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FÁRMACOS MODULADORES DEL TRANSPORTE IÓNICO
Gabriel JasinskiQuímica Medicinal - FFyB
Los moduladores de canales iónicos en la lucha darwiniana: armas biológicas
Rana dardo venenosa Phyllobates terribilis (Dendrobatidae)DL50(iv) ≈ 50 mg/70 kg [dosis promedio: 1000 mg!]. Toxina principal: BatracotoxinaTarget: Canales de sodio voltaje-dependientes. La toxina aumenta la permeabilidad y disminuye la selectividad de los canales, en forma irreversible. Favorece la hiperpolari- zación neuronal y finalmente bloqueo. Rápida parálisis. Efecto cardiotóxico, liberación ACh, destrucción de vesíc. Muerte por paro cardio-respiratorio. Sin antídotos.
INTRODUCCIÓN A LOS CANALES IÓNICOS
Introducción a los Canales Iónicos
•Definición: p que reconocen, seleccionan y controlan el flujo pasivo de iones a través de las membranas celulares, mediante poros transmembrana regulados.
[El flujo pasivo se halla impulsado por la diferencia de potencial electroquímico entre los lados de la membrana].
La conductividad de estos canales (regulación tipo ON-OFF) resulta sensible a estímulos de diversa naturaleza (eléctricos, químicos o mecánicos).
Introducción a los Canales Iónicos
Los canales iónicos forman parte integral de las membranas biológicas y su distribución es amplísima.
Permiten la regulación de diversos procesos fisiológicos fundamentales y son blancos atractivos para el desarrollo de fármacos.
En este caso, vamos a tratar con canales voltasensibles (Voltaje-Gatted) ubicados en 3 localizaciones clave:1- Sys nervioso ( generac., transm. y ctrl de impulsos).2- Sys cardiovascular ( activ marcapaso, tono vascular).3- Tejido glandular ( control de exocitosis de productos).
Topología básica de VG-Channels
Topología de canal VGNC
ANESTÉSICOS LOCALES
El prototipo de los anestésicos locales: COCAÍNA
Acciones Farmacológicas:.Bloqueo de recaptación de DA.Bloqueo de recaptación de NA.Bloqueo de recaptación 5-HT .Efecto anestésico local.Efecto vasoconstrictor
Aislamiento: F. Gaedke (1855)Purificación: A. Niemann (1859)Über eine neue organische Base in den Cocalblätern ["Kokain"]Estructura: Willstätter (1898)
Aplicación como anestésico:von Anrep (1879) [Uso experim.]Koller y Freud (1884) [Uso clínico]Primer derivado útil: PROCAÍNA[Einhorn, 1905, "anestesióforo"]
(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloxi)-8-metil--8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-carboxilatode metilo [COCAÍNA]
Un inicio poco promisorio…
Los primeros avances …Alfred Einhorn explora la supresión del anillo piperidínico y la derivatización del propio anillo benzóico. Descubre que los benzoatos con un –OH fenólico post-hidrólisis son activos. Desarrollo de las ortocaínas.
Dos pasos decisivos: Amilocaína y Procaína [1904] Braun: La efectividad anestésica de la cocaína si se administra conjuntamente con adrenalina y aplicando torniquete. [1905] Einhorn: Farmacomodulación del anestésico local, construcción inspirada en la estructura de la adrenalina: Obtención de la Procaína. [Predecesor: Amilocaína (1902), 1º anestésico local s/efecto irritante].
La procaína no era una maravilla… Si bien la procaína suponía una ventaja a la cocaína en cuanto a disminución de los efectos tóxicos del alcaloide, aún su potencia era baja, su efecto breve y daba lugar a la aparición de reacciones alérgicas (posiblemente por formación de ácido p-Aminobenzóico como metabolito).Lo anterior impulsó la búsqueda de un derivado de mayor potencia y estabilidad: el hallazgo de la Tetracaína permitió alcanzar el objetivo anterior, pero a costa de una mayor toxicidad sistémica.
