胎妊娠

IVFにおいて保険の適用の拡大は選択的単一胚移植の実施率の上昇をもたらし、多胎妊娠に伴う合併症に対する医療の費用を軽減させることにもなると思われる。

Factors associated with the use of elective single-embryo transfer and pregnancy outcomes in the United States, 2004–2012Aaron K. Styer, Barbara Luke, Wendy Vitek, Mindy S. Christianson, Valerie L. Baker, Alicia Y. Christy, Alex J. PolotskyFertil Steril. 2016 Jul;106(1):80-89


ART の結果における選択的単一胚移植に関わる因子を調べ、その結果に及ぼす影響について調査した。2004～2012年にアメリカにおいて行われた18～ 37歳の女性を対象とした選択的単一胚移植あるいは2個胚移植を試みた新鮮IVF周期を対象に分析を行った。

対象者を4つのカテゴリーに分け、余剰胚の凍結を試みた群と試みなかった群に分けた。余剰胚が認められたものを選択的単一胚移植とした。ロジステック回帰分析を用いて選択的単一胚移植、生児出産および非低出生体重の単胎正期産児の出産の尤度を調べた。

263,375 周期の治療が行われたが、胚凍結が試みられなかった非選択的単一胚移植が 21,917 周期、胚凍結が試みられた選択的単一胚移植が20,996周期、凍結胚が試みられなかった非選択的2個胚移植が103,371周期、胚凍結が試みられた選択的2個胚移植が117,091周期であった。

胚凍結を伴った選択的単一胚移植は2004年には1.8％に行われたが、2012年には14.9％へと上昇し、その補正オッズ比は7.66であった。また保険適用となっている患者では選択的単一胚移植が行われたものが多く、その補正オッズ比は1.60という結果であった。アジア人においては選択的単一胚移植を試みたものが多く、その補正オッズ比は1.26、子宮因子の診断を受けているものにおける補正オッズ比は1.48、16個以上の卵子が採取されたものにおける補正オッズ比は2.85、day5～6における胚移植患者における補正オッズ比は4.23といずれも高い値を示した。

選択的単一胚移植は35～ 37歳の女性においては有意に低く、その補正オッズ比は0.76という結果であった。2 個胚移植と比較し、選択的単一胚移植に伴って理想的な低出生体重を伴わない単胎正期産の尤度は45～52％上昇するという結果が得られた。

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胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植

分割期胚移植から胚盤胞移植へと培養期間の延長が図られるようになったが、胚盤胞移植で生児出産率が改善することを支持する根拠のレベルは低い。新鮮胚移植と凍結融解胚移植後の累積生児出産率、費用、周産期合併症を含め、胚盤胞移植後の結果を評価するためのデザインの良い研究が必要である。

Cleavage-stage or blastocyst transfer: what are the benefits and harms?Demian Glujovsky, Cynthia FarquharFertil Steril. 2016 Aug;106(2):244-250


ARTにおいて胚移植は極めて重要なステップである。過去10年間、分割期胚移植から胚盤胞移植へと培養期間の延長が図られるようになった。また、単一胚移植が試みられるようになり、新鮮胚移植と凍結融解胚移植によって得られる累積生児出産率はART周期の成功のマーカーとして報告されるようになった。しかし、新鮮分割期胚移植と比較し新鮮胚盤胞移植のほうが生児出産率が改善することを支持する根拠のレベルは低い。　

新鮮胚移植と凍結融解胚移植で得られた累積妊娠率に関して報告したいくつかの論文において、新鮮分割期胚移植と新鮮胚盤胞移植で有意差は認められていない。分割期胚移植においては凍結保存のために利用できる胚の数は増えるが、胚盤胞移植においては胚移植に至らない周期の数も増える。

新鮮胚移植と凍結融解胚移植後の累積生児出産率、生児出産までの期間、異なった移植戦略に伴う費用、周産期死亡および重度周産期合併症を含めた胚盤胞移植後の結果を評価するためのデザインの良い研究が必要である。

胚移植、帝王切開、IVF、帝王切開部瘢痕

帝王切開の既往のある患者に胚移植を行う際に必要な時間は30秒ほど延長し、移植カテーテルに血液や粘液が付着する割合も上昇する。しかし、胚移植に困難が伴うにも関わらず、妊娠に関わる臨床結果には統計的差異は認められなかった。

Impact of a prior cesarean delivery on embryo transfer: a prospective studyGeorge Patounakis, Meghan C. Ozcan, Rebecca J. Chason, John M. Norian, Mark Payson, Alan H. DeCherney, Belinda J. YaugerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):311-316


帝王切開の既往が胚移植に伴う問題を生じさせるか否か、また臨床結果に影響を与えるか否かという点について調査した。IVF／ ICSIを受けた帝王切開の既往のある194名の患者を対象に前方視的コホート研究を行った。主たる評価項目は生児出産率、hCG陽性率、臨床的妊娠率および胚移植に要する時間とした。

経腟分娩既往群と帝王切開既往群において生児出産率はそれぞれ39%と32％、hCG 陽性率はそれぞれ56％と 53％、臨床的妊娠率はそれぞれ49％と 41％で統計的有意差は認められなかった。胚移植に要する時間はそれぞれ157秒と187秒で帝王切開既往群において有意な延長が認められた。またカテーテルに粘液が付着したものはそれぞれ27％と45％、血液が付着したものはそれぞれ8％と21％で、帝王切開既往群において高い値が得られた。

凍結保存、vitrification、緩慢凍結、胚盤胞移植、生児出産

凍結融解胚移植後の生児出産は年齢、胚盤胞の拡張までに要した時間、凍結保存のプロトコール、凍結によってもたらされた可視化できる損傷、移植胚数などによって影響を受ける。vitrificationの方が緩慢凍結よりも良好な臨床結果を得ることができる。

Factors associated with birth outcomes from cryopreserved blastocysts: experience from 4,597 autologous transfers of 7,597 cryo-preserved blastocystsKevin S. Richter, Daniella K. Ginsburg, Sharon K. Shipley, Josh Lim, Michael J. Tucker, James R. Graham, Michael J. LevyFertil Steril. 2016 Aug;106(2):354-362.e2


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年齢、胚盤胞の拡張に要した時間、凍結保存のプロトコール、凍結の損傷および移植胚数を含め、凍結融解胚盤胞移植に伴う出産の臨床結果と相関する因子を調べた。2003 ～ 2012 年において凍結融解胚盤胞移植を試みた患者を対象に後方視的コホート研究を行った。評価項目は移植あたりの出産率と胚あたりの児の割合とした。

移植あたりの生児出産率は32％、双胎分娩は17％、三胎分娩は0.3％に認められた。移植あたりの生児出産率はvitrification群において緩慢凍結群よりも有意に高く、day5凍結群ではそれぞれ47％と35％、day6凍結群ではそれぞれ46％と24％、移植した胚あたりの出産児の割合はday5凍結群においてはそれぞれ39％と29％、day6凍結群においてはそれぞれ36％と18％であった。

分娩率は凍結時の年齢の上昇に伴って 37 歳まではわずかに低下したが、その後の年齢の上昇に伴って急速に低下した。生児出産率は凍結保存後の正常な細胞の割合が95～ 100％の群から 70～ 79％の群へ低下するにつれvitrification群では49％から18％へ、緩慢凍結群では37％から10％へと急速に低下し、正常な細胞の割合が70％未満であったならば生児出産はほぼ認められなかった。

移植あたりの胚の数の上昇に伴って生児出産の割合は有意に上昇したが、移植された胚あたりの児の割合に有意な低下が認められた。day7において拡張に遅延が認められた胚盤胞においては生児出産率は大きく低下し、移植あたり10％という結果であった。

atosiban、臨床的妊娠率、子宮内膜症、オキシトシン、子宮収縮性

子宮内膜症を有する女性は血中オキシトシンレベル、PGF2αレベルおよび子宮の収縮性が上昇している。このような女性において胚移植の前にatosibanを投与することによって子宮に対するプライミング効果が得られ、胚の着床に適した状態になると思われる。本研究は子宮内膜症を有する患者におけるatosiban投与の有用性を評価した最初の研究である。

Administration of atosiban in patients with endometriosis undergoing frozen-thawed embryo transfer: a prospective, randomizedstudyYe He, Huan Wu, Xiaojin He, Qiong Xing, Ping Zhou, Yunxia Cao, Zhaolian WeiFertil Steril. 2016 Aug;106(2):416-422


子宮内膜症を有する女性に凍結融解胚移植を行う前にatosibanを投与することがどの程度有効であるか調査した。凍結融解胚移植を受ける子宮内膜症を有する120名の女性を対象に無作為対照臨床試験を行った。患者は無作為に2群に分けatosiban群とコントロール群に分けた。その他の卵管性不妊の患者120名を対象に、血中 oxytocin、prostaglandin（PG）F2α および子宮の収縮性を調べ、子宮内膜症群と比較した。atosibanは胚移植前に1回（6.75mg、0.9mL/バイアル）を投与した。評価項目は着床率と妊娠率とした。

子宮内膜症群と卵管不妊群において血中オキシトシンの平均レベルはそれぞれ 1.89ng/L と 1.66ng/L、PGF2αはそれぞれ2.83ng/Lと 2.36ng/L、子宮収縮は1分間当たりそれぞれ2.5回と1.8回でいずれも子宮内膜症群において有意に高い値を示した。周期当たりの臨床的妊娠率と移植当たりの着床率はatosiban群においてそれぞれ58.3％と41.0％、コントロール群における38.3％と 23.4％をいずれも有意に上回った。

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IVF、多胎妊娠率、自己新鮮卵、胚盤胞移植、分割期胚移植、ガイドライン

2011～2012年において、初回の新鮮自己の胚を用いたIVF周期の大部分はASRM/SARTのガイドラインを遵守していたが、35歳未満の胚盤胞移植では非遵守率は高かった。ガイドラインの遵守内であっても、1個超の胚の移植を試みた周期においては高い多胎妊娠率が認められたが、ガイドラインを遵守していない周期においては分割期胚移植周期および胚盤胞移植周期のいずれにおいても顕著に高い多胎妊娠率が認められた。クリニックは胚移植の規制の遵守率を高めるべきであり、SARM/SARTは初回のIVFを受ける40歳以下の患者に胚盤胞移植を行う際には1個に制限するガイドラインについて検討する必要がある。さらに 40 歳以下の患者における分割期胚移植においても移植胚数の減少を図ることについて検討する必要がある。

How compliant are in vitro fertilization member clinics in following embryo transfer guidelines? An

in vitro fertilization autologous cycles from 2011 to 2012

Sanaz Keyhan, Kelly S. Acharya, Chaitanya R. Acharya, Jason S. Yeh, Meredith P. Provost, James M. Go

Fertil Steril. 2016 Sep;106(3):645-652.e1


IVFクリニックが ASRM/SARTの移植胚数に関するガイドラインをどの程度遵守しているか、また、移植胚数別の多胎妊娠率についても調査した。2011～ 2012年においてSARTに登録された初回の自己の卵子を用いた新鮮胚移植59,689周期のデータを後方視的に分析した。

分割期胚移植周期における非遵守率は年齢により異なり10%～27.4%であった。多胎妊娠率は35歳未満の非遵守群においては遵守群に比較し有意に高く、それぞれ38.1%と 28.7%、35歳～37歳においてもそれぞれ35.4％と24.5％であった。

胚盤胞移植周期において 35歳未満の群で非遵守率は最も高く 71％に達し、その結果、多胎妊娠率も有意に上昇し遵守群と比較しそれぞれ48.3％と2.8％であった。35～40歳の群においては非遵守率は減少した。遵守群のサブグループを比較したところ、35～37歳の群において2個の胚盤胞移植を試みた場合、また、38～40歳の群において2個の胚盤胞移植を試みた場合、1個の移植周期群と比較し高い生児出産率が得られ、それぞれ50.4％と 40.9％、および42.1％と30.0％という結果であったが、多胎妊娠率も有意に上昇し、それぞれ40.5％と1.7％および34.0％と 2.0％という結果であった。

選択的単一胚移植、生児出産率、多胎分娩率、IVF

選択的単一胚移植率の上昇に伴って多胎分娩率は直線的に低下したが、クリニックレベルの生児出産率には影響は認められず、選択的単一胚移植はIVFに伴う多胎分娩率を低下させる上で有用であることが確認された。選択的単一胚移植を現在の実施レベルよりも高める必要がある。

Elective single embryo transfer in women less than age 38 years reduces multiple birth rates, but not live birth rates, in UnitedStates fertility clinicsAbigail C. Mancuso, Sheree L. Boulet, Eyup Duran, Erika Munch, Dmitry M. Kissin, Bradley J. Van VoorhisFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1107-1114


