cÁtedra fivan 5 de marzo de...
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CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008
CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008
1 Genoma
1 Genoma
75 - 100 trillones de células
75 - 100 trillones de células
23 pares de cromosomas por célula
23 pares de cromosomas por célula
20.000 - 30.000 genes
20.000 - 30.000 genes
3000 millones de pares de bases
3000 millones de pares de bases
El GENOMA HUMANOEl GENOMA HUMANO
ADN, GENES y PROTEÍNASADN, GENES y PROTEÍNAS
ADN, GENES y PROTEÍNASADN, GENES y PROTEÍNAS
ADN, GENES y PROTEÍNASADN, GENES y PROTEÍNAS
ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTESALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES
A nivel de población: un mismo gen tiene varias “versiones” llamadas alelos.A nivel de población: un mismo gen tiene varias “versiones” llamadas alelos.
ALELOALELO
A nivel de individuo: un mismo gen tiene 2 alelos, uno heredado de la madre y el otro del padre.A nivel de individuo: un mismo gen tiene 2 alelos, uno heredado de la madre y el otro del padre.
ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTESALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES
El genoma de dos personas cualquiera es 99,9% idénticoEl genoma de dos personas cualquiera es 99,9% idéntico
VARIABILIDAD GENÉTICAVARIABILIDAD GENÉTICA
En el 0,1% restante reside la variabilidad genética individual que nos hace únicos.En el 0,1% restante reside la variabilidad genética individual que nos hace únicos.
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
Las variaciones pueden ser de distintos tipos:
- variación en el número de copias
- variación en el número de repeticiones en tandem
- cambios de un único nucleótido (SNP).
Las variaciones pueden ser de distintos tipos:
- variación en el número de copias
- variación en el número de repeticiones en tandem
- cambios de un único nucleótido (SNP).
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
Secuencia de la variante 1
Secuencia de la variante 2
Variante 2
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan
ligeras diferencias
Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan
ligeras diferencias
Variante 1 Secuencia de la variante 1
Secuencia de la variante 2
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
HAPLOTIPOHAPLOTIPO
HAPLOTIPOHAPLOTIPO
LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓNLIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN
EntrecruzamientoEntrecruzamiento
LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓNLIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN
RecombinaciónRecombinación
LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓNLIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN
ENFERMEDAD GENÉTICAENFERMEDAD GENÉTICA
“Enfermedad producida por alteraciones en los cromosomas o en los genes”“Enfermedad producida por alteraciones en los cromosomas o en los genes”
Alteraciones genéticas adquiridasAlteraciones genéticas adquiridas
Alteraciones genéticas hereditariasAlteraciones genéticas hereditarias
Nº
gene
s as
ocia
dos
a en
ferm
edad
AVANCE DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICAAVANCE DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICA
ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS
- Autosómica Dominante- Autosómica Dominante
- Autosómica Recesiva- Autosómica Recesiva
- Ligada al sexo- Ligada al sexo
- Transferencia mitocondrial- Transferencia mitocondrial
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
- Casos familiares sin patrón de herencia definido- Casos familiares sin patrón de herencia definido
ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS
- Casos esporádicos- Casos esporádicos
ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS
- Autosómica Dominante- Autosómica Dominante
- Autosómica Recesiva- Autosómica Recesiva
- Ligada al sexo- Ligada al sexo
- Transferencia mitocondrial- Transferencia mitocondrial
ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS
GENGEN MUTACIÓNMUTACIÓN ENFERMEDADENFERMEDAD
ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS
Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta
Expresividad variableExpresividad variable
Heterogeneidad genéticaHeterogeneidad genética
MUTACIÓNMUTACIÓN
T
G
El alelo normal codifica una
proteína funcional
El alelo normal codifica una
proteína funcional
El alelo mutante codifica una proteína no
funcional o de función
anómala
El alelo mutante codifica una proteína no
funcional o de función
anómala
123
5
7
4
6
Ligamiento. Enfermedad Autosómica DominanteLigamiento. Enfermedad Autosómica Dominante
Clones degran tallaClones degran talla GenesGenesIntervalo
cromosómicoIntervalo
cromosómicoEstudios
de familiasEstudios
de familiasMutación
patogénicaMutación
patogénica
Met A A MetT T G G
Val G G ValT TT T
Ser A A SerG GT T
Cys T T CysG GT T
Ile A A IleT TT T
Met A A MetT T G G
Val G G ValT TT T
Ser A A SerG GT T
Cys T T CysG GT T
Ile A A IleT TT T
Tyr T T
A A
T G
Tyr T T
A A
T G
CLONACIÓN POSICIONALCLONACIÓN POSICIONAL
Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Mendelianas
Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Mendelianas
Conocer bases moleculares de las patologíasConocer bases moleculares de las patologías
Confirmación diagnósticaConfirmación diagnóstica
Diagnóstico prenatal y Diagnóstico Genético Preimplantacional
Diagnóstico prenatal y Diagnóstico Genético Preimplantacional
