carcinoma della mammella: basi molecolari ed implicazioni prognostiche e terapeutiche nicoletta...
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CARCINOMA della MAMMELLA:CARCINOMA della MAMMELLA:BASI MOLECOLARI ed BASI MOLECOLARI ed
IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHETERAPEUTICHE
Nicoletta FortunatiNicoletta Fortunati
SCDU Endocrinologia OncologicaSCDU Endocrinologia Oncologica
5 Ottobre 2011Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica
Endocrinologia oncologica Endocrinologia oncologica ““Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia
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TARGETED THERAPYTARGETED THERAPY
TARGETTARGET
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CARCINOMA MAMMARIO CARCINOMA MAMMARIO SOTTOTIPISOTTOTIPI
1. LUMINAL A: ERER o PgR positivi, o PgR positivi, HER2 negativoHER2 negativo
2. LUMINAL B: ERER o PgR positivi, o PgR positivi, HER2 positivoHER2 positivo
3. HER2 POSITIVO: overespressione di HER2
4.4. BASALBASAL: : ERER e PgR negativi, HER2 e PgR negativi, HER2 negativo; (negativo; (TRIPLO NEGATIVO)
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SHRs:domains funzionali e omologieSHRs:domains funzionali e omologie
Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011
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ERER & ER & ER
Da: Leitman Dc et al. Curr Op Pharmacol 10: 629-636, 2010
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ERER & ER & ERDIFFERENZEDIFFERENZE
• Prodotti di 2 differenti geni (ER, locus 11q13.1; ER, locus 14q23.2 )
• LBD presenta una dimensione diversa
• AF-1 e AF-2 sono localizzati nelle regione meno conservata
• ER richiede sempre la presenza del ligando per avviare la regolazione genica mentre ER è attivo anche nella forma non legata
• Regolano sets di geni differenti sia perché si legano a regioni diverse del DNA (diverse dal tradizionale ERE) sia perché reclutano diversi sets di coregolatori
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Meccanismo Classico dell’Azione degli SHRsMeccanismo Classico dell’Azione degli SHRs
Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011
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SHRsSHRs• SHRs sono fattori di trascrizione ligando-attivati che
comprendono i recettori per glucocorticoidi (GR), estrogeni (ER), progesterone (PR), androgeni (AR), e mineralocorticoidi (MR)
• SHRs sono costituiti da almeno 3 domains funzionali principali, che presentano diverse funzioni e diversi gradi di omologia: N-terminale (NTD)-, DNA binding domain (DBD-) il più conservato, e ligand binding (LBD)-domain C-terminale.
• Il modello d’azione classico prevede che gli SHRs non legati si trovino nel compartimento citoplasmatico associati con varie heat shock e altre protein chaperone; quando si lega il ligando, il recettore va incontro a rearrangiamenti conformazionali e transloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del DNA conosciute come hormone response elements (HREs) e si assembla con le proteine partner coregolatorie.
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COREGOLATORICOREGOLATORI[COATTIVATORI & COREPRESSORI][COATTIVATORI & COREPRESSORI]
• Coattivatori e corepressori sono presenti nello stesso complesso molecolare che controlla il meccanismo trascrizionale regolato dagli SHRs e che ha come ultimo effetto l’espressione di specifici geni targets
• Questi complessi multi-molecolari agiscono stabilizzando la macchina trascrizionale basale e/o rimodellando la cromatina, funzione nella quale sono implicate numerose attività enzimatiche come le istone acetyltransferasi e deacetylasi
• La disregolazione del complesso SHR/coregolatori è coinvolta nello sviluppo di patologie quali le Sindromi da Resistenza Ormonale e le Neoplasie Ormono-dipendenti.