周期レベルとクリニックレベルの分析によって、選択的単一胚移植が生児出産率と多胎分娩率にどのような影響をもたらすか調査した。患者を35歳未満と35～37歳に分け、後方視的コホート研究を行った。それぞれの群における選択的単一胚移植をもとにクリニックをグループに分けた。移植あたりの生児出産率、分娩あたりの多胎分娩率の算出も試みた。選択的単一胚移植と2個胚移植を比較し、周期レベルの生児出産率、多胎出産率を算出した。胚の数、胚の発育段階および患者の年齢をもとにグループ分けした分析も行った。

選択的単一胚移植の割合の上昇に伴って多胎分娩率は直線的に減少したが、それぞれの年齢群においてクリニックレベルの生児出産率に差異は認められなかった。周期レベルの分析では2個胚移植によって生児出産率はわずかに上昇したが、これは主に35～ 37 歳の女性に認められ、移植に適した胚が4個以上認められた例において確認された。また、選択的単一胚移植に伴って多胎分娩率は顕著に低下した。

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胚盤胞、形態、vitrification、warming、生児出産率、妊娠率、多核、タイムラプス

ウォーミング後の拡張した胚盤胞のグレードは内細胞塊あるいは栄養外胚葉のスコアとは独立し成功の予測因子となるという結果が得られた。胞胚腔の形成の遅延や多核は凍結融解胚移植における生児出産率の低下と独立し相関するという結果が得られた。凍結-ウオーミング胚盤胞の着床能は移植胚の数を決定する際に考慮されるべきである。

Delayed blastulation, multinucleation, and expansion grade are independently associated with live-b

transfer cycles

Nina Desai, Stephanie Ploskonka, Linnea Goodman, Marjan Attaran, Jeffrey M. Goldberg, Cynthia Austi

Fertil Steril. 2016 Nov;106(6):1370-1378


ビトリフィケーション -ウォーミング胚盤胞において、胚盤胞の状態が独立し妊娠の成功と生児出産の予測因子となるか否か検討した。Rapid-i閉鎖式キャリアを用いたビトリフケーション358周期の胚盤胞をウオーミング後に移植を試みた。主たる評価項目は臨床的妊娠率と生児出産率とし、ロジステック回帰分析を用いて調べた。

669個のビトリフケーション-ウオーミング胚盤胞を調べたところ生存率は95％で、平均1.7個の胚を移植した。臨床的妊娠率は 55％、生児出産率は46％、着床率は 43％という結果が得られた。胚凍結の時点における患者の年齢にかかわらず、day5の胚盤胞を発育が遅延したday6の胚盤胞と比較したところ、臨床的妊娠率のオッズ比は3.08、生児出産のオッズ比は2.93と 3倍ほど上昇した。

多核が認められた胚から得られた胚盤胞は生児出産率のオッズ比は 0.46とほぼ 1/2 のレベルに留まった。拡張期胚盤胞が移植された場合には生児出産率は4倍上昇した。内細胞塊と栄養外胚葉のスコアは単変量解析において生児出産と正の相関を示した。着床率はday5でビトリフケーションした方がday6でビトリフケーションしたものよりも有意に高い値を示し、それぞれ50％と29％であった。

累積生児出産率、累積多胎生児出産率、ART、推定値、ART登録

ベルギーで行われたART周期を分析したところ、他の登録データや報告例と比較し累積多胎生児出産率を低値に抑えるも累積生児出産率を高いレベルに維持することができるという結果が得られた。

How do cumulative live birth rates and cumulative multiple live birth rates over complete courses of assisted reproductive technol-ogy treatment per woman compare among registries? D. De Neubourg, K. Bogaerts, C. Blockeel, T. Coetsier, A. Delvigne, F. Devreker, M. Dubois, N. Gillain, S. Gordts, and C. WynsHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 93-99


ART において多胎生児出産率の低下は移植胚数を減少させることによって成し遂げることができる。そのような方法によって周期あたりの生児出産率は維持され、特に凍結融解胚移植の補助効果を利用することによって、良好な結果が得られると報告されている。

そこで、ベルギーにおける女性あたりのARTの完全周期あたりの累積生児出産率と、その他のART登録の累積生児出産率との比較を行った。全国 ART登録機関に登録されているベルギー全国保険ナンバーを有するすべての女性を対象に、2009～ 2011 年における初回の新鮮ART周期を2012年まで追跡調査を行い、後方視的コホート研究を行った。

対象となった患者は12,869名で、治療周期数は新鮮胚移植とそれに伴う凍結融解胚移植を加えた38,008周期とした。初回の新鮮胚移植とその後の凍結融解胚移植で生児出産に至ったものを含め、初回の ARTを開始した女性あたりの累積生児出産率を調べた。

控え目の累積生児出産率は、治療に戻らなかった患者は ARTによる生児出産を成し遂げる機会はないものと仮定した。一方、至適推定値は治療を中断した女性は治療を継続した女性と同様な生児出産に至る確率であると仮定した。最大 6回の新鮮胚を用いた ART周期とそれに伴う凍結融解胚移植を調査し、その他のART統計や報告例などのデータとの比較を行った。

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累積生児出産率は35歳未満においては62.9％、35～37歳においては51.4％、38～ 40歳では34.1％、41～42歳では17.7％という結果であることが、6回の治療を行い控え目の分析を行った結果確認された。至適推定値を用いたところ、累積生児出産率は35歳未満では85.9％であったが、35～ 37歳では72.0％、38～40歳では50.4％、41～42歳では36.4％と年齢の上昇に伴い低下した。全体として、累積多胎生児出産率の控え目にみた推定値は5.1％、至適推定値では8.6％という結果が得られた。

ART、胚移植、移植培養液、三次元超音波検査、妊娠率、着床率

新鮮胚移植において移植したフラッシュの位置が移植後 60 分の時点で底部の方向へ移動した場合は妊娠率および着床率に有意な上昇が認められたが、1分後および5分後におけるフラッシュの位置の状態は臨床的妊娠率や着床率に影響はもたらさなかった。

Assessment of the embryo flash position and migration with 3D ultrasound within 60 min of embryo transfer Sotirios H. Saravelos, Alice Wai Yee Wong, Carol Pui Shan Chan, Grace Wing Shan Kong, Lai Ping Cheung, Cathy Hoi SzeChung, Jacqueline Pui Wah Chung, and Tin-Chiu LiHum Reprod. 2016 Mar;31 (3): 591-596


妊娠率と移植カテーテルの先端の位置あるいは移植後の気泡の位置などとの関係を評価した研究結果に必ずしも一致した見解は得られていない。そこで、ARTの新鮮胚移植において移植後60分以内に三次元超音波検査で確認した気泡の位置とその移動の状態が臨床結果と相関するか否か検討するため、277 名の不妊女性を対象に前方視的コホート研究を行った。

新鮮胚を用いたARTを受けた予後が良好と予想される患者を対象に胚移植後1分、5 分および60分の時点で三次元超音波検査を試みた。移植後3つの時点において子宮底部から気泡までの距離を測定し、また60分以内に気泡がどの方向に移動したかという点についても調べた。

移植後 60 分以内に 76.4％（198/259）の胚を含むフラッシュが底部の方向に移動し、12.4％（32/259）が頚部の方向へ移動し、11.2％（29/259）が定位置にとどまった。胚の位置あるいは移動の状態と妊娠率の間には1分後および5分後の結果からは相関は認められなかった。しかし、60分の時点においてフラッシュの位置が底部から 15mm未満の群においては 15mm超の群と比較し、妊娠率はそれぞれ 46.5％と 25.8％、着床率はそれぞれ32.8％と18.2％と、15mm未満の群において統計的に有意に高い値が得られた。

フラッシュの位置が頚部の方向へ移動した群の妊娠率と着床率はそれぞれ25.0％と 15.0％と、同様な位置にとどまった群における 55.2％と 37.7％、底部の方向へ移動した群における 45.5％と 32.8％よりいずれも有意な低下が認められた。

凍結融解胚移植、プロゲステロン、ホルモン調整周期、vitrification、子宮内膜受容能、着床

day3でvitrificationされた分割期胚を融解後一晩培養しday4の胚をプロゲステロン投与3日目および5日目に移植したところ、同様な臨床的妊娠率が得られた。

What is the optimal duration of progesterone administration before transferring a vitrified-warmed cleavage stage embryo? A ran-domized controlled trial A. van de Vijver, N.P. Polyzos, L. Van Landuyt, S. Mackens, D. Stoop, M. Camus, M. De Vos, H. Tournaye, and C. BlockeelHum Reprod. 2016 May;31 (5): 1097-1104


凍結融解胚移植前のプロゲステロンの至適被曝期間は確立されているわけではないが、人工調整周期において胚を移植する際にプロゲステロンの補充は胚移植の前3日の時点から一般に開始されている。しかし、自然周期においては血中プロゲステロンは排卵の前から上昇しはじめ、LH の刺激の下で周辺部の顆粒膜細胞からプロゲステロンは分泌される。人工調節周期において胚移植の前のプロゲステロンの補充はもう少し早めに、あるいは遅れてもよいのではないかとも考えられる。

そこで、day3の分割期胚をvitrificationし、warming後一晩培養しday4になった時点で移植する際に、プロゲステロンの投与の開始から3日目あるいは5日目に移植した場合、臨床的妊娠率にどのような影響を及ぼすか調査した。2012～2014年において、day3に凍結した胚を移植する際に、エストロゲン補充後子宮内膜が7mm以上になった時点で300名の患者を2群に分けた。

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胚は移植の前日に融解し一晩培養しday4の胚を1個あるいは2個を移植した。A群の150名の患者においてはmicronized progesteroneの経腟投与5日目に、B群の150名にはmicronized progesterone経腟投与3日目に胚移植を実施した。A群においては 13名の患者が胚移植を受けられず、B群においては12名の患者が胚移植を受けなかった。

臨床的妊娠率は2群間で差異は認められず、A群においては27.0％（37/137）、B群においては18.8％（26/138）でそのオッズ比は 1.6 という結果であった。しかし、早期流産は B群において有意に高く B 群では55.2％（32/58）でA群では36.2％（21/58）という結果でそのオッズ比は0.46と有意差が認められた。

ART、IVF、凍結融解胚移植、自然周期変法、人工周期、非劣性試験

生児出産率、臨床的妊娠率および継続妊娠率の点からみて、人工周期で凍結融解胚移植を行ったとしても自然周期変法で凍結融解胚移植を行うものに比較し劣っていないという結果が得られた。しかし、人工周期凍結融解胚移植のほうがキャンセル率は上昇するという結果が得られた。

A randomized controlled, non-inferiority trial of modified natural versus artificial cycle for cryo-thawed embryo transfer E.R. Groenewoud, B.J. Cohlen, A. Al-Oraiby, E.A. Brinkhuis, F.J.M. Broekmans, J.P. de Bruin, G. van den Dool, K. Fleisher, J.Friederich, M. Goddijn, A. Hoek, D.A. Hoozemans, E.M. Kaaijk, C.A.M. Koks, J.S.E. Laven, P.J.Q. van der Linden, A.P. Manger,E. Slappendel, T. Spinder, B.J. Kollen, and N.S. MacklonHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1483-1492


人工周期における凍結融解胚移植周期と自然周期変法による凍結融解胚移植の従来の研究を後方視的に調べた結果によると、妊娠率および生児出産率は同様であると報告されている。しかし、このような結果は前方視的無作為対照試験によって確認されたわけではない。そこで、人工周期凍結融解胚移植の生児出産率は自然周期変法凍結融解胚移植後の生児出産率と比較し、低下することはないのかという点について検討した。

2009～ 2014 年において非劣性前方視的無作為対照試験を施行した。1,032名の患者が対象となったが959名が分析の対象となった。一次評価項目は生児出産とした。二次評価項目は臨床的妊娠率と継続妊娠率、キャンセル率および子宮内膜の厚さとし、費用対効果分析も行った。本研究はオランダにおける二次および三次不妊センターにおいて実施された。

この研究に参加した患者は18～ 40歳で月経周期は26～ 35日で整順であった。IVFまたはIVF/ICSIの最初の3回の治療周期の1つで凍結融解胚移植を受けたものとした。子宮奇形、研究で使用される薬剤に対して禁忌であるもの、ドナーの配偶子を用いたものは対象から除外した。患者は無作為に自然周期変法凍結融解胚移植か人工周期凍結融解胚移植に分けた。

全ての胚は緩慢凍結を利用し胚凍結を行ったものとした。自然周期変法凍結融解胚移植群における生児出産率は11.5％（57/495）、人工周期凍結融解胚移植における生児出産率は8.8％（41/464）でその絶対差は－ 0.027 で自然周期変法凍結融解胚移植のほうが優れている傾向が認められたが、統計的有意差を得るには至らなかった。