Identificación de dianas terapéuticasIdentificación de dianas terapéuticas
Posible terapia génicaPosible terapia génica
ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS
- Autosómica Dominante- Autosómica Dominante
- Autosómica Recesiva- Autosómica Recesiva
- Ligada al sexo- Ligada al sexo
- Transferencia mitocondrial- Transferencia mitocondrial
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
- Casos familiares sin patrón de herencia definido- Casos familiares sin patrón de herencia definido
ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS
- Casos esporádicos- Casos esporádicos
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
- Casos familiares sin patrón de herencia definido- Casos familiares sin patrón de herencia definido
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
- Casos esporádicos- Casos esporádicos
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
GEN 1GEN 1ALELOS DE
PREDISPOSICIÓNALELOS DE
PREDISPOSICIÓNRIESGO
AUMENTADORIESGO
AUMENTADOGEN 2GEN 2
GEN nGEN n
FACTORES AMBIENTALES
FACTORES AMBIENTALES
ENFERMEDADENFERMEDAD
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Interacción-1Interacción-1Interacción-2Interacción-2
AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE
Interacción-3Interacción-3
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Interacción-1Interacción-1Interacción-2Interacción-2
AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE
Interacción-3Interacción-3Interacción-3Interacción-3
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Interacción-1Interacción-1Interacción-2Interacción-2
AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE
Interacción-3Interacción-3
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Gen-1Gen-1
Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3
Gen-4Gen-4
Gen-5Gen-5
Gen-6Gen-6
Interacción-1Interacción-1Interacción-2Interacción-2
AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE
Interacción-3Interacción-3Interacción-3Interacción-3
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
MUTACIÓNMUTACIÓN
T
G
El alelo normal codifica una
proteína funcional
El alelo normal codifica una
proteína funcional
El alelo mutante codifica una proteína no
funcional o de función
anómala
El alelo mutante codifica una proteína no
funcional o de función
anómala
Variante 2
POLIMORFISMOPOLIMORFISMO
Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan
ligeras diferencias
Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan
ligeras diferencias
Variante 1 Secuencia de la variante 1
Secuencia de la variante 2
Muestra de “controles”Muestra de “controles”
Muestra de “casos”Muestra de “casos”
0.660.66
0.340.34
Frecuencia alélica SNPFrecuencia alélica SNPPoblación de n individuosPoblación de n individuos
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROLESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL
Muestra de “controles”Muestra de “controles”
Muestra de “casos”Muestra de “casos”
0.660.66
0.340.34
Frecuencia alélica SNPFrecuencia alélica SNPPoblación de n individuosPoblación de n individuos
0.840.84
0.160.16
0.480.48
0.520.52
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROLESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL
Muestra de “controles”Muestra de “controles”
Muestra de “casos”Muestra de “casos”
Población de n individuosPoblación de n individuos Estructura de la poblaciónEstructura de la población
Tamaño poblacionalTamaño poblacional
Muestreo aleatorioMuestreo aleatorio
Muestra de casos “uniforme”Muestra de casos “uniforme”
Muestra de controles no relacionada pero del mismo grupo étnico
Muestra de controles no relacionada pero del mismo grupo étnico
Selección de polimorfismos candidatos
Selección de polimorfismos candidatos
Interpretación del resultado estadístico
Interpretación del resultado estadístico
Interpretación biológica de la asociación positiva
Interpretación biológica de la asociación positiva
Interpretación clínica de la asociación positiva
Interpretación clínica de la asociación positiva
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROLESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL
Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Multifactoriales
Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Multifactoriales
Conocer bases moleculares de las patologíasConocer bases moleculares de las patologías
Identificación de dianas terapéuticasIdentificación de dianas terapéuticas
Herramienta de diagnóstico ??Herramienta de diagnóstico ??
Herramienta de pronósticoHerramienta de pronóstico
Medicina “personalizada”Medicina “personalizada”
El ejemplo de la FARMACOGENÉTICAEl ejemplo de la FARMACOGENÉTICA
Estudio de cómo la variabilidad genética individual determina la respuesta a una determinada medicación
Estudio de cómo la variabilidad genética individual determina la respuesta a una determinada medicación
La variante 1 metaboliza rápidamente el fármaco
La variante 1 metaboliza rápidamente el fármaco
La variante 2 metaboliza lentamente el fármaco
La variante 2 metaboliza lentamente el fármaco
DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDODAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
¿Qué puede decir la Genética en el caso del Daño Cerebral Adquirido?¿Qué puede decir la Genética en el caso del Daño Cerebral Adquirido?
Traumatismos cráneo-encefálicos(accidentes de tráfico, accidentes laborales y accidentes deportivos entre otros)
Patología cerebral anoxo-isquémica(anoxia cerebral por parada cardio-respiratoria, etc.)
