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糖尿病生理學 及藥物治療
安南醫院 新陳代謝
陳擇穎
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基本概論
藥物治療
1. 分類、診斷、篩檢
2. 流行病學
3. 致病機轉
1. 治療指引
2. 藥物種類
3. 臨床使用建議
糖尿病
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糖尿病定義
糖尿病是泛指一群新陳代謝疾病造成胰島素分泌減少、胰島素作用缺失或兩者共同造成高血糖的表現。
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
β-細胞功能遺傳缺損: 如年輕成年型糖尿病(MODY)、粒腺體DNA病變 胰島素作用遺傳缺損: 如A型胰島素阻抗、Leprechaunism 胰臟外分泌疾患:胰臟炎、胰臟外傷、胰臟腫瘤 內分泌疾患: 如甲狀腺高能症、肢端肥大症、庫欣氏症、嗜鉻細胞瘤 藥物或化學藥品: 如Pentamidine、Nicotinic acid、 Glucocorticoids 感染: 如先天性德國痲疹、巨細胞病毒 罕見免疫疾患: 如“Stiff-man”症候群,抗胰島素接受器抗體 其他遺傳症候群: 如Prader Willi症候群、Turner 症候群
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
Diabetes in pregnancy
Gestational diabetes mellitus
Preexisting diabetes mellitus
懷孕第一孕期前, 已經符合糖尿病診斷
懷孕第二孕期後, 接受妊娠糖尿病篩檢, 符合GDM診斷
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
妊娠 24-28 週時進行 75g 口服葡萄糖耐受試驗 (OGTT),若
任一數值超過標準,就診斷為妊娠糖尿病
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
不良影響
巨嬰症、新生兒黃疸、新生兒低血糖、早產、生產困難 胎兒
母親 剖腹產 、子癲前症、
未來罹患第 2 型糖尿病的風險會增加
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糖尿病
分類
1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)
2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)
3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)
4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)
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全球糖尿病概況
台灣糖尿病概況
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糖尿病與糖尿病前期的診斷 正常 糖尿病前期 糖尿病
HbA1C <5.7% 5.7%-6.4% ≥6.5%
隨機血糖 ≥200mg/dl+典型症狀
葡萄糖耐受測試 <140 mg/dl 140-199 mg/d (葡萄糖失耐)
≥200mg/dl
空腹血漿血糖 <100 mg/dl 100-125 mg/dl (空腹血糖偏高)
≥126mg/dl
當數值在診斷標準附近時,建議進行重複測試以確認 葡萄糖耐受測試 (OGTT): 75g 葡萄糖溶於300ml水 空腹: 8小時未攝取熱量 糖尿病典型症狀: 三多一少: 多尿、多渴、多吃,體重減少
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成人的糖尿病篩檢建議 • 40 歲以上民眾,每 3 年篩檢 1 次
• 65 歲以上民眾,每年篩檢 1 次
•高風險族群,立即篩檢,若篩檢正常則至少每3年檢查一次
•曾檢查為葡萄糖失耐、空腹血糖偏高、或 HbA1c ≥5.7% 者,建議每年篩檢
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成人的糖尿病篩檢建議 (高風險族群)
•任何年齡之過重成人(BMI> 24) 且包括下列任一或更多因子,須立即篩檢。 • 不運動者(Physical inactivity)
• 一等親有糖尿病者
• 屬高危險族群者(例如非、亞、拉丁裔美國人;印第安人;太平洋島國人)
• 曾經妊娠糖尿病、或生產體重大於4000公克胎兒者
• 高血壓者(>140/90mmHg) 或正在接受高血壓治療的患者
• HDL-C ≤ 35 mg/dl 或TG ≥ 250 mg/dl
• 曾經檢查屬IGT (Impaired Glucose tolerance) or IFG (Impaired Fasting Glucose) 或A1C ≥ 5.7%
• 診斷多囊性卵巢症候群(PCOS) 之婦女
• 其他伴隨胰島素抗性的臨床狀況(例如:嚴重肥胖、黑棘皮症)
• 曾有心血管疾病病史
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糖尿病的症狀
急性
慢性
致命
非致命
小血管病變
大血管病變
1. 糖尿病酮酸血症
2. 高血糖高滲透壓狀態
3. 低血糖
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糖尿病的症狀
急性
慢性
致命
非致命
小血管病變
大血管病變
1. 多吃、多喝、多尿 2. 體重減輕 3. 脫水疲倦 4. 視力模糊 5. 容易感染 6. 傷口不易癒合
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糖尿病的症狀
急性
慢性
致命
非致命
小血管病變
大血管病變
1. 腎臟
2. 周邊神經
3. 視網膜
1. 心肌梗塞
2. 腦中風
3. 糖尿病足
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Type 1 年紀小 症狀急 體型瘦 酮酸毒 需胰島素
Type 2 年紀大 症狀慢 黑又胖 口服可
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第1型糖尿病病理生理學
1. 因遺傳或環境影響,產生自體免疫攻擊β細胞, 胰島素分泌不足,造成身體細胞無法利用血糖,而發生高血糖甚至酮酸中毒
2. 全球第一型糖尿病童(0-14歲)之盛行率(%): 0.02% 3. 台灣第一型糖尿病佔所有糖尿病患約2%
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. 一般人罹病風險: 1/400-1/1000