臨床的妊娠率は自然周期変法凍結融解胚移植においては 19.0％（94/495）、人工周期凍結融解胚移植においては 16.0％（75/464）でそのオッズ比は 0.8 であったが統計的有意差を得るには至らなかった。継続妊娠率は自然周期変法凍結融解胚移植群においては 11.5％（57/495）、人工周期凍結融解胚移植においては9.6％（45/464）でそのオッズ比は0.7であったが、統計的有意差を得るには至らなかった。カイ二乗検定を試みたが有益性は確認できなかった。

キャンセルとなった周期は人工周期凍結融解胚移植群においては464周期中124周期であったが自然周期変法凍結融解胚移植群においては495周期中101周期で前者において高くそのオッズ比は1.4であった。子宮内膜調整法の費用は2群間で差異は認められず、自然周期変法凍結融解胚移植群においては周期当たり617.50ユーロであったが、人工周期凍結融解胚移植においては周期当たり625.73ユーロという結果で2群間で差異は認められなかった。

参考：凍結融解胚移植最近、ラボの技術が向上し単一胚移植が試みられるようになり、その結果、凍結融解胚移植の頻度も上昇してきている。また、OHSSなどのリスクを回避する目的で全胚凍結も試みられている。凍結融解胚移植のメリットが認められ、広く実施されるようになった。しかし、凍結融解胚移植に伴う質の高い臨床結果を得るためにさらに検討が必要である。

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着床を促すために子宮内膜を至適な状態にするための対応法や子宮内膜と胚の発育レベルの同調などにも関心が持たれている。自然周期においては排卵のタイミングをチェックし胚移植することになる。排卵のタイミングは尿あるいは血液におけるLHサージをマーカーとして判断されるか、あるいは主席卵胞の状態によってhCGの投与を試みることもある。LHサージを指標とした場合とhCGを投与した場合でほぼ同様な妊娠率が得られている。

エストロゲンとプロゲステロンを投与し、自然周期に似せた人工周期で凍結融解胚移植が行われることもある。人工周期においても主席卵胞の発現が最大 5％に認められるとする報告がある。自然周期を採用するか、また人工周期を採用するかという点に関して無作為対照試験のデータは限られている。いずれの方法を採用するかはキャンセル率や費用対効果に関する検討が必要である。

自然周期において凍結融解胚移植を行う場合には超音波モニタリングによって主席卵胞の発現をチェックし、16～ 20mmに達した時点で卵胞が成熟したと判断しhCG の投与が試みられることもある。通常、患者はルテアールサポートは受けていない。

一方、人工周期における凍結融解胚移植の際にはエストロゲンの経口剤であるプロギノーバ2mgを1日3回月経周期の初日あるいは2日目から投与し子宮内膜の増殖と卵胞発育の抑制を図る。12～14日後に経腟超音波検査を行い主席卵胞の発現していないことを確認し、子宮内膜の厚さを測定する。

子宮内膜の厚さが8mm以上になった場合、プロゲステロン製剤を1日200mg 3回投与する。もし、子宮内膜の厚さが不適当と判定された場合にはプロギノーバの投与量を8mgまで増量し、1週間後に超音波検査を施行し内膜の状態を確認するが、内膜の厚さが8mm未満であればキャンセル周期とする。

主席卵胞が発現した場合には血中LHとプロゲステロンを測定し、黄体化の有無を調べる。LHが 13IU/L未満、プロゲステロンが15nmol/L未満であるならば黄体化は起こっていないと考え凍結融解胚移植を行う。

新鮮胚移植、提供卵子、内膜調整、エストロゲン投与法、経口投与法、経皮的投与法、臨床成績

提供卵子を用いた新鮮胚移植において、エストロゲンの定量投与群と漸増投与群において経口投与および経皮的投与のいずれにおいても生児出産率に差異は認められなかった。

Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcome

with fresh embryo transfer

S. Madero, A. Rodriguez, R. Vassena, and V. Vernaeve

Hum Reprod. 2016 Aug;31 (8): 1755-1764


エストロゲンとプロゲステロンによる子宮内膜の調整と胚と子宮内膜の同調は適切な胚の着床の決定因子である。エストロゲンは重要で子宮内膜の調整にはいろいろな外因性エストロゲンが用いられている。エストロゲンを経口投与した場合には消化管と肝臓で代謝されるが、経皮的投与ではこのような影響をバイパスすることができる。提供卵子を用い胚移植を受けた女性の生殖に関わる臨床結果に、エストロゲンの補充のパターンや投与のルートなどの影響に関する情報は限られている。

そこで、2010～2015年にかけて8,254名の患者を対象にICSIで得られた8,362個の胚移植を対象に後方視的コホート研究を行った。5,593名（66.9％）の患者はday1～ 7にかけて2mg/日のエストロゲンを、8～12日には4mg/日のエストロゲンを、13日目から胚移植までは6mgのエストロゲンを経口投与した。経皮的投与ではday1～6にかけては3日当たり75μgを、day7から胚移植までは3日当たり150μgの投与を行った。

一方、2,769周期（33.1％）においてはエストロゲンをday1から胚移植まで1日6mgを経口投与した。経皮的投与においては1日目から胚移植まで3日当たり150μgのエストロゲンを投与した。受精はカップルのパートナーあるいはドナーから得られた新鮮または凍結融解精子を用い、新鮮卵子および vitrificationされた卵子を用いてICSIを試みた。

エストロゲンの投与法が生化学的妊娠、臨床的妊娠、継続妊娠および生児出産率にどのような影響を及ぼすかを分析した。生児出産率は定量投与群と漸増投与群で差異は認められず、経口投与の場合においてはそれぞれ33.0％と32.5％、経皮的投与の場合はそれぞれ35.3％と 33.5％であった。

生化学的妊娠率はエストロゲンを経口投与した場合、定量投与群の方が漸増投与群よりも有意に高く、それぞれ53.7％と 47.5％であった。補正分析を試みたところ、生化学的妊娠率への影響は経口投与の方が経皮的投与よりも大きく、そのオッズ比は1.28と1.13という結果が得られた。

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エストロゲンの補充の12日目から15日目の間に移植したサブグループにおいては妊娠の結果に定量投与法と漸増投与法において差異は認められなかった。背景に関わる因子および治療周期に関わる因子には 2群間で差異は認められなかった。

ART、胚移植、無作為対照試験、二次元超音波検査、三次元超音波検査

三次元超音波ガイド下で胚移植を行った場合と二次元超音波ガイド下で胚移植を行った場合で継続妊娠率に統計的有意差は認められなかった。

A prospective randomized controlled trial of 3D versus 2D ultrasound-guided embryo transfer in women undergoing ART treat-ment Sotirios H Saravelos, Grace Wing Shan Kong, Jacqueline Pui Wah Chung, Jennifer Sze Man Mak, Cathy Hoi Sze Chung, Lai PingCheung, and Tin-Chiu LiHum Reprod. 2016 Oct;31 (10): 2255-2260


胚移植の際に三次元超音波検査を用いるほうが二次元超音波検査と比較し有用性が高いのではないかとも考えられるが、無作為対照試験で確認されたわけではない。そこで、三次元超音波検査ガイド下で胚移植を試みることによって二次元超音波検査ガイド下で胚移植を試みるよりも、継続妊娠率の上昇が得られるか否か検討した。2015～ 2016年にかけて1施設で前方視的一盲検無作為対照試験を行った。481名の女性を無作為に三次元超音波ガイドグループと二次元超音波ガイドグループに分け胚移植を行った。

超音波検査で子宮内膜腔が適正と判断された42歳未満の女性を対象に胚移植を行った。ARTは標準的なプロトコールを用いて施行した。すべての超音波検査は1人のオペレーターによって実施した。三次元超音波ガイド下群と二次元超音波ガイド下群においてカテーテルの先端を子宮腔の中央まで進めた。一次評価項目は継続妊娠率とし、妊娠8週において少なくとも1つの胎児に心拍動が確認されたものとした。

継続妊娠率は三次元超音波ガイド下群と二次元超音波ガイド下群において統計的有意差は認められず、それぞれ 35.4％と 37.1％、そのレート比は 0.96という結果であった。また、hCG 陽性率、生化学的妊娠率、着床率、臨床的妊娠率、流産率、子宮外妊娠率および多胎妊娠率に関しても2群間で統計的有意差は認められなかった。

累積生児出産率、単一胚移植、分割期胚、胚盤胞、ビトリフィケーション

ビトリフィケーションされた胚の移植を考慮した累積生児出産率は若い患者においてday3移植とday5移植で差異は認められなかった。

Cumulative live birth rates after fresh and vitrified cleavage-stage versus blastocyst-stage embryo transfer in the first treatmentcycle Anick De Vos, Lisbet Van Landuyt, Samuel Santos-Ribeiro, Michel Camus, Hilde Van de Velde, Herman Tournaye, and Greta Ver-heyenHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2442-2449


従来の研究によると新鮮胚移植後の IVF の生児出産率は day5 移植の方が有意に高いと報告されている。しかしながら、ビトリフィケーションが導入されて以来、凍結融解胚の生存率が上昇し、妊娠率の改善が認められたことから、このような比較における至適結果の検討の方法はビトリフィケーション -ウォーミング胚も含めた累積生児出産率で検討すべきである。そこで、単一の day3 の分割期胚移植と単一の胚盤胞のday5移植の間で累積生児出産率に差異があるか否か検討した。

すべての患者を対象にday3の単一胚移植は377例に、day5の単一胚移植は623例に新鮮単一胚移植を行った。IVFと ICSIを含め使用した精子は新鮮精子、パートナーの凍結射出精液あるいはドナーの凍結射出精子を用いた。一次評価項目は開始周期あたりの妊娠 24 週以降まで継続した累積生児出産率とし、最初の児の出産までのビトリフィケーション -ウォーミング胚の関与も含めた。

開始周期あたりの生児出産率は新鮮単一分割期胚移植の方が新鮮単一胚盤胞移植と比較し有意な低値を示し、それぞれ31.3％と 37.8％であった。さらに初回の生児出産までに必要とした胚移植の数は胚盤胞移植において有意に低い値を示した。しかしながら累積生児出産率は分割期胚移植群において52.6％、胚盤胞移植群において52.5％と統計的差異は認められなかった。

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IVF、ハッチング、CCS、着床、栄養外胚葉、バイオプシー、PGS

完全ハッチング群と非完全ハッチング群において単一正倍数性胚盤胞移植後の生化学的妊娠率、着床率、生児出産率、早期流産率に差異は認められない。

Hatching status before embryo transfer is not correlated with implantation rate in chromosomally screened blastocysts Jorge Rodriguez-Purata, Julian Gingold, Joseph Lee, Michael Whitehouse, Richard Slifkin, Christine Briton-Jones, Alan Copper-man, and Benjamin SandlerHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2458-2470


培養期間を延長しPGSを行うことによって、十分に発育ししばしば完全なハッチングを起こした胚の移植に至ることがある。透明帯を欠くような状態の胚は移植の際に損傷を受けやすいのではないかと思われる。今日まで完全ハッチング胚盤胞移植の有用性に関して報告した例はない。そこで、完全ハッチング胚盤胞の移植は非完全ハッチング胚盤胞と異なるか否か検討した。

2013～2015年にかけて実施された808名の患者に行われた808周期を対象に後方視的研究を行った。これらの中の436周期は非完全ハッチング胚盤胞の移植で、新鮮胚移植は123 周期、凍結融解胚移植が313周期であった。一方、372 周期は完全ハッチング胚盤胞を移植したもので、新鮮胚移植が132 周期、凍結融解胚移植は240周期であった。新鮮および凍結融解胚移植と臨床結果をそれぞれ分離し比較した。

生児出産率は妊娠24週超の生児出産と定義した。栄養外胚葉のバイオプシーをday5あるいはday6で行った。対象となったものは3BC以上と判定されたものとした。形態的なグレードは移植前にGardner-Schoolcraft変法を用いて判定した。胚移植のためには単一の正倍数性の胚を選択し day6 の朝に、凍結融解胚移植の場合にはprogesteroneの補充後5日目に移植した。グレード3、4、5の拡張期非完全ハッチング胚盤胞あるいはグレード6の完全ハッチング胚盤胞を移植した。主たる評価項目は着床率とした。

新鮮胚移植群においては着床率は非完全ハッチング胚盤胞群と完全ハッチング胚盤胞群において差異は認められず、それぞれ53.7％と 55.3％、そのオッズ比は0.9という結果であった。二次評価項目においても差異は認められず、生化学的妊娠率はそれぞれ65.9％と66.7％、そのオッズ比は1.0であった。また、生児出産率はそれぞれ43.1％と47.7％、オッズ比は1.2と差異は認められなかった。