Patología vascular cerebral(incluyendo ictus isquémicos y hemorrágicos, etc.).
Patología cerebral infecciosa(meningitis, encefalitis, etc.)
Patología cerebral tumoral(tumores cerebrales primarios, metástasis, etc.)
RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULARRESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR
RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL LEVERESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL LEVE
RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL SEVERORESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL SEVERO
“Todas las enfermedades tienen un componente genético”
“Todas las enfermedades tienen un componente genético”
Alteraciones genéticas causantes o predisponentes de la enfermedadAlteraciones genéticas causantes o predisponentes de la enfermedad
Características genéticas individuales influyen en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad
Características genéticas individuales influyen en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad
Determinados alelos en determinados genes
Variabilidad genética Individual
En combinación con determinados factores
ambientales
Función(es) celulares/Ruta(s) metabólicas alteradas
ENFERMEDAD GENÉTICA (congénita)
Determinados alelos en determinados genes
Variabilidad genética Individual
Diferencias en la respuesta entre individuos
Mecanismos celulares/neuroanatómicos
de reparación/compensación
DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULARRESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR
RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULARRESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR
Distintas cepas presentan diferencias en cuanto a la respuesta/recuperación en varios modelos experimentales de daño cerebral.
Distintas cepas presentan diferencias en cuanto a la respuesta/recuperación en varios modelos experimentales de daño cerebral.
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
Grupo de pacientesGrupo de pacientes
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
Grupo de pacientesGrupo de pacientesInformación clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…
Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…
Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados
Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados
MM M B B M B M B BBB I I B I I B M B
BB B M M M M B I BMI I B B I I B M B
MB B B M M B M B B
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
MM M B B M B M B BBB I I B I I B M B
BB B M M M M B I BMI I B B I I B M B
MB B B M M B M B B
Grupo de pacientesGrupo de pacientesInformación clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…
Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…
Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados
Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
MM M B B M B M B BBB I I B I I B M B
BB B M M M M B I BMI I B B I I B M B
MB B B M M B M B B
Grupo de pacientesGrupo de pacientes
B B B B B B B B B BB B B B B B B B B B
I I I I I I I I I II I I I I I I I I
M M M M M M M M M MM M M M M M M M M
I
M
Podemos encontrar variantes genéticas
asociadas a un determinado
pronóstico tras un Daño Cerebral
Podemos encontrar variantes genéticas
asociadas a un determinado
pronóstico tras un Daño Cerebral
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
APOE (Isoforma ε4_Arg112-Arg158)APOE (Isoforma ε4_Arg112-Arg158)
promotor APOE (G-219T_ aleloT)promotor APOE (G-219T_ aleloT)
COMT (Val158Met_ alelo Val)COMT (Val158Met_ alelo Val)
DRD2 (TaqIA_ aleloT)DRD2 (TaqIA_ aleloT)
IL-1A (C-889T_ alelo 1A*2)IL-1A (C-889T_ alelo 1A*2)
p53 (Pro72Arg_ alelo Arg)p53 (Pro72Arg_ alelo Arg)
ACE (ins/del intrón 16_alelo del)ACE (ins/del intrón 16_alelo del)
MM M B B M B M B BBB I I B I I B M B
BB B M M M M B I BMI I B B I I B M B
MB B B M M B M B B
Grupo de pacientesGrupo de pacientes
B B B B B B B B B BB B B B B B B B B B
I I I I I I I I I II I I I I I I I I
M M M M M M M M M MM M M M M M M M M
I
M
Tamaños poblacionales pequeñosTamaños poblacionales pequeños
Diversidad de fenotiposDiversidad de fenotipos
Criterios diagnósticos y de evoluciónCriterios diagnósticos y de evolución
Sesgos debidos a las alta tasa de mortalidad
Sesgos debidos a las alta tasa de mortalidad
Selección de polimorfismos candidatos
Selección de polimorfismos candidatos
Interpretación del resultado estadístico
Interpretación del resultado estadístico
Interpretación biológica de la asociación positiva
Interpretación biológica de la asociación positiva
Interpretación clínica de la asociación positiva
Interpretación clínica de la asociación positiva
GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO
Aplicaciones del Estudio Genético en el caso del Daño Cerebral Adquirido
Aplicaciones del Estudio Genético en el caso del Daño Cerebral Adquirido
Conocer bases moleculares de la patología y del proceso de recuperación
Conocer bases moleculares de la patología y del proceso de recuperación
Identificación de dianas terapéuticasIdentificación de dianas terapéuticas
Estratificación de pacientes según su predisposición genética
Estratificación de pacientes según su predisposición genética
Posible terapia génicaPosible terapia génica
Parte del material gráfico de esta presentación ha sido extraído de materiales elaborados por el National Human Genome Research Institute (National Institutes of Health-EEUU)