Un nuevo cabeza de serie: LidocaínaDurante el estudio del alcaloide Gramina se descubre un isómero que, inesperadamente, presenta propiedades de anestésico local: la Isogramina.Luego de 11 años de investigación se llega a un compuesto de rápida y potente
acción anestésica, de mayor t½, no irritante y de baja toxicidad: la LIDOCAÍNA.
A partir de la Lidocaína se desarrollan diversos derivados que continúan utilizándose en el campo clínico.
La Bupivacaína posee acción prolongada (hasta 8 hs) y menor toxicidad en SNC. Curiosamente, el isómero R-(+) de la Bupivacaína es el responsable de la cardiotoxicidad del racemato.
REA para Anestésicos Locales
Acción de Anestésicos Locales
Formas Neutras vs Formas ZwitteriónicasLas amino-amidas y los amino-ésteres pueden existir bajo 2 formas resonantes: las denominadas "Neutras" y las "Zwitteriónicas". Las formas zwitteriónicas son las que presentan mayor afinidad por el canal iónico (por interacciones electrostáticas), de forma que el carácter electrónico de los sustituyentes (EDGs o EWGs) ubicados en el anillo aromático puede modular la interacción receptor-ligando.
[Los dadores de e- (EDGs) aumentan la afinidad].
La resistencia a la hidrólisis metabólica
Familias de Anestésicos Locales
Familias de Anestésicos Locales (II)
MODULADORES DE CANALES DE CALCIO [VGCC Tipo L]
El papel de los canales VGCC
CORRIENTE
CANAL UBICACIÓN ANTAGON. ESPECÍFICOS FUNCIONES CELULARES
CaV 1.1
Sistema de túbulos T en músculo estriado.
DHPs, PAAs, BTZs Acoplamiento excitación-contracción.
CaV 1.2
Cardiomiocitos, células endócrinas, cuerpos neuronales y dendritas proximales.
DHPs, PAAs, BTZs
Acoplamiento excitación-contracción. Liberación de hormonas. Regulación de transcripción. Integración sináptica.
CaV 1.3
Células endócrinas, cuerpos neuronales y dendritas.
DHPs, PAAs, BTZs
Liberación de hormonas. Regulación de transcripción. Integración sináptica.
L
CaV 1.4 Retina -
Liberación de neurotransmisores desde bastones y células bipolares.
P/Q CaV 2.1 Terminales nerviosos y dendritas. -agarotoxina IVA
Liberación de neurotransmisores, corrientes transitorias de Ca2+ en dendritas.
N CaV 2.2 Terminales nerviosos y dendritas. -CTX-GVIA
Liberación de neurotransmisores, corrientes transitorias de Ca2+ en dendritas.
R CaV 2.3
Cuerpos neuronales y dendritas.
SNX-482 Salva de potenciales de acción.
CaV 3.1
Cardiomiocitos, cuerpos neuronales y dendritas.
- Marcapasos, salvas de potenciales.
CaV 3.2
Cardiomiocitos, cuerpos neuronales y dendritas.
- Marcapasos, salvas de potenciales. T
CaV 3.3
Cuerpos neuronales y dendritas.
- Marcapasos, salva de potenciales.
El rol de los VGCC en procesos Ca2+ dependientes
El rol de los VGCC en procesos Ca2+ dependientes
Topología básica de los VGCCsLos canales VGCC tipo L se hallan formados por 5 subunidades:1:Subunidad transmembrana que forma el poro del canal iónico.
: Subunidad regulatoria de 1 , ubicación intracelular.
: Subunidad regulatoria de 1 , ubicación transmembrana.
: Subunidad regulatoria de 1 , transmembrana, conexión con 2
2: Subunidad regulatoria de 1 , extracelular, conexión con .