早期流産はそれぞれ22.8％と18.2％でオッズ比は1.3で統計的有意差は認められなかった。年齢、BMI、子宮内膜の厚さおよび採卵数で補正したところ、ハッチングの状態は着床率と相関は認められなかった。凍結融解胚移植において着床率は非完全ハッチング群と完全ハッチング群で差異は認められず、それぞれ62.6％と61.7％、オッズ比は1.0であった。

また二次評価項目を比較したところ、生化学的妊娠率はそれぞれ74.1％と72.9％、オッズ比は1.1、生児出産率もそれぞれ55.0％と50.0％、オッズ比は0.8、早期流産率はそれぞれ18.9％と 22.9％でそのオッズ比は0.8と統計的有意差は得られなかった。年齢、BMI、子宮内膜の厚さおよび採卵数などで補正したところ、ハッチングの状態は着床率とは相関しないという結果が得られた。

全胚凍結、凍結融解胚移植、遅延凍結融解胚移植、妊娠率

全胚凍結を試みた周期において凍結融解胚移植を直ちに施行したとしても、遅延凍結融解胚移植と比較し妊娠率に有意差は認められなかった。

The effect of an immediate frozen embryo transfer following a freeze-all protocol: a retrospective analysis from two centres Samuel Santos-Ribeiro, Nikolaos P. Polyzos, Vuong Thi Ngoc Lan, Johannie Siffain, Shari Mackens, Lisbet Van Landuyt, HermanTournaye, and Christophe BlockeelHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2541-2548


全胚凍結は生殖医学の領域において広く試みられ、その後の凍結融解胚移植を実施する時期が重要となってくる。凍結融解胚移植を試みる場合には少なくとも1周期を経た時点において最初の凍結融解胚移植を行うことが多い。しかし、この経験的なアプローチはできるだけ早く妊娠したいと望む不妊患者にとって不必要な苦痛をもたらすことにもなる。

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すべての胚を選択的に凍結保存した場合、GnRH agonist でトリガーした後において、最初の凍結融解胚移植のタイミングが臨床結果にどのような影響を及ぼすかということに関してはよくわかっていない。そこで、2010～ 2015年にかけて2か所の医療センターにおいて、全胚凍結を試みたすべての女性における初回の凍結融解胚移植周期を対象に後方視的コホート研究を行った。

333周期の凍結融解胚移植を分析の対象とした。全胚凍結に続いて子宮内膜の調整はestradiol valerateを投与し、micronized vaginal progesterone の投与を試みた。凍結融解胚移植の開始は GnRH agonist による消退出血直後の周期に行うか、あるいは少なくとも1月経周期遅れて実施するかのいずれかとした。臨床的妊娠率を主たる評価項目とした。迅速凍結融解胚移植群では母体の平均年齢は30.9歳で、遅延移植群は31.8歳と統計的有意差が認められた。迅速凍結融解胚移植群の女性は胚盤胞移植を試みたものが53.4％と遅延移植群における41.6％を有意に上回った。移植された胚の平均数は迅速凍結融解胚移植群においては遅延凍結融解胚移植群より少なく、それぞれ1.8個と2.0個であった。

凍結融解胚移植あたりの臨床的妊娠率は迅速凍結融解胚移植群においては52.9％と遅延凍結融解胚移植群における41.6％を有意に上回った。凍結融解胚移植あたりの臨床的妊娠率は背景で補正したところ、変化は認められなかった。混合エフェクト多変量回帰分析を試みたところ、凍結融解胚移植のタイミングは初回の凍結融解胚移植の臨床的妊娠率に有意な影響は与えず、その補正オッズ比は0.62であった。予想された臨床的妊娠率は迅速凍結融解胚移植群においては52.5％、遅延凍結融解胚移植群においては41.8％という結果であった。

胚盤胞移植、分割期胚移植、臨床結果、周産期合併症、早産

胚盤胞移植において、いくつかのネガティブな周産期の臨床結果をみるリスクは上昇するという根拠の質はかなり低く、胚盤胞移植と分割期胚移植の臨床結果はほぼ同様であると考えてよいと思われる。

Obstetrical and perinatal outcomes following blastocyst transfer compared to cleavage transfer: a systematic review and meta-analysis W.P. Martins, C.O. Nastri, L. Rienzi, S.Z. van der Poel, C.R. Gracia, and C. RacowskyHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2561-2569


胚盤胞移植と分割期胚移植によって得られた単胎児における周産期の臨床結果を比較するために、無作為対照試験と観察研究を収集し系統的レビューとメタアナリシスを行った。一次評価項目である周産期死亡と先天奇形の例は稀であることから、また、正確に評価するために参加者の数を5万例超とするために観察研究を含めて分析を行った。データベースから2016年 3月までのデータを収集した。

195,325例の単胎妊娠例を含む12件の観察研究が分析の対象となった。無作為対照試験で研究の対象となった項目について報告したものは認められなかった。胚盤胞移植では 37週未満の早産、32 週未満の早期早産、LGAの児の出産および周産期死亡率の上昇が認められたが、周産期死亡の上昇は1件の研究においてのみ認められたものであった。対照的に、胚盤胞移植ではSGAの児のリスクは低下し、vanishing twinのリスクの低下をみたが、このような結果は1件の研究において確認されたものであった。

凍結融解胚移植、新鮮胚移植、臨床成績、子宮内膜受容能、ホルモン調整周期

IVFにおいて全胚凍結を試みた群においては新鮮胚移植を試みた群よりも良好な臨床結果が得られた。このような結果から考え、新鮮胚移植を受けた群においてトリガーの日のプロゲステロンレベルが1.5ng/ml以下のものとしても、子宮内膜の受容能は調節卵巣刺激によって障害されているのではないかと思われ、全胚凍結によって臨床結果の改善が期待できる。

Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transferMatheus Roque, Marcello Valle, Fernando Guimaraes, Marcos Sampaio, Selmo GeberFertil Steril. 2015 May;103(5):1190-1193


新鮮胚移植と凍結融解胚移植におけるIVFの臨床結果を比較した。プロゲステロンの上昇を伴わない症例においてのみ新鮮胚移植を行い、その他の患者においては全胚凍結を試みる戦略を採用した。GnRHantagonist protocolに従って調節卵巣刺激を試みday3における分割期胚移植を試みた530名の患者を対象に前方視的観察コホート研究を行った。530周期が分析の対象となったが、351周期が新鮮胚移植群で、ト

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リガーの日のプロゲステロンレベルは1.5ng/ml以下であった。凍結融解胚移植群は179周期で、1日6mgのエストラジオールペレットを用いて内膜を調整した。新鮮胚移植群と全胚凍結群において着床率はそれぞれ19.9％と26.5％、臨床的妊娠率はそれぞれ35.9％と46.4％、継続妊娠率はそれぞれ31.1％と39.7％であった。

胚移植、培養液、接着物質、ヒアルロン酸

ART を受ける女性において移植培養液に接着物質を添加することによって臨床結果の改善をもたらすことができる可能性が示唆された。

Adherence compounds in embryo transfer media for assisted reproductive technologies: summary of a Cochrane reviewStephan Bontekoe, Neil Johnson, Deborah Blake, Jane MarjoribanksFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1416-1417


ART において着床率を高め、生児出産率の向上を目的に移植培養液にヒアルロン酸やフィブリンシーラントなどが添加されることがある。今回、移植培養液に接着物質を含むものと接着物質を含まないもの、あるいは低濃度の接着物質を含むものを比較した無作為対照試験を収集しその有用性を検討した。

その結果、臨床的妊娠率と生児出産率は、接着物質としてヒアルロン酸を添加することによって向上するとする中等度の質の根拠が得られた。複数の胚を移植する際に接着物質を移植培養液に添加することによって、多胎妊娠の尤度が上昇する可能性がありさらに検討してみる必要がある。また、単一胚移植における接着物質の有用性に関してもさらに検討してみる必要がある。

凍結融解胚移植、胚盤胞、単一胚移植、2個胚移植、生児出産率、早産率、vitrification

単一vitrification-warming胚盤胞移植は多胎妊娠率と早産率を低下させ、良好な生児出産率が得られるという結果が得られた。カップルあたりの生児出産数はvitrification-warming胚盤胞を 1個移植することによって、より優れた効果が得られるということを患者に説明する必要がある。

Single vitrified blastocyst transfer maximizes liveborn children per embryo while minimizing preterm birthKate Devine, Matthew T. Connell, Kevin S. Richter, Christina I. Ramirez, Eric D. Levens, Alan H. DeCherney, Robert J. Stillman,Eric A. WidraFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1454-1460.e1

【文献番号】r01700（胚移植、移植法、単一胚移植、凍結vitrification-warming胚移植）

単一vitrification-warming胚盤胞移植を受けた群と2個vitrification-warming胚盤胞移植を受けた群における生児出産に至る胚盤胞の確率、分娩週数、出生体重の比較を大規模なコホートを対象に試みた。1 個あるいは2 個のvitrification-warming胚盤胞を自己の胚盤胞の移植を受けた患者を対象に後方視的コホート研究を行った。

1,696 周期にわたる vitrification-warming 胚盤胞移植を対象に分析を行った。患者の年齢、胚発育率、vitrification-warming後の割球の生存などに関しては2群間で差異は認められなかった。2個vitrification-warming 胚盤胞移植群において移植あたりの生児出産率は上昇したが、33％が双胎分娩であった。一方、単一vitrification-warming胚盤胞移植群の双胎分娩率は0.6％に留まった。

2 個 vitrification-warming 胚盤胞移植群では早産率は有意に上昇し、低出生体重児出産の割合にも有意な上昇が認められた。低出生体重児出産は単胎出産に限ったとしても有意な上昇が認められた。単一vitrification-warming胚盤胞移植群では胚盤胞の38％が生児出産に至ったが、2個vitrification-warming胚盤胞移植群においては34％に留まった。このような結果は 2回の単一vitrification-warming 胚盤胞移植は、2個の一回vitrification-warming胚盤胞移植と比較し生児出産率を高め早産率を低下させることを示唆するものである。

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hCG、単一胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植、臨床的妊娠

単一新鮮胚盤胞移植では、単一新鮮分割期胚移植と比較し血中hCGレベルは高く、背景となる要因で補正したとしても高い値を示した。

Predictive value of maternal serum human chorionic gonadotropin levels in pregnancies achieved by in vitro fertilization with sin-gle cleavage and single blastocyst embryo transfersGalia Oron, Efrat Esh-Broder, Weon-Young Son, Hananel Holzer, Togas TulandiFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1526-1531.e2


単一新鮮分割期胚と単一新鮮胚盤胞移植後の血中 hCG レベルを比較した。また、hCG のレベルから妊娠の結果の予測ができるか否かという点についても検討した。2008 ～ 2013 年にかけて行われたすべての新鮮単一胚移植を対象に後方視的コホート研究を行った。採卵後16日目に血中hCG を測定し新鮮単一分割期胚移植と新鮮単一胚盤胞移植との比較を行った。hCGレベルと臨床的妊娠に関わる因子を明らかにするために多変量回帰分析を試みた。

1,026例の新鮮単一胚移植を分析の対象とした。単一胚盤胞移植は801例に行われ妊娠は638例、単一分割期胚移植は225例に行われ、妊娠例は167例であった。単一新鮮胚盤胞移植例における平均hCGレベルは299IU/Lで、分割期胚移植における245IU/Lを有意に上回った。このような差異は背景となる要因で補正した後においても認められた。分割期胚移植に対する臨床的妊娠の閾値の予測値は100IU/Lで、胚盤胞移植においては133IU/Lという結果であった。

胚盤胞移植、凍結融解胚移植、新鮮胚移植、vitrification、臨床結果、着床率、周産期合併症

新鮮胚盤胞移植と凍結融解胚盤胞移植の着床期および周産期の臨床成績を比較したところ、凍結融解胚移植において子宮内膜の受容能は高く、良好な胎盤形成が得られることが確認された。

Perinatal outcomes after fresh versus vitrified-warmed blastocyst transfer: retrospective analysisKemal Ozgur, Murat Berkkanoglu, Hasan Bulut, Peter Humaidan, Kevin CoetzeeFertil Steril. 2015 Oct;104(4):899-907.e3


同様な質と判定された胚盤胞を用いて新鮮胚移植を行った場合と凍結融解胚移植を行った場合の臨床結果を比較することによって、調節卵巣刺激が ARTに伴う妊娠の周産期の結果にどのような影響を及ぼすか調査した。784周期の新鮮胚移植と382周期のvitrification worming胚移植において、いずれも2個の胚盤胞移植を試み、そのデータを後方視的観察研究によって分析した。主たる評価項目は、流産率、周産期死亡率、早産率、生児出産率、出生体重および分娩週数とした。

凍結融解胚移植においては新鮮胚移植よりも着床率は有意に高く、それぞれ51.5％と 40.6％、生児出産率もそれぞれ56.8％と44.3％と凍結融解胚移植のほうが高い値を示した。一方、子宮外妊娠率はそれぞれ0.32％と1.80％で凍結融解胚移植群で低値を示した。

