cas clinique denis ouzan institut a. tzanck, saint-laurent du var
TRANSCRIPT
Cas clinique
Denis OUZANInstitut A. Tzanck, Saint-Laurent du Var
Conflits d’intérêts Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead, Janssen,
Bohringer Ingelheim
Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011
Homme de 35 ans
Cadre d’une entreprise aéronautique
En cours de négociation pour travailler au Canada
Historique
Usage de drogues unique à 19 ans
Connait son statut VHC depuis 8 ans
Vient pour un traitement par trithérapie dont il a entendu parler
ALAT 3N
Charge virale 6,4 log UI
Génotype 1a
Fibroscan : 5,4 kPa
Fibromètre : A1,F0
Pas de comorbidités
Il veut être traité sur une période courte
Il veut un maximum de chances
Il veut commencer rapidement. En effet il sait qu’il ne pourra pas s’installer au Canada avec une charge virale positive
Hépatite chronique C
Fibrose F0-F1 F2-F3-F4
Si critères
Motivation
Critères d’évolutivité
Symptômes
http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-
20110414-094626-465
1. Je le traite en bithérapie
2. Je le traite en trithérapie
3. J’ai besoin d’informations complémentaires
1. Je le traite en bithérapie
2. Je le traite en trithérapie
3. J’ai besoin d’informations complémentaires
Le typage génétique IL-28B
Résultat :CT
Recommandations AFEF 2011http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/
article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465
Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9
37%
51%
12%
CT
TT
CC
Bithérapie
0
TTCT20
40
60
80
100
RVS* (%)
CC
83
3345
G1 naïf caucasienF0-F1-F2
ADVANCE (telaprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B
Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
Series10
20
40
60
80
100
64
90
25
71
23
73
SV
R (
%)
PR48
CC TT
T12PR PR48PR48
CT
Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCESVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose
T12PR T12PR
BOC RGT
SPRINT-2 (boceprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
Se-ries1
0
20
40
60
80
100
7882 80
28
6571
27
5559
SV
R (
%)
PR48
CC TT
BOC44/PR48
CT
PR48 BOC44/PR48
BOC RGT
PR48
Samples were available for 653/1048 (62%) patients enrolled in SPRINT-2
BOC RGT
BOC44/PR48
Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf
http://www.afef.asso.fr/
IL28BF0-F1-F2
CC Non - CC
Bithérapie4 semaines
Trithérapie
RVR Non RVR
Bithérapie
Trithérapie
Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf
http://www.afef.asso.fr/
IL28B
CC Non - CC
Bithérapie4 semaines
Trithérapie
RVR Non RVR
Bithérapie
Trithérapie
F3-F4
Trithérapie
F0-F1-F2
Une bithérapie courte est possible en cas de génotype IL28B favorable, de charge virale basse et de RVR
RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B et la charge virale initiale
Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé
0
20
40
60
80
100
IL28B favorableARN < 600 000 UI/ml
IL28B favorableARN > 600 000 UI/ml
24 sem.
48 sem.
95 99
70
97
RVS
en
cas
de R
VR (%
)
p = 0,21 p < 0,001
Traitement
PROPHESYS : Bithérapie: RVS en fonction de la RVR selon le génotype
Etude internationale, 7 163 patients VHC+, naïfs , 63 % G1, 29 (F3, F4) Traités en majorité par PegIFN2a +RBV
Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 984 actualisé
0
20
40
60
80
100
G1 n = 4 520
68
Rép
on
se v
iro
log
iqu
e (%
)
G2 n = 1 025
76
G3 n = 1 259
74
G4 n = 317
63
26
85
74
40
RVR RVR RVR RVRRVS RVS RVS RVS
Ordonnance:◦ PEG-IFN◦ Ribavirine : 1000mg/J◦ Télaprévir : 2cps à 375mg 3 fois par jour avec de la
nourriture
Ordonnance:◦ S2 et S4 (le matin de la 3ème et de la 5ème injection)◦ Avec charge virale (PCR temps réel) à chaque fois.