• I sets di coregolatori utilizzati cambia da tessuto a tessuto
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FARMACOLOGIA degli SHRsFARMACOLOGIA degli SHRs
• Scoperta di meccanismi di specificità del tessuto target che moduli l’azione agonista o antagonista del farmaco Sviluppo di modulatori degli SHRs ad Sviluppo di modulatori degli SHRs ad attività tessuto-selettivaattività tessuto-selettiva
• La terapia ormonale è fondamentale nel trattamento di alcune neoplasie (e.g. mammella e prostata) ma la durata e le dosi dei modulatori degli SHRs sono ancora in via di definizione anche alla luce dello sviluppo della resistenza a tali farmaci che si sviluppa nel tempo questo è ritenuto un problema questo è ritenuto un problema clinico maggiore che richiede lo sviluppo di nuovi clinico maggiore che richiede lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici in grado di superare la agenti farmacologici in grado di superare la resistenza ai modulatori degli SHRsresistenza ai modulatori degli SHRs
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SERMS: TAMOXIFENESERMS: TAMOXIFENE
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BASI MOLECOLARI dellaBASI MOLECOLARI dellaRESISTENZA alla TERAPIA ENDOCRINARESISTENZA alla TERAPIA ENDOCRINA
Resistenza Resistenza de novode novo o acquisita o acquisita
Perdita di ERPerdita di ER (soppressione espressione del (soppressione espressione del recettore e/o selezione clonale di cellule ER-recettore e/o selezione clonale di cellule ER-negative)negative)
Aumentata attività delle vie indotte da EGFR e/o Aumentata attività delle vie indotte da EGFR e/o IGFR con inibizione della funzionalità di ERIGFR con inibizione della funzionalità di ER
Ipersensibilità agli estrogeni dopo deprivazioneIpersensibilità agli estrogeni dopo deprivazione
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MECCANISMI “NON-CLASSICI” MECCANISMI “NON-CLASSICI” dell’AZIONE ESTROGENICAdell’AZIONE ESTROGENICA
1. Signalling ER-mediato ligando-indipendente (attivazione di EGF-R, IGF-R, GProtein coupled-R, che inducono kinasi e fosfatasi e modificano lo stato fosforilativo di ER)
2. Effetti rapidi, “non-genomici”,mediati da un recettore membrane-associato
3. Signalling ERE-indipendente (trascrizione genica regolata da interazione proteina-proteina tra ER e altri fattori trascrizionali come AP-1, Sp1, NF-kB)
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Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708
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Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708
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KINASI & ERKINASI & ERIl tipo di kinasi che viene attivata determina
risposte differenti al ligando
• Erk1/2 → S118; Akt → S167 → resistenza al tamoxifene; → attivazione ligando-indipendente
• PKA e PAK-1 → S305 → alterazione della sensibilità agli estrogeni
e al tamoxifene
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Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708
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HINGE REGIONHINGE REGIONDomain multifunzionale che lega numerosi
coregolatori e partecipa al legame di ER al DNA
Acetilazione di K266 e K268 → induce il legame al DNA e l’attivazione ligando
indipendente
Acetilazione di K302 e K303→ inibisce l’attivazione di ER
Fosforilazioni delle Ser ed Acetilazione delle Lys sono tra di loro collegate (S305 → K302/303)
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Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708
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VARIANTI DI ERVARIANTI DI ERSono note numerose varianti di splicing di ERa che sono co-espresse con
il recettore wild type con effetto dominante positivo o negativo; in questo caso conferiscono alle cellule di Carcinoma Mammario fenotipo ormono-indipendente
• ER 3 → dominante negativo; sopprime attività trascrizionale estrogeno-indotta;
↓ crescita cellulare ancoraggio-dipendente; ↓ formazione di colonie in soft agar; ↓potenziale invasivo in vivo
• hER-46→ splicing alternativo di esone 1 che determina la mancanza di 173 aa in
AF-1; co-localizza sulle membrane con ER full-length; inibitore competitivo di ER; promuove attività genomica in cellule ER-negative
• hER-36→ trascrizione da promoter alternativo del gene di ER66; mancano
entrambi AF-1 e AF-2; conservati DBD e parte di HBD; possiede un domain extra di 27 aa; localizzata a livello di membrana dove trasduce la cascata di segnale “non-genomico” mediato da estrogeni ed antiestrogeni; inibisce effetti genomici di ER; overexpression in carcinomi si accompagna a scarsa prognosi e resistenza al tamoxifene
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Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708
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MUTAZIONI SPONTANEE di ERMUTAZIONI SPONTANEE di ER
• Y537N → elimina un residuo di Tyr carbossi-terminale sito critico di fosforilazione → recettore costituzionalmente attivo (presente in alcuni carcinomi mammari metastatici)