また、新鮮胚移植と凍結融解胚移植においては 14 日目の着床例の hCG レベルはそれぞれ 148.2IU/l と176.2IU/l、出生体重差は単胎妊娠では109.4g、双胎妊娠では124gと凍結融解胚移植で高い値が得られた。雌性の児においては生下時体重の差異は大きかった。流産率、早産率、周産期死亡率および妊娠あたりの生児出産率は新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群で統計的有意差は認められなかった。

IVF、凍結融解胚移植、自然周期、HRT周期

予備試験の結果、排卵周期を有する女性に凍結融解胚移植を行う際に自然周期で胚移植を行った場合とHRT周期で胚移植を行った群において同様な臨床結果が得られた。

Randomized, controlled pilot trial of natural versus hormone replacement therapy cycles in frozen embryo replacement in vitrofertilizationGinny Mounce, Enda McVeigh, Karen Turner, Tim J. ChildFertil Steril. 2015 Oct;104(4):915-920.e1


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凍結融解胚移植の際に自然周期で胚移植をした場合とdown-regulation（nafarelin 400 μg×2/日）を伴ったHRT周期（Progynova 2mg/4mg/6mg）で胚移植を行った場合でどのような差異があるか調査した。ルテアールサポートはP pessary (400 mg ×2/日）を用いて行った。40歳未満で胚凍結を試みた女性159名を対象に凍結融解胚移植を試み、その結果を無作為予備試験によって比較した。正順な排卵周期を有し最大2回の凍結融解胚移植の既往のある患者で、少なくとも1個の胚盤胞あるいは2個の分割期胚移植を試みた。

自然周期で胚移植を行ったものは80名、GnRH agonist/HRT周期で胚移植を行ったものは79名であった。これら159名の女性を対象に無作為に患者を2群に分けた。145周期において胚移植が完了し、自然周期による胚移植は72周期、HRT周期による胚移植は73周期であった。

2群間で妊娠率に統計的有意差は認められなかった。生児出産率は自然周期で26.3％、HRT周期においては31.7％という結果であった。移植あたりの生児出産率は自然周期群29.2％、HRT群34.2％であった。着床率は自然周期群24.3％、HRT群26.0％、双胎妊娠は自然周期群3例に、HRT周期群において5例に認められた。

凍結融解胚移植、自然周期、hMG周期、無作為対照試験

凍結融解胚移植を行う際に、hMGを用いたmild stimulationで胚移植を行った群と自然周期で胚移植を行った群において、着床率および生児出産率に同様な値が得られた。

Frozen-thawed embryo transfer in a natural or mildly hormonally stimulated cycle in women with regular ovulatory cycles: a RCT Karen Peeraer, Isabelle Couck, Sophie Debrock, Diane De Neubourg, Peter De Loecker, Carla Tomassetti, Annouschka Laenen,Myriam Welkenhuysen, Luc Meeuwis, Sofie Pelckmans, Christel Meuleman, and Thomas D'HoogheHum Reprod. 2015 Nov;30 (11): 2552-2562


凍結融解胚移植前の子宮内膜の調整にはいろいろなレジメンが用いられている。自然周期、エストロゲンとプロゲステロンを用いた人工的子宮内膜調整周期、ゴナドトロピンあるいはクロミフェンを用いた刺激周期なども試みられている。現在のところ、いずれのレジメンが着床率あるいは生児出産率が最も高いのかということに関しては明らかになっていない。さらに、排卵周期を有する女性において自然周期とホルモン刺激周期において凍結融解胚移植後の臨床結果の無作為対照試験による評価は行われていない。

そこで、正常月経周期を有する女性において凍結融解胚移植をする際に、自然周期と低用量 hMG 刺激周期において、いずれが移植胚当たりの着床率の上昇が得られるか調査した。2003～2013年にかけて410名の女性を対象に579周期に凍結融解胚移植を行った。レジメンはオープンラベル無作為対照試験とし、自然周期群291周期、ゴナドトロピン37.5～ 75単位を連日投与するホルモン刺激周期群288周期で比較した。

434周期において672個の胚移植が行われた。自然周期群では213周期に332個の胚を移植し、hMG周期群においては221周期において340個の胚を移植した。80％の統計的パワーで10%の有意差を得るためにはそれぞれ219個の胚が必要であると算出された。採用基準は月経周期が整順で21 ～ 45歳以下の女性でインフォームドコンセントが得られたものとした。PGSのために凍結融解胚移植を行うものは対象から除外した。一次評価項目は移植胚当たりの着床率とした。二次評価項目は、移植胚当たりの胎児心拍を指標とした着床率、生児出産率、hCG投与日の子宮内膜の厚さとした。統計的分析はITT分析を用いた。

一次評価項目である移植胚当たりの着床率には2群間で差異は認められず、自然周期群12.35％（41/332）、hMG群16.18％（55/340）で相対リスクは1.3と統計的有意差は認められなかった。二次評価項目である移植胚当たりの胎児心拍が陽性と判定された着床率は自然周期群 10.24％（34/332）、hMG 群 14.12％（48/340）でその相対リスクは1.4と統計的有意差は認められなかった。

移植胚当たりの生児出産率は自然周期群9.64％（32/332）と hMG群13.24％（45/340）でその相対リスクは1.4で統計的有意差は得られなかった。また、子宮内膜の厚さも自然周期群8.9mm、hMG群8.9mmで統計的有意差は認められなかった。卵胞期の長さはhMG群においては13.7日と自然周期群における15.4日を有意に下回った。

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凍結融解胚盤胞移植、癒着胎盤、PIH

凍結融解胚盤胞移植に伴って一般的な周産期の臨床結果の改善が認められたが、癒着胎盤とPIHのリスクの有意な上昇が認められた。このような知見から母体における安全性を確認するためにはさらに検討が必要である。

Impact of frozen-thawed single-blastocyst transfer on maternal and neonatal outcome: an analysis of 277,042 single-embryo trans-fer cycles from 2008 to 2010 in JapanOsamu Ishihara, Ryuichiro Araki, Akira Kuwahara, Atsuo Itakura, Hidekazu Saito, G. David AdamsonFertil Steril. 2014 Jan;101(1):128-133


凍結融解胚盤胞移植と母児の臨床結果との関係について調査した。日本においては全ての ARTクリニックがARTの報告義務がある。今回、2008～ 2010年において単一胚移植が試みられた277,042周期のデータを後方視的に分析した。

凍結融解胚移植に伴って37 週未満の早産、2500g 未満の低出生体重児出産およびSGAの児の出産は有意に低下した。しかし、LGA の児の出産率は上昇した。凍結融解胚移植においては癒着胎盤のリスクは上昇しそのオッズ比は3.16、PIHのオッズ比は1.58と上昇した。

胚盤胞移植に伴ってSGAの児の出産率は有意に低下しLGAの児の出産率は有意に上昇した。胚盤胞移植と母体合併症の間には有意な相関は認められなかった。

凍結融解胚移植、自然周期、progesterone

自然周期における凍結融解胚移植においてLH サージの日におけるprogesteroneの上昇を認める割合は刺激周期と同様な頻度であった。LH サージの前2日以上にわたってprogesteroneの上昇が認められた場合には臨床的妊娠率を障害したが、LH サージの日におけるprogesteroneの上昇はネガティブな影響はもたらさなかった。

Effect of preovulatory progesterone elevation and duration of progesterone elevation on the pregnancy rate of frozen-thawedembryo transfer in natural cyclesVivian Chi Yan Lee, Raymond Hang Wun Li, Joyce Chai, Tracy Wing Yee Yeung, William Shu Biu Yeung, Pak Chung Ho, ErnestHung Yu NgFertil Steril. 2014 May;101(5):1288-1293


自然周期におけるprogesteroneの上昇の発現頻度を調べ、それが自然周期における凍結融解胚移植周期の成績にどのような影響を与えるか調査した。IVFの刺激周期において妊娠が成立しなかったため自然周期で凍結融解胚移植を受けた不妊女性を対象に後方視的分析を行った。LH サージの日とその前 3 日間の血中progesteroneを測定した。progesterone 上昇のカットオフ値は5 nmol/lとした。評価項目は臨床的および継続妊娠率とした。

自然周期においてprogesteroneの上昇を認めた頻度は28.4％（173/610）であった。LH surgeの日におけるprogesteroneの上昇の有無別にみた臨床的妊娠率はそれぞれ39.0％と37.3％、継続妊娠率はそれぞれ32.5％と31.7％でいずれも統計的有意差は認められなかった。

progesterone の上昇が2日未満の群と比較し2日以上持続した群において臨床的妊娠率は低下し、それぞれ 39.4％と 20.7％であった。多変量ロジステック回帰分析で調べたところ、女性の年齢、2 日以上のprogesteroneの上昇および最良好胚の数は、自然周期における凍結融解胚移植の臨床的妊娠率に関わる要因であるという結果が得られた。

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ART、胚盤胞移植、単一胚移植、新鮮胚移植、vitrification

vitrification-warming単一胚盤胞移植を試みたところ、新鮮単一胚盤胞移植と同様な生児出産率が得られ、分娩週数と生下時体重などの臨床結果はvitrification-warming単一胚盤胞移植において改善し高い値が得られた。

Single-embryo transfer of vitrified-warmed blastocysts yields equivalent live-birth rates and improved neonatal outcomes com-pared with fresh transfersTammie K. Roy, Cara K. Bradley, Mark C. Bowman, Steven J. McArthurFertil Steril. 2014 May;101(5):1294-1301.e2


新鮮単一胚盤胞移植とvitrification-warming単一胚盤胞移植における妊娠率と新生児に関わる臨床結果との比較を行った。1,209名の不妊患者を対象に1,157周期の新鮮胚盤胞移植と645周期のvitrification-warming胚盤胞移植を試みた。day5の単一新鮮胚盤胞あるいは単一vitrification-warming胚盤胞のグレードは1あるいは2のものを選択した。評価項目は胎児心拍で判定した臨床的妊娠率、生児出産率、分娩週数および生下時体重とした。

vitrification-warming後の胚盤胞の生存率は94.4％であった。胚盤胞のグレードおよび発育の状態は2群間で差異は認められなかった。新鮮胚盤胞移植群とvitrification-warming胚盤胞移植群の間に臨床結果に差異は認められなかった。グレード 1 の胚盤胞を移植した場合、新鮮胚盤胞移植群と vitrification-warming胚盤胞移植群における生児出産率はそれぞれ52.8％と 55.3％、グレード 2の胚盤胞を移植した場合ではそれぞれ34.9％と30.4％であった。

新生児の臨床結果を比較したところvitrification-warming胚盤胞移植群において新鮮胚盤胞移植群より分娩週数は0.3週延長し、生下時体重はそれぞれ3441gと3296g で、vitrification-warming群において145g高い値が得られた。

胚移植、頚管粘液除去、臨床結果、メタアナリシス

IVF/ICSI の胚移植の前に頚管粘液を除去することの有用性を現在入手可能な低～中等度の質の臨床治験のデータを対象にメタアナリシスで調べたが、頚管粘液を除去することの有用性を示す根拠は得られなかった。胚移植の前の頚管粘液の除去や頚管洗浄の有用性を検討するためには、臨床的多様性、統計的な分析の多様性およびバイアスのリスクなども考慮し多施設が参加した無作為対照試験が必要である。

Cervical mucus removal before embryo transfer in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: asystematic review and meta-analysis of randomized controlled trialsLaurentiu Craciunas, Nikolaos Tsampras, Cheryl FitzgeraldFertil Steril. 2014 May;101(5):1302-1307.e6


胚移植の前に頚管粘液を除去することの有用性に関する無作為対照試験を収集し系統的レビューとメタアナリシスを試みた。IVF/ICSI 後に胚移植を受けた女性を対象とした研究を収集した。胚移植の前に頚管粘液の除去や頚管洗浄の有無で臨床成績を比較した。

評価項目は臨床的妊娠率、着床率および生児出産率とした。8件の無作為対照試験において1,715名の患者を対象に頚管粘液の除去や頚管洗浄の有用性の検討が行われていた。系統的分析を試みたが臨床的妊娠率、着床率および生児出産率には2群間で統計的有意差は認められなかった。

IVF、凍結融解胚移植、調節卵巣刺激、周産期合併症、母体合併症

凍結融解胚移植においては妊娠率は上昇するが、これには子宮内膜の受容能の上昇が関わっているのではないかと思われる。凍結融解胚移植の実施頻度が上昇しそれに伴い凍結融解胚移植の生児出産率も顕著に上昇している。凍結融解胚移植によってOHSSや黄体機能不全への対応、遺伝子検査に対する時間などのメリットも得られる。調節卵巣刺激に被曝することによって子宮内膜の受容能は障害されるが、それには多様な因子が関わっている。