Modulación farmacológica de la actividadComo moduladores de la actividad de los canales VGCC veremos 3 familias de compuestos:1. Dihidropiridinas (DHPs) [Ej: Nifedipina]2. Benzotiazepinas (BTZs) [Ej: Diltiazem]3. Fenil-Alquil-Aminas (PAAs) [Ej: Verapamilo]Las DHPs se utilizan principalmente para lograr relajación vascular y disminución de la resistencia vascular periférica (efecto antianginoso y antihipertensivo).Las BTZs y PAAs se consideran principalmente como cardio-selectivas y se emplean para inducir depresión miocárdica (a nivel NSA, NAV y de los propios miocitos): antiarrítmicos.
Topología farmacológica de los VGCCs
Topología farmacológica de los VGCCs
1,4-Dihidropiridinas (DHPs)Mecanismo de acción:Las DHPs bloquean los canales VGCC Tipo L al fijarse a éstos cuando se hallan en estado inactivo [Inactivated Closed State (ICS)].La fijación se produce principalmente en una región clave para el funcionamiento del canal: el loop entre S5 y S6 (fijador de Ca2+ por residuos Glu).Una explicación para el efecto preferencial de las DHPs sobre el músculo liso vascular proviene de su acción voltajedependiente y el channel-state.El potencial de reposo transmembrana es más positivo en los miocitos vasculares que en los cardíacos bajo condiciones fisiológicas normales. Esto implica que la proporción de canales VGCC que se hallan en estado ICS es mayor en los miocitos vasculares y de allí el mayor efecto de DHPsPor otra parte, las isoformas cardíacas del VGCC 1.2 1C-a son menos sensibles a DHPs que las isoformas vasculares del VGCC 1.2 1C-b, determinando en estos últimos un bloqueo más rápido y profundo (S6).
REA de 1,4-Dihidropiridinas (DHPs)
Efecto de la estereoquímica en C4Diversas 1,4-DHPs presentan un plano de simetría que pasa por C4 (por ejemplo, Nifedipina). Sin embargo, la mayoría son asimétricas.Dado lo anterior, se presentan ciertos casos interesantes:
1. Caso Nivaldipina: el enantiómero R es 100x más activo que el S.2. Las DHPs con grupos éster distintos en posiciones 3 y 5 son bloquea-doras de canales (los enantiómeros difieren en potencia)3. En el caso de las DHPs con grupo éster en C3 y grupo –NO2 en C5, los enantiómeros R son bloqueadores del canal mientras que los S son activadores del mismo.4. Respecto de las DHPs con grupo carboxilo en C3 y grupo –NO2 en C5: si se reemplaza el grupo fenilo en C4 por un grupo 2-Piridilo, el enantiómero (+) resulta activante del VGCC cardíaco a la vez que actúa como bloqueador del VGCC del músculo liso vascular.
Efecto de la estereoquímica en C4
Ejemplos de 1,4-DHPs
Diltiazem y Fenilalquilaminas [BTZ, PAAs]Mecanismo de acción:Acceden al poro del canal cuando éste se abre y, una vez unidos al mismo, facilitan la transición del canal al estado inactivo (conforma-ción cerrada) y retardan la reactivación de la conductividad. Dado lo anterior, operan por un mecanismo tipo "use-dependent block".
Uso clínico de antagonistas de Ca2+
Los antagonistas de Ca2+ se aplican en el tratamiento clínico de patologías a nivel:• Vascular [Anginas (de esfuerzo, vasoespásticas y en reposo) hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, vasoespasmo cerebral, migraña, isquemias].• Miocárdico [Isquemias, cardiomiopatías, arritmias].• Músculo esquelético [Hipertermia maligna].
Los efectos adversos más comunes incluyen mareos, hipotensión, dolor de cabeza, edemas periféricos y pulmonares. Estos síntomas se relacionan con vasodilatación excesiva (especialmente con DHPs). En cuanto a interacciones, son notables las que ocurren cuando se coadministran inhibidores de CYP3A4 (ej: Eritromicina) o inductores del mismo citocromo (que es el mismo que metaboliza a los antagonistas de calcio), ya que se altera significativamente la biodisponibilidad [AUC].