• K303R → sostituisce una Lys con Arg nel sito 303 della Hinge che causa una maggiore fosforilazione da parte di PKA e Akt → ipersensibilità agli estrogeni, ridotta sensibilità al tamoxifene, resistenza all’anastrazolo (presente in circa 1/3 delle iperplasie mammarie premaligne)
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INIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASI
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INIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASI
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INIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASI
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INIBITORI AROMATASIINIBITORI AROMATASI
ANASTRAZOLOANASTRAZOLO
EXEMESTANOEXEMESTANO
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Da: Johnston S R Clin Cancer Res 2010;16:1979-1987
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HER2HER2
• Appartiene alla famiglia dei recettori per Epidermal Growth Factor (TK)
• 4 recettori Tirosino-Kinasi (TK) di membrana: HER1, HER2, HER3, HER4
• HER2 è overespresso in 20-25% dei carcinomi mammari; dovuta ad amplificazione del gene HER2; associata a fenotipo aggressivo e prognosi peggiore
• Non ha un ligando proprio ma si attiva dopo etero dimerizzazione con un altro membro della famiglia
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HERs & LIGANDIHERs & LIGANDI
Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011
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HER1, HER2, HER3, HER4HER1, HER2, HER3, HER4
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Da Linden H M et al. Clin Cancer Res 2006; 12:5608-5610
HER: SIGNALLING PATHWAYS HER: SIGNALLING PATHWAYS
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Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011
HER-2 SCORING - IMMUNOISTOCHIMICAHER-2 SCORING - IMMUNOISTOCHIMICA
1+
2+
3+
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Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011
HER-2 GENE AMPLIFICATIONHER-2 GENE AMPLIFICATION
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HER2 OVEREXPRESSIONHER2 OVEREXPRESSION
Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011
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HER-2 TARGETED THERAPYHER-2 TARGETED THERAPY
Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011
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TRASTUZUMABTRASTUZUMAB
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LAPATINIBLAPATINIB
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PERTUZUMABPERTUZUMAB
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da Alvarez, R. H. et al. J Clin Oncol; 28:3366-3379 2010
NERATINIBNERATINIB
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INIBITORI di mTORINIBITORI di mTOR
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AANNGGIIOOGGEENNEESSII
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VEGFRVEGFR
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INIBITORI VEGF e VEGFRINIBITORI VEGF e VEGFR
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BEVACIZUMABBEVACIZUMAB
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VGFR/TK-INIBITORIVGFR/TK-INIBITORI
SUNITINIBSUNITINIB
SORAFENIBSORAFENIB
MOTESANIBMOTESANIBVATALANIBVATALANIB
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PARPPARP(Poly Adenosine-diphosphate Ribose)(Poly Adenosine-diphosphate Ribose)
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BRCA1 e BRCA2BRCA1 e BRCA2
• Cellule con mutazioni loss-of-function di BRCA possono perdere l’allele wild type
• alterazioni di BRCA1 e BRCA2 sensibilizzano le cellule all’azione di PARP → instabilità cromosomica → aberrazioni genetiche → carcinogenesi
• Solo le cellule mutazioni BRCA1 e BRCA2 sono sensibili agli inibitori di PARP
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INIBITORI di PARPINIBITORI di PARP
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FARMACI TARGET di PATHWAYS che interagiscono con ERα FARMACI TARGET di PATHWAYS che interagiscono con ERα in CARCINOMI MAMMARI ERα-POSITIVI: CLINICAL TRIALS in CARCINOMI MAMMARI ERα-POSITIVI: CLINICAL TRIALS
Farmaco/CombinazionePathway Target(s)
Stato MalattiaFase
PD-325901MEK (MAPK pathway)
Caricinoma mammario, colon melanoma; avanzato
I-II
Bevacizumab + sorafenib tosylate† RAF (MAPK pathway)
Tumori solidi refrattari, metastatici, non operabili
I
Paclitaxel and RAD001 followed by FEC (chemotherapy)‡§ mTOR
Carcinoma mammario Triplo Negativo
II
Ritonavir (preoperative)∥ AktCarcinoma mammario di nuova diagnosi
I-II
GSK2141795¶ AktTumori solidi/linfomi non responsivi ad altre terapie
I
GDC-0941 + bevacizumab + paclitaxel** PI3KCarcinoma mammario metatstico o con recidive locali
Ib
BGT226§ PI3KTumori solidi avanzati (anche Carcinoma mammario)
I-II
BEZ235§ PI3KTumori solidi avanzati (anche Carcinoma mammario) I
Temsirolimus††† mTORCarcinoma mammario metatstico o con recidive locali II
XL147+ XL647‡‡ PI3KTumori solide (anche Carcinoma mammario)
I
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TARGETED THERAPYTARGETED THERAPY
TARGETTARGET
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