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新鮮胚移植と比較し凍結融解胚移植で周産期合併症や母体へのリスクは抑制することができる。凍結融解胚移植に伴って低出生体重児出産や早産のリスクは低下する。ARTで出産した児は1.5％であるが、低出生体重児の児に限れば5.6％、早産に限れば4.4％にARTが関わっている。新鮮胚移植に比べ凍結融解胚移植においては巨大児出産のリスクは上昇する。

凍結融解胚移植では新鮮胚移植よりも医療費の上昇や治療期間の延長も問題となるがいろいろなリスクを考慮した場合メリットは大きい。子宮内膜への影響や凍結による胚の損傷の影響を除外するためには、提供卵子を用いた治療周期で比較してみる必要がある。最近のメタアナリシスでは、自然周期やHRT周期を含むいろいろなプロトコールで凍結融解胚移植を行っても成功率に統計的有意差は認められていない。現在のところ患者の状況などを考慮した個別的なアプローチを試みることが適切ではないかと思われる。

Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transferBruce S. Shapiro, Said T. Daneshmand, Forest C. Garner, Martha Aguirre, Cynthia HudsonFertil Steril. 2014 Jul;102(1):3-9


凍結融解胚移植においては妊娠率は上昇するが、これには子宮内膜の受容能の上昇が関わっていると思われる新鮮胚移植と比較し凍結融解胚移植の方がリスクが低下するという多くの知見が得られるにつれ、最近では凍結融解胚移植に伴って成功率が劇的に上昇するという結果も得られている。これらは期待できる結果ではあるが、凍結融解胚移植によって巨大児出産や LGA の児の出産のリスクが上昇すると報告されている。新鮮胚移植に比べ、凍結融解胚移植においては着床率と妊娠率は上昇すると報告されているが、このような結果は非調節卵巣刺激周期においては子宮内膜の受容能が高まっていることを示唆するものである。

現在のところ新鮮胚移植と凍結融解胚移植のバランスを考え個別的なアプローチに従うことが望ましい胚凍結の技術も進歩し、凍結融解胚移植の成功率はさらに上昇する可能性もある。しかし、現在のところ新鮮胚移植と凍結融解胚移植のバランスを考え個別的なアプローチに従うことが最も望ましいのではないかと考えられる。その際、患者の特性、治療周期に関わるパラメーター、臨床的成功率なども考慮する必要がある。

凍結融解胚移植の実施頻度が上昇しそれに伴い凍結融解胚移植の生児出産率も顕著に上昇している2006年から2012年にかけてアメリカにおいて凍結融解胚移植の実施頻度が上昇してきている。それに伴って新鮮胚移植よりも凍結融解胚移植における生児出産率の顕著な上昇も認められ、凍結融解胚の実施頻度が加速してきている。

凍結融解胚移植によってOHSSや黄体機能不全への対応、遺伝子検査に対する時間的なメリットなども得られる遅発型OHSSを防ぐために胚凍結の有効性が指摘されているが、さらに、GnRH agonist trigger後の黄体機能不全に対応するためにも、また遺伝子検査に対する時間的なメリットなども考慮し、凍結融解胚移植が今後も増えるのではないかと思われる。一方、安全性を考慮した trigger のプロトコールを用いることによって成功率にネガティブな影響を与えずにOHSSを回避することも可能となっている。

調節卵巣刺激に被曝することによって子宮内膜の受容能は障害されるが、それには多様な因子が関わっている調節卵巣刺激に被曝することによって子宮内膜の受容能は障害されると考えられている。特に胚発育が緩慢な例や早期にプロゲステロンレベルの上昇をみる例においては、子宮内膜へのネガティブな影響を考慮する必要がある。inhibin、activin、prostaglandin、VEGF、HLA-Ｇ、relaxin、cytokine、chemokines、homeobox遺伝子、integrinなどいろいろな要因が子宮内膜の機能に関わっている。

新鮮胚移植と比較し凍結融解胚移植で周産期合併症や母体へのリスクは抑制することができる凍結融解胚移植に伴っていろいろなメリットが考えられる。凍結融解胚移植に比較し、新鮮胚移植においては子宮内膜の受容能が低下しているという根拠が示されている。さらに、新鮮胚移植と比較し凍結融解胚移植で周産期合併症や母体へのリスクは抑制することができるとする根拠も示されている。凍結融解胚移植で遅発型OHSSの発現頻度を確実に排除することもできる。

凍結融解胚移植に伴って低出生体重児出産や早産のリスクは低下する凍結融解胚移植に伴って低出生体重児出産や早産のリスクは低下する。凍結融解胚移植で出産した単胎児は新鮮胚移植の児よりも生下時体重は上昇すると報告されている。調節卵巣刺激に伴って子宮内膜の発育や子宮環境にも影響が及ぼされ、このような要因が新鮮胚移植と比較し凍結融解胚移植で良い影響が得られる結果を生み出すと考えられる。

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ARTで出産した児は1.5％であるが、低出生体重児の児に限れば5.6％、早産に限れば4.4％にARTが関わっているCDCによれば2010年にアメリカで出産した児の1.5％にARTが関わっているが、低出生体重児の児に限った場合は5.6％、早産の例に限った場合は4.4％がARTによって出産した児と報告されている。これらのリスクの上昇の多くは多胎妊娠に伴うものであるが、単胎妊娠に限ったとしても低出生体重児出産や早産のリスクは上昇する。このような結果には子宮内膜に対する調節卵巣刺激のネガティブな影響によって加速するという根拠が得られている。

新鮮胚移植に比べ凍結融解胚移植においては巨大児出産のリスクは上昇する未熟児出産や低出生体重児出産は出生児に多くのリスクをもたらすことになるが、一方、新鮮胚移植に比べ凍結融解胚移植においては巨大児出産のリスクは上昇する。このリスクの上昇は母体の要因では説明することはできない。また、その他にも新鮮胚移植と比べ凍結融解胚移植に伴うリスクの上昇が報告されている。

凍結融解胚移植では新鮮胚移植よりも医療費の上昇や治療期間の延長も問題となるがいろいろなリスクを考慮した場合メリットは大きい凍結融解胚移植を試みた場合、新鮮胚移植よりも医療費の上昇をもたらすことにもなる。凍結融解胚移植のプロトコールによっては薬剤の投与やモニタリングなどに関わる費用も考慮しておく必要がある。また、凍結融解胚移植に伴って治療期間の延長が患者に及ぼす影響についても考えておく必要がある。agonistを用いて triggerすることによって OHSS のリスクを低下させることもできるが、採卵数の増加と卵子の質の向上を図るためにゴナドトロピンを増量することも考えられる。しかし、凍結融解胚移植においてはOHSSのリスクや周産期合併症に関わる費用なども考慮した場合、最終的には費用を軽減することもできるのではないかと思われる。

初回のIVFの患者において凍結融解胚移植で着床率は最大70％にも高められたという報告もある18～ 40歳の初回のIVFの患者において着床前スクリーニングを試みなくても、凍結融解胚移植で着床率は最大70％にも高められたが、同様な患者において損傷を伴った胚ではそのような高い着床率を得ることはできないと報告されている。凍結による胚の損傷はめずらしいことではなく、vitirification を用いたとしても生存胚の半数ほどに影響を与える可能性が指摘されている。融解後の胚培養を行わないようなプロトコールを用いた場合には成功率には限界があるのではないかと思われる。

70％もの着床率は2前核期胚を凍結保存し融解後に培養し胚盤胞まで培養し最良好胚盤胞を移植した場合に得られる70％もの着床率が得られたとする臨床治験においては2前核期胚を凍結保存し、融解後胚盤胞まで培養を継続し最良好胚盤胞を移植した場合に得られると報告されている。しかし、このような方法は余剰胚を用いた典型的な凍結融解胚の例とは異なっている。典型的な凍結融解胚では予め凍結に適した最良好胚を選別し凍結が試みられる。いろいろな状況が成績に影響を及ぼすものと思われる。

子宮内膜への影響や凍結による胚の損傷の影響を除外するには、提供卵子を用いた治療周期で比較してみる必要がある凍結融解胚移植が新鮮胚移植と比べてどのような差異が認められるか調べるためには提供卵を用いたARTで確認する必要がある。自己の新鮮胚移植と凍結融解胚移植の比較をする際に、融解後に培養を試みない場合には凍結による胚の損傷の影響も考えられるが、一方、新鮮胚移植では子宮内膜の受容能の障害も関わっていることも考えられ、これらを考慮すると結果的に両者の成功率には差は認められないことにもなる。そのような子宮内膜への影響や凍結による胚の損傷の影響を除外するためには、提供卵子を用いた治療周期で比較してみる必要がある。

最近のメタアナリシスでは、自然周期やHRT周期を含むいろいろなプロトコールで凍結融解胚移植を行っても成功率に統計的有意差は認められていない最近のメタアナリシスの結果によると、1）自然周期とmodified natural cycle、2）自然周期とHRT周期、3）GnRH agonist による down regulationの有無別の HRT周期、4）自然周期と GnRH agonist を用いたHRT周期で、凍結融解胚移植を行った場合、成功率に統計的有意差は認められなかったと報告されている。現在のところ患者の状況などを考慮した個別的なアプローチが適切ではないかと思われる子宮外妊娠に関しては必ずしも一致した結果は得られておらず、さらに研究を進める必要がある。凍結融解胚移植が実施される頻度が高まっているが、凍結融解胚移植がすべての医療センターにおいて、すべての患者において成功率を高めることができるか否かということに関してもまだ明らかになっていない。従って、患者の状況などを考慮し個別的なアプローチが現在のところ適切ではないかと思われる。

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IVF、凍結融解胚移植、過排卵刺激、着床、胎盤形成

凍結融解胚移植と比較し新鮮胚移植ではSGA（small for gestational age）を含む周産期における合併症のリスクは上昇する。調節卵巣刺激下の新鮮胚移植周期において多数の黄体が形成され、その結果、子宮内膜や胚にネガティブな影響が及ぶ。凍結融解胚移植がIVFに伴う周産期に認められるいくつかのリスクを低下させる上で有用である。過排卵刺激に伴う着床期の子宮内膜環境が胎盤形成に悪影響を及ぼし、低出生体重児や子癇前症のリスクの上昇をもたらすものと思われる。非生理的なホルモン環境における胚移植を回避することで、胚に及ぼすネガティブな影響を回避することができる。

vitrification自身が早期の胚のmethylationに影響を及ぼす可能性が示唆されている。凍結融解胚移植における子宮内膜の適切な調整法に関してはさらに検討する必要がある。低用量の過排卵刺激やcabergolineなどの薬剤が胎盤形成や周産期の臨床結果に及ぼす影響はよくわかっていない。さらに検討を必要とするいくつかの問題はあるが、胚凍結を行いその後の正常な生理的な環境下で胚移植することによってARTに関わるリスクのいくつかを低下させることができる。

Why we should transfer frozen instead of fresh embryos: the translational rationaleRachel Weinerman, Monica MainigiFertil Steril. 2014 Jul;102(1):10-18


凍結融解胚移植と比較し新鮮胚移植ではSGAを含む周産期における有害事象のリスクは上昇する疫学調査によれば凍結融解胚移植と比較し新鮮胚移植において SGAの児の出産を含む周産期における有害事象の発現するリスクは上昇すると報告されている。このリスクの上昇は提供卵子を用いた ARTにおいては認められないことから、問題の発現には過排卵刺激後に生み出された着床期の環境が関わっているのではないかと考えられている。

新鮮胚移植周期において多数の黄体が形成され、その結果、子宮内膜や胚にネガティブな影響が及ぶ新鮮胚移植周期において多数の黄体が形成され、それに伴うホルモンやその他の因子のレベルが上昇し子宮内膜や着床に至る胚に影響を与えるのではないかと考えられている。このレビューにおいては過排卵刺激が子宮内膜や胚にどのような影響を与えるかということに関し、動物とヒトのデータに関し文献的レビューを行った。さらに、着床や胎盤の発育にゴナドトロピン刺激がネガティブな影響をもたらすメカニズムに関しても検討した。

凍結融解胚移植がIVFに伴う周産期に認められるいくつかのリスクを低下させる上で有用である今回の分析の結果、疫学調査によって得られている根拠から考え、凍結融解胚移植がIVFに伴う周産期に認められるいくつかのリスクを低下させる上で有用で、特に高反応を示す患者においては凍結融解胚移植を考慮すべきである。ARTは進歩し患者の多くに高い妊娠率が期待できるレベルまで来た。ARTの目的は早期に妊娠を図ることであるが、さらに多胎妊娠の減少を図りネガティブな周産期の臨床結果を改善することも重要で、そのためにはできる限り単一胚移植が勧められる。また、患者や児に対するリスクを最小限に抑えるために対応可能なリスク因子を明らかにすることも重要である。