Charge virale indétectable à S2 et S4
Neutrophiles 1500
Hb 10,4 g/dL
Erythème eczématiforme ,modéré prurigineux sur le thorax
Suivi S5
1. J’arrête le télaprévir
2. Je continue le télaprévir
Je continue le télaprévir
Je traite l’éruption cutanée et le prurit:
◦ Dermocorticoïdes (diprosone) à posologie progressivement décroissante
◦ Emollient
◦ Antihistaminique (Atarax)
Régression sans disparition de l’érythème eczématiforme
Diminution du prurit
Après une amélioration
Renforcement du prurit
Apparition d’un œdème du visage et du cou avec érythème
1. J’arrête le télaprévir
2. Je continue le télaprévir
J’arrête le télaprevir
Je poursuis l’interféron et la ribavirine jusqu’à S24
A S8 , S12 , S36 Charge virale indétectable <15 UI /ml
ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1
Patients naïfs de génotype 1
(n = 1 088)
Sem 12
TVR + PR*(n = 364)
TVR + PR*(n = 363)
PR*(n = 361)
eRVR† : PR*
Sem 72Sem 48Sem 8
Suivi
Suivi
Suivi
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Sem 24
Pas d’eRVR : PR*
eRVR† : PR*
Pas d’eRVR : PR*
Suivi
Suivi
*TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12)
%RVR : 66%,68%,9% eRVR : 57%,58%,8%
Sem 12
TVR + PR*(n = 364)
TVR + PR*(n = 363)
eRVR† : PR*
Sem 72Sem 48Sem 8
Suivi
Suivi
Suivi
Sem 24
Pas d’eRVR : PR*
eRVR† : PR*
Pas d’eRVR : PR*
Suivi
Suivi
RVS :
83 %
50 %
89 %
54 %
44 %
Patients naïfs de génotype 1
(n = 1 088)
*TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12)
PR*(n = 361)
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1
ILLUMINATE (telaprevir): RVS en fonction de la durée du traitement chez les patients qui ont reçuT12PR (N=540)
Durée du traitement en fonction de la eRVR
60%*n=32222%
n=118
Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24
0
20
40
60
80
100 9288
64
23S
VR
(%
)
<20 weeks
RVS
18%n=100
Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48 weeks*
48 weeks
<20 weeks (due to premature treatment discontinuation)
eRVR+*
eRVR–
<20 weeks
eRVR– T12
PR48
eRVR+ T12
PR24
eRVR+ T12
PR48
% M
alad
es a
vec
RVS 75%
69%
44%
P<0,0001
271/363 250/364 158/361n/N =0
102030405060708090
100 P<0,0001
T12PR T8PR PR
Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16
ADVANCE : RVR
Échec virologique global
Échec virologique pendant la période de trithérapie
Échec virologique durant la période de bithérapie
8 %
13 %
0
4
8
12
16
20
3 % 3 %
0
1
2
3
4
5
10 %
5 %
0
4
8
12
16
20
ADVANCE : échec virologique
T12PRT8PR
Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16
S0
S2
S8
S4
S12
S16
S72
S 24
Charge virale de départ
Prédiction réponse
Prédiction réponse – Règle d’arrêt si ARN >1000 UI/ml
Règles d’arrêt si ARN détectable
Guérison si ARN non détectable
Monitorage virologiquePCR sensible (< 15 UI/ml)
Prédiction réponse – Règle d’arret si ARN >1000UI/ml
Semaines
RVS
0 2 4 8 12 16 20 24 48
Taux d
’AR
N-V
HC
Limite de détection
Traitement
Profils de réponse virologique
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Profils de réponse virologique à la trithérapie
Semaines
RVS
Taux d
’AR
N-V
HC
Limite de détection
Traitement
Effets secondairesTélaprévir Bocéprévir
Rash (55% vs 33%) Anémie x 2 (≈50% vs 25%) Sévère 5%
Anémie x 2 (32% vs 15%) Dysgeusie (45% vs 18%)
prurit anal (26% vs 6%) Neutropénie (24% vs 14%)
Arrêt pour effets secondaires Arrêt pour effets secondaires
8 -14% vs 4% 8-16% vs 2-16%
McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838.
Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;
364: 2405-16.Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28.
Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716. Poordad F. N Engl J Med. 2011;
364:1195-1206. Bacon BR., et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217..
.
Eruption cutanée
Légère
Modérée
Sévère
Pas d’interruption du traitement.
Arrêt immédiat du télaprévir.
Si persistance , arrêt de la ribavirine .
En cas de suspicion de (DRESS ou Stevens-Johnson), arrêt immédiat de tous les traitements.
Eruptioncutanée
SCARs
SCAR= Severe Cutaneous Adverse Reaction
Dermatite ecxématiforme Localisée ±Prurit
<50% surface corporelle
Antiviraux à action directe (AAD)chez les malades de génotype 1 naïfs
0
20
40
60
80
100
SV
R (
%)
8371
85
68
85
65
8675
84
61
BI 3
35[3
]DNV
[4]
NLP
[5
]TM
C435
[6
]VN
P [7
]
BOC
TVR
(1,2
]
755563
5038
FLB
[8]
56
TGB
[9]
83
42
DCT
[10
]
76
53
ALSP
[1
1]
1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-17. 6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. PolS. ICAAC 2011. Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.
Etudes de phase II : Antiviraux directs + PegIFN +RBV
Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) + asunaprevir (inhibiteur de NS3) ± pegIFN/RBV pendant 24 semaines
Quadrithérapie chez les patients en échec (Réponse nulle)
1. Lok A, et al. NEJM 2012.2. Chayama K, et al. Hepatology 2011.
100
80
60
40
20
0
36
Daclatasvir + AsunaprevirDaclatasvir + Asunaprevir + PR
SV
R2
4 (
%)
90 90*
N/A
Etude US [1]
Etude Japonaise [2]
* Malades de genotype 1b
Quelle association (sans IFN) pour le futur ?
Durée courte
Une prise par jour
+ Peu de
cps/jour
Schéma
simple
Bien toléré
Tout OralTout Oral