過排卵刺激に伴う着床期の子宮内膜環境が胎盤形成に悪影響を及ぼし、低出生体重児や子癇前症のリスクの上昇をもたらす最近、過排卵刺激に伴う着床期の子宮内膜の環境が異常な胎盤の形成を引き起こし、それが低出生体重児出産や子癇前症のリスクの上昇をもたらしているのではないかと考えられている。今回のレビューにおいてヒトと動物のデータを調べたところ、過排卵刺激に伴う着床期における変化が明らかにされ、それに関わるメカニズムを明らかにすることができた。

非生理的なホルモン環境における胚移植を回避することで、胚に及ぼすネガティブな影響を回避することができるゴナドトロピンに被曝した着床期の子宮内膜は着床や胚発育に悪影響を及ぼす。過排卵刺激の過程で生み出された非生理的なホルモン環境における胚移植を回避することで、胚に及ぼすネガティブな影響を回避することができる。しかし、一律にすべての自己の新鮮胚を凍結し、その後の生理的な周期で胚移植をするという勧告を厳密に実施する前に考えておかなければならない問題もある。

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vitrification自身が早期の胚のmethylationに影響を及ぼす可能性が示唆されている融解後の生存率や臨床結果なども考慮した場合、vitrification は新しい有用な方法であるが、その影響に関しては完全に理解されているわけではない。マウスから得られた根拠によると vitrification 自身が早期の胚のmethylationに影響を及ぼす可能性が示唆されている。凍結融解胚移植後においてLGAの児の出産の割合は上昇するという後方視的研究の結果から考え、さらに研究を進める必要がある。

凍結融解胚移植における子宮内膜の適切な調整法に関してはさらに検討する必要があるドナーの卵子を用いた ARTにおいて凍結の過程がどのような影響をもたらすかということについて明らかにすることもできるのではないかと思われる。凍結融解胚移植における子宮内膜の適切な調整法に関してはさらに検討する必要がある。特にホルモン環境がネガティブな影響をもたらすか否かという点について検討してみる必要がある。

低用量の過排卵刺激やcabergolineなどの薬剤が胎盤形成や周産期の臨床結果に及ぼす影響はよくわかっていない過排卵刺激が着床や胎盤の形成に及ぼす影響の背景となるメカニズムはまだ明らかにされていない。低用量の過排卵刺激やVEGF の変化をもたらすようなcabergolineなどの薬剤の使用が、胎盤の形成や周産期の臨床結果にどのような影響をもたらすかということについてはよくわかっていない。

胚凍結を行い、その後正常な生理的な環境下で胚移植することによってARTに関わるリスクのいくつかを低下させることができる胚凍結を行い、その後正常な生理的な環境下で移植することによって少なくても ARTに関わるリスクのいくつかを低下させることができると思われる。凍結融解胚移植はすべての患者に妥当なものであるとは言えないまでも、ネガティブな結果が予想される患者、特にエストロゲンレベルが高い患者、早期のプロゲステロンの上昇をみる患者、OHSSのリスクのある患者などにとっては凍結融解胚移植が有効な対応法となるのではないかと考えられる。

単一新鮮胚移植、反復単一胚移植、2個胚移植、生児出産率、多胎妊娠率

一回の新鮮胚移植周期において単一新鮮胚移植では2個胚移植よりも生児出産率は有意に低い。しかし、1回の2個胚移植と反復単一胚移植の生児出産率に有意差は認められない。単一胚移植においては複数の胚移植と比べ多胎妊娠は顕著に低下する。反復単一胚移植を試みることによって生児出産率を低下させることなく、多胎妊娠率を顕著に抑制することができる。今まで試みられているこのような研究の多くは良好な予後が予測される若い女性を対象としたものである。

Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection: summary of a CochranereviewZabeena Pandian, Jane Marjoribanks, Ozkan Ozturk, Gamal Serour, Siladitya BhattacharyaFertil Steril. 2014 Aug;102(2):345-347


反復し単一胚移植を試みることによって生児出産率を損なうことなく多胎妊娠のリスクを抑制することができる。IVFが成功するまで、または余剰胚が枯渇するまで単一胚移植を繰り返す反復単一胚移植の戦略の意義をさらに検討してみる必要がある。

ART においては多胎妊娠を回避し生児出産の確率を最大限に高める必要がある。今回、胚移植数に関するいろいろな戦略について最近まで報告されている論文を対象にレビューした。ART における移植胚数に関する戦略を比較した無作為対照試験をデータベースから抽出した。一次評価項目は生児出産率と多胎妊娠率とした。これらのデータから fixed-effect model を用いてオッズ比を算出した。14 件の無作為対照試験 (2,165 名 ) が採用基準を満たした。大部分の参加者は若く、良好胚の使用が可能であったものであった。10件の無作為対照試験においては単一胚移植と2個胚移植の比較が行われていた。他の4件の研究においては3個あるいは4個の胚移植の例も含まれていた。

反復選択的単一胚移植と1周期の2個胚移植の比較3件の無作為対照試験で反復選択的単一胚移植と1周期の2個胚移植の比較が行われた。2回の新鮮単一胚移植を試みた群と1回の新鮮単一胚移植とその後凍結融解単一胚移植を試みた群において2個胚移植と比較し生児出産率に統計的有意差は認められず、そのオッズ比は0.82という結果であった。

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生児出産率は2個胚移植群の42％、反復選択的単一胚移植群おいては 31～ 44％という結果であった。反復単一胚移植において多胎妊娠率は有意に低く、そのオッズ比は0.03という結果であった。2個胚移植後の多胎妊娠率は13％で、反復単一胚移植後の多胎妊娠率は0～2％であった。

1回の単一胚移植と1回の2個胚移植の比較10件の無作為対照試験で反復単一胚移植と2個胚移植の比較が行われた。生児出産率は1周期の単一胚移植群においては2個胚移植群より有意に低く、そのオッズ比は0.48であった。多胎妊娠率は単一胚移植群においては有意に低くそのオッズ比は0.12という結果であった。2個胚移植後の多胎妊娠率は14％で、反復単一胚移植に伴う多胎妊娠率は1～3％であった。

IVF、高齢女性、移植胚数、高次多胎妊娠

43歳以上の女性においてday3の胚を5個以上移植したとしても多胎妊娠率は低く、安全な選択肢と思われる。day5において利用可能な胚が5個超である場合はIVFの成績は向上したが、さらに胚の数を増やし移植することにメリットがあるのか否か、またそのような患者は本来予後が良好であると考えるべきかという点についてはさらに検討してみる必要がある。

Beyond the American Society for Reproductive Medicine transfer guidelines: how many cleavage-stage embryos are safe to trans-fer in women ÅÜ43 years old?Vinay Gunnala, David E. Reichman, Laura Meyer, Owen K. Davis, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1626-1632.e1


43歳以上の女性において安全と考えられる分割期胚移植の数について検討するため、教育施設の医療センターにおいて後方視的コホート研究を行った。2004 ～ 2012 年において5 個以上の分割期胚移植を受けた43歳以上のすべて患者を対象とした。43～ 45歳の464名の女性に567周期の胚移植を行った。移植した分割期胚は5～8個であった。年齢および移植胚数別に臨床結果を分析し多胎妊娠のリスクを算出した。

移植あたりの生児出産率は43歳では14.4％、44歳では9.4％、45歳では1.3％という結果であった。43歳の女性において2.9％ (2/69)に 3胎妊娠が認められたが、1例は選択的減胎手術で、1例は自然に胎児減少が認められた。すべての生児出産例における双胎出産率は43歳では16.3％、44歳では6.7％、45歳では0％で、高次多胎分娩は認められなかった。

5個以上の胚が移植された43歳および44歳の女性においては3～4個の胚移植を受けた患者よりも高い臨床的妊娠率が得られた。6 個以上の胚移植を受けた患者の臨床結果は5 個の胚移植を受けた患者よりも優れているという結果は得られなかった。

ART、多胎妊娠、法規制、胚移植数、累積分娩率

2003年、ベルギーにおいては移植胚数を制限する法規制が導入されたが、6周期以内あるいは36か月以内のデータを分析した結果、患者あたりの累積分娩率にネガティブな影響は認められなかった。

The impact of legally restricted embryo transfer and reimbursement policy on cumulative delivery rate after treatment withassisted reproduction technologyK. Peeraer, S. Debrock, A. Laenen, P. De Loecker, C. Spiessens, D. De Neubourg, and T.M. D'HoogheHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 267-275


ベルギーにおいて移植胚数を制限する法規制が導入されて以来、多胎妊娠率は50％低下した。胚移植を制限する法規制が2003年 7月に導入され、同時に6治療周期の医療費が補償されることになった。今回、このような政策が患者あたりの累積分娩率にどのような影響を及ぼすか調査した。

法規制後の2003～ 2006年と、法規制前の1999～2002年を対象に後方視的コホート研究を行った。法規制後の795名のスタディ群を対象に1,927周期の新鮮胚移植と383周期には凍結融解胚移植を実施した。法規制前のコントロール群においては463名の患者を対象に876 周期の新鮮胚移植と185周期の凍結融解胚移植を実施した。いずれも 6 周期以内あるいは 36 か月以内の治療、分娩あるいは治療の中断の時点までのデータを分析の対象とした。

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累積分娩率は生命表分析を用いて行い背景となる要因で補正し悲観的なシナリオあるいは楽観的なシナリオ、また現実のシナリオを考慮し分析した。悲観的シナリオは治療を中断したカップルにおいてその後の妊娠の確率は0と仮定したものである。楽観的シナリオは治療を中断したカップルと治療を継続したカップルにおいて同様な妊娠の確率があると仮定したものである。現実的なシナリオは基礎レベルの予後に関する因子を考慮したシナリオである。

現実的なシナリオにおいては治療を中断したそれぞれの患者の予後を推定するために、胚の質に関する情報も含め分析した。現実的なシナリオにおいて36か月以内の累積分娩率はスタディ群では60.8％、コントロール群では65.6％と有意差は認められず、36歳未満、36～39歳、40～42歳のサブグループに分けて比較しても有意差は認められなかった。現実的なシナリオを6周期に適用した場合、最初の2周期においてはスタディ群ではコントロール群よりも累積分娩率は有意に低下したが、その後の4周期においては有意差は認められなかった。

すべての年齢を対象とした場合、6周期以内の累積分娩率はスタディ群では60％、コントロール群では65.3％、36歳未満の女性においてはそれぞれ65.8％と70.4％であった。36歳以上の群においては6周期以内の累積分娩率はいずれの群においても同様で、36～ 39歳においてはそれぞれ43％と44.4％、40～42歳においてはそれぞれ21％と23％という結果であった。

子宮蠕動運動、模擬胚移植、培養液、移動距離

模擬胚移植後に認められた子宮の蠕動運動の頻度は子宮腔に注入した液体の移動の距離と正の相関を示した。

Uterine peristalsis exerts control over fluid migration after mock embryo transferL. Zhu, L. Xiao, H.S. Che, Y.P. Li, and J.T. LiaoHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 279-285


子宮腔内への移植後の胚は時に子宮腔外の部位で認められたという報告がある。そのような現象は子宮の収縮が胚の排出を促したことを示唆するものである。今回、模擬胚移植後の液体の移動に子宮の蠕動運動がどのような影響をもたらすか検討した。

2013年の3月から5月にかけて112名の不妊女性を対象に前方視的コホート研究を行った。子宮の蠕動運動を模擬胚移植前後で調べた。模擬胚移植は超音波で検知しやすいultrasound contrast agent（SonoVue,Italy）20μl を用いて自然周期の排卵後3日の時点で行った。注入後0分、15分および30分の時点で超音波検査を行った。

模擬胚移植後の子宮の蠕動運動の頻度は模擬胚移植前と比べ有意に上昇し、それぞれ 3.06 回と 2.24 回であった。30分の時点において液体が注入場所に留まっていたものは94名、頚管へ流出したものは5名、卵管あるいは子宮角に移動したものが 11 名であった。液体の移動は胚移植前後の子宮の蠕動運動と正の相関を示した。液体の子宮体部外へ排出をみた例においては子宮の蠕動運動の頻度は模擬胚移植前後において有意に高い値を示した。

凍結融解胚移植、LGA、巨大児出産、同胞

凍結融解胚移植で出産した単胎児においてはLGAで出産するリスクは上昇する。このような現象は同胞間でも認められ、凍結融解胚移植の同胞は新鮮胚移植の同胞に比べLGAで出産するリスクは上昇する。

Large baby syndrome in singletons born after frozen embryo transfer (FET): is it due to maternal factors or the cryotechnique?A. Pinborg, A.A. Henningsen, A. Loft, S.S. Malchau, J. Forman, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 618-627


凍結融解胚移植で誕生した単胎児において新鮮胚移植の単胎児よりも生下時体重が上昇すると報告されている。凍結融解胚移植の単胎児においてはLGAの児の出産のリスクが上昇する可能性がある。そこで、凍結融解胚移植で出産した単胎妊娠例において LGA のリスクの上昇が認められるか否か、また、そのような結果は内因性の母体因子が関わっているのか、あるいは凍結融解操作が関わっているのかという点について検討した。

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全国登録システムに基づいて2つのコホートを対象に調査した。デンマークにおいて1997 ～ 2006年において凍結融解胚移植で成立した単胎妊娠例 896 例と新鮮胚移植で成立した単胎妊娠例9,480 例および自然妊娠で成立した単胎妊娠例4,510名を対象に調査を行った。さらに、1994～ 2008年において、凍結融解胚移植で成立した単胎妊娠例とその後新鮮胚移植で出産に至った単胎妊娠例、また、その逆の同胞例666名を対象に調査を行った。初回の児が新鮮胚移植で2度目の児が凍結融解胚であった児は550名、初回が凍結融解胚で2度目が新鮮胚移植であったものが116名であった。

凍結融解胚の単胎児と新鮮胚移植の単胎児においてLGAの補正オッズ比は1.34、巨大児の補正オッズ比は1.91 という結果であった。凍結融解胚移植と自然妊娠の単胎児を比較したところ、その補正オッズ比はLGAでは1.41、巨大児では1.67といずれも有意に高い値が得られた。

凍結融解胚移植の単胎児において LGA と巨大児のリスクの上昇は出産の順位で補正した後においても同胞間でも確認された。従って、凍結融解胚で成立した単胎児におけるLGAの児のリスクの上昇は2度目の出産や母体の内的因子によってのみならず凍結融解操作も関わっている可能性がある。

meta-analysisの結果、凍結融解胚移植の単胎児においては新鮮胚移植の単胎児と比較しLGA や巨大児出産のリスクの補正オッズ比はそれぞれ1.54と1.64でいずれも有意な上昇が認められた。凍結融解胚移植の単胎児と自然妊娠の単胎児を比較した場合のLGAに対する補正オッズ比は1.32、巨大児出産に対する補正オッズ比は1.41といずれも有意な上昇が認められた。

子宮内膜、蠕動運動、子宮内膜受容能、臨床的妊娠、ART、胚移植

胚移植の前の子宮の蠕動運動は新鮮胚移植および凍結融解胚移植における妊娠率と負の相関を示した。

Uterine peristalsis before embryo transfer affects the chance of clinical pregnancy in fresh and frozen-thawed embryo transfercyclesL. Zhu, H.S. Che, L. Xiao, and Y.P. LiHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1238-1243


mock embryo transfer後の子宮の蠕動運動は液体の移動に関わっているものと思われるが、それが妊娠の結果にどのような影響を及ぼすかという点についてはよく判っていない。そこで、胚移植周期で子宮の蠕動運動が妊娠の確率にどのような影響を及ぼすか調査した。292 名の不妊女性を対象に前方視的コホート研究を行った。long-protocolで新鮮胚移植を行った症例、自然周期で凍結融解胚移植を行った症例および人工周期で凍結融解胚移植を行った症例を対象に調査を行った。

子宮の蠕動運動は胚移植の前に経腟超音波検査で確認した。胚移植の前の子宮の蠕動運動は大部分の患者においては1分間あたり1.1～3.0回であった。妊娠率は1分あたり2.0回未満の群で高く、蠕動運動の頻度の上昇につれ妊娠率は低下した。3回超の蠕動運動が認められた群には顕著な低下が認められた。

子宮蠕動運動の頻度は非妊娠群においては妊娠群よりも有意に高い値を示し、新鮮胚移植、自然周期における凍結融解胚移植、人工周期における凍結融解胚移植のいずれにおいても同様な結果が得られた。二項ロジステック回帰分析を試みたところ、胚移植の前の子宮の蠕動運動と臨床的妊娠との間の相関は他の因子と独立し有意差が認められ、そのオッズ比は0.49という結果であった。

個別的胚移植、着床期ウインドウ、反復着床障害、ART

今回、異なった胚移植の戦略を試みるも不成功に終わった4例のIVF症例と3例の提供卵を用いたIVFにおいて、内膜の受容能に基づいて個別的胚移植を採用し妊娠に成功した例に遭遇した。さらに17名の提供卵子を用いたIVFにおいて通常の胚移植では着床が不成功に終わった例に、個々の着床期ウインドウを調べ個別的胚移植を試みその有用性を検討した。

What a difference two days make: “personalized” embryo transfer (pET) paradigm: A case report and pilot studyM. Ruiz-Alonso, N. Galindo, A. Pellicer, and C. SimonHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1244-1247


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反復着床障害の患者の4人に一人は着床期ウインドウの時期がずれていると報告されている着床期ウインドウと呼ばれる受容能の高い子宮内膜に胚盤胞が接触し着床が成立する。着床期ウインドウはどの女性においても一定の時期に発現する。しかし、分子学的な子宮内膜の受容能に関する研究によると、反復着床障害の患者の4人に一人は着床期ウインドウの時期がずれていると報告されている。そのような例には子宮内膜の状態を個別的に調べ対応する必要がある。

子宮内膜の受容能を促進するためにはestradiolとprogesteroneの作用が必要である胚盤胞の着床には胚と子宮内膜の同調が必要で所謂着床期ウインドウに胚移植を行う必要がある。子宮内膜の受容能を促進するためには estradiol と progesterone の作用が必要で、ヒトの子宮内膜においては上皮細胞と間質細胞にprogesterone receptor（PR）であるPR-AとPR-Bが、またestrogen receptor（ER）であるERαとERβが存在している。

ERとPRの信号伝達系には成長因子、サイトカインを含むいろいろな物質などが関与しているERとPRの信号伝達系はいろいろな成長因子やサイトカイン、また脂質が関わるメディエーター、ホメオボックス転写因子やmorphogenと呼ばれる物質などが作用しjuxtacrine、paracrineあるいはautocrineなどの因子が関わって調節されている。また、CD56が発現したuNK細胞も着床に関わっていると考えられている。

反復着床障害における着床を阻害している因子に関してはよくわかっていない反復着床障害において、どのような因子が着床を阻害しているかということに関してはよく判っていない。1個あるいは2個の最良好胚が移植されたにもかかわらず3回以上の周期で着床が成立しなかった場合を反復着床障害と定義される。

子宮内膜過形成、粘膜下子宮筋腫、子宮内膜ポリープなどの因子が反復着床障害の患者の18～27％に認められる反復着床障害に関わる原因としては、子宮内膜過形成、粘膜下子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜炎、子宮腔癒着症なども関わっていることがあるが、これらは反復着床障害の患者の 18～ 27％に認められると報告されている。反復着床障害に関わる要因として、卵管留水腫、胚の染色体異常、先天性あるいは後天性栓友病などの関与も指摘されている。是正することができる要因もあるが、まだ解明されていない因子も考えられる。

着床には胚と子宮内膜との同調が必要であるが、それに関わる機構は十分に解明されていない着床が成功するためには胚と子宮内膜との同調が必要であるとされているが、それに関わる機構は十分に解明されていない。実際に子宮内膜の受容能を個別的に診断する方法がないというのも問題である。反復着床障害の患者を含め着床期ウインドウはすべての女性に一定の時期に発現する。今回4例のIVF患者と3例の提供卵を受けたIVF患者において着床が成立しなかったため個別的な胚移植を試みた。

症例39歳の女性において2回のIVFでそれぞれ2個の良好胚を移植したが着床に至らなかった39歳の女性が2回のIVFを試みるも不成功に終わった。いずれも2個の良好胚を移植したが着床に至らなかった。パートナーの核型分析、精液検査、女性パートナーにおける生化学的検査、凝固因子に関する検査、免疫学的パラメーターに関する検査なども試みたがすべて正常であった。子宮鏡によって亜中隔子宮と診断され、手術を施行し正常な形態となった。

さらに1回の新鮮胚移植、その後に自然周期で凍結融解胚移植を試みるも不成功に終わったため、提供卵を用いてIVFを試みたカウンセリングの後、さらに 2回の胚盤胞移植を試みることとなった。1 回目は新鮮胚移植を、その後は自然周期で凍結融解胚移植を試みた。これらが不成功に終わったため、次の段階として提供卵を使用することとした。提供卵とレシピエントのパートナーの精子を用いて得られた胚を移植した。

HRT周期における2個のday3の胚移植、2個のday3の胚の自然周期での移植も不成功に終わった最初に2個のday3の胚をHRT周期で試みた。胚移植は2日間のprogesteroneの投与後に行ったが、着床が不成功に終わったため、2個のday3の胚を自然周期で移植した。移植はhCGで排卵を誘発し、その後3日を経た時点で行った。しかし、これも不成功に終わった。

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3回目の提供卵を用いたIVFで2個のday5の良好胚盤胞をHRT周期で移植するも不成功に終わった3回目の提供卵を用いた IVFが試みられ2 個の良好なday5の胚盤胞を5 日間のprogesterone の投与後にHRT 周期で胚移植を行った。異なった起源の卵子を用いたにもかかわらず反復着床障害に至ったが、その背景となるメカニズムには子宮内膜が関わっているのではないかと思われる。

子宮内膜の受容能を調べるendometrial receptivity array test（ERA）を試みたそこで、子宮内膜の受容能を調べるendometrial receptivity array test（ERA）を試みた。ERAは子宮内膜生検組織における238個の遺伝子の発現を基にした検査法である。この検査によって反復着床障害の患者における適切な着床期ウインドウを決定することができ、個別的な胚移植が可能となる。

ERAで着床期ウインドウに2日のずれが認められ、progesteroneの補充7日後に胚移植が必要と判定されたHRT周期において、progesterone の投与5日目に内膜のバイオプシーを試みた。その結果、子宮内膜は受容能を獲得する以前の状態であると判定された。着床期ウインドウに 2 日のずれが認められたためprogesteroneの補充7日後に胚移植が必要と判定された。

progesterone投与開始7日目に2個の胚盤胞を移植したところ双胎妊娠が成立し健児が得られたprogesterone投与開始7日目に2個の胚盤胞を移植したところ双胎妊娠が成立した。その後、妊娠36週で帝王切開によって2児の健児が得られた。その後、1～6回の着床障害を経た後に提供卵子を用いて治療を受けた 17 名の患者を対象にした臨床治験を行った。これらの患者において着床期ウインドウの診断が試みられ、反復し着床が不成功に終わった時期の子宮内膜を ERA で調べたところ、着床期ウインドウに相当した子宮内膜ではないと判定された。インフォームドコンセントを得て、個別的な胚移植を試みたところ良好な結果が得られた。

atosiban、IVF、生児出産率、子宮収縮、胚移植

胚移植の時点においてatosibanを使用したとしてもIVFを受けた一般の患者において生児出産率の向上はもたらさないという結果が得られた。

A randomized double blind comparison of atosiban in patients undergoing IVF treatmentErnest Hung Yu Ng, Raymond Hang Wun Li, Leining Chen, Vuong Thi Ngoc Lan, Ho Manh Tuong, and Song QuanHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2687-2694


IVF周期における卵巣刺激に続いて子宮収縮の促進が認められ、子宮収縮の頻度が上昇した女性において妊娠率は低下すると報告されている。いくつかの観察研究によって胚移植の際にatosibanを使用することによって反復着床障害の女性における妊娠率を上昇させると報告されている。また、非無作為対照試験において atosiban によって着床率や妊娠率の向上を図ることができるという結果も得られている。そこで、oxytocin/vasopressin receptorの拮抗剤であるatosibanを胚移植の時期に投与し、それが生児出産率の改善をもたらすか否か検討した。

2011～ 2013年においてIVF を受けた800名の不妊女性を対象に多施設が参加した無作為二重盲検試験を実施した。atosiban群は400 名、プラセボ群は400名とし、3か所の IVFセンターにおいて調査を実施した。atosibanは胚移植の前30分の時点で6.75mgを静注し、その後1時間にわたって1時間あたり18mgを持続投与し、さらにその後は1時間あたり6mgに減量し、2時間継続した。プラセボ群においては同様な方法で生食の注入のみを行った。一次評価項目は生児出産率とした。

生児出産率はatosiban群とプラセボ群においてそれぞれ39.8％と38.0％、そのレート比は1.051と統計的有意差は認められなかった。2群間で妊娠テストの陽性率に有意差は認められず、また臨床的妊娠率、継続妊娠率、流産率、多胎妊娠率、子宮外妊娠率および着床率にも差異は認められなかった。異なった IVF のセンター間においても同様な結果が得られ、反復治療周期、子宮筋腫を有している患者群および hCG 投与日において血中エストラジオールのレベルが中央値よりも高い群などにおいても差異は認められなかった。

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