2. 父母有第一型糖尿病罹病風險: 2%-5%
3. 與HLA基因(人類白血球抗原)有關
4. 有危險基因不一定會發病
5. 同卵雙胞胎一個有,另一個也只有50%會發病
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. 有危險基因,也須被觸發才會發病
2. 病毒: 克沙奇病毒、風疹
3. 牛血清蛋白抗體 (BSA): 小孩早期喝牛奶
4. 其他: 類固醇、環境毒素等
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. 一旦身體產生針對β細胞的抗體 (ICA, islet cell antibody),半數在五年內罹患第一型糖尿病
2. 若無ICA,則幾乎不會罹患第一型糖尿病
3. 常見ICA: glutamic acid decarboxylase (GAD)
Tyrosine phosphatases 1A2/1A2β
Insulin autoantibody (IAA)
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. β細胞破壞超過90%才會出現高血糖症狀
2. 在β細胞衰退的某個時間點,因為疾病或壓力導致胰島素需求增加,超過β細胞負荷,則會顯現糖尿病。
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. 壓力解除後,β細胞恢復代償,無須施打胰島素即可維持正常血糖
2. 但β細胞持續破壞,在3-12個月後,終於破壞殆盡,需要終身施打胰島素
蜜月期
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第1型糖尿病發展
基因體質
β細胞失能
環境觸發
自體免疫啟動
糖尿病顯現
1. 潛伏型成人自體免疫糖尿病LADA (Latent autoimmune diabetes of aging)
2. 緩慢進行的破壞,年紀較大才發病,一開始常被誤診為第二型糖尿病
3. 必須打胰島素,無法口服藥
特殊形式
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第2型糖尿病病理生理學
1. 在台灣約佔糖尿病的96-98% 2. 診斷慢: 大約30%沒被診斷出來 3. 多達20% 病人診斷時已呈現小血管病變 大約已罹病6.5年
4. 第2型糖尿病患之子女,15%會得病 5. 同卵雙胞胎其中之一有第2型糖尿病,另一個90%會得糖尿病遺傳扮演重要的角色
Type 1 50%
Type 1 2%
Type 1 2-5%
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第2型糖尿病
胰島素抗性⬆
胰島素分泌⬇
肝糖分泌增加 肌肉減少糖份運用
高血糖
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第2型糖尿病機轉八重奏 1. 肝糖分泌增加
2. 升糖素分泌過多
3. 胰島素分泌不足
4. 腸泌素功能減少
5. 脂肪分解增加
6. 腎臟減少排出糖份
7. 肌肉減少使用血糖
8. 神經傳導物質異常
❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
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第2型糖尿病機轉八重奏
1. 主要存在肝臟與肌肉
2. 長期未進食(空腹)時,血糖由肝糖分解供應
3. 胰島素抗性高時,肝臟不受胰島素調控,將釋放過多肝糖,導致空腹血糖上升
❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
肝糖
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第2型糖尿病機轉八重奏
❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
診斷糖尿病時,胰臟功能已衰退超過50%
衰退一半
持續惡化 胰臟功能平均每年持續下降5%
體內胰島素分泌量
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第2型糖尿病機轉八重奏
1. 進食後,腸道細胞受到食物刺激所分泌,可調控胰島素和升糖素。
2. 分成GLP-1和GIP
3. 腸泌素會被DPP4 分解
4. 糖尿病患DPP4 活性增加,腸泌素功能減少
❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
腸泌素
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第2型糖尿病機轉八重奏
1. 脂肪細胞分解增加成游離脂肪酸
2. 游離脂肪酸增加,又加重胰島素阻抗,惡性循環
3. 脂肪細胞會製造Cytokine引起發炎及動脈粥狀硬化 ❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
脂肪細胞
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第2型糖尿病機轉八重奏
1. 進食時,肌肉會利用血糖產生能量
2. 胰島素抗性時,肌肉將減少葡萄糖攝取50%
❶
❷
❸ ❹
❻
❺
❼ ❽
肌肉
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糖毒性 (Glucotoxicity) 脂肪毒性 (Lipotoxicity)
•長期高血糖及游離脂肪下,β細胞將對葡萄糖無反應,導致次發性功能缺損
•所以極高血糖時,需先用注射型胰島素讓血糖下降,使血糖改善,β細胞功能恢復
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TW1712749581
口服首選metformin 有症狀先用胰島素
HbA1c > 8.5% 考慮加上第二種藥物
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SU 和 Glinide DPP4i 和 GLP1-RA
同機轉 不併用
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第一線藥物
Metformin (if no contraindication)
第二線藥物
有心血管疾病
無心血管疾病
Empagliflozin Canagliflozin Liraglutide
根據藥物特性及 病人因素決定
美國糖尿病學會指引(2018)
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藥物治療
胰島素 非胰島素類
1. 促胰島素分泌 2. 胰島素增敏 3. 腸泌素相關 4. 促進腎臟排糖 5. 抑制小腸吸收
1. 速效型 2. 短效型 3. 中效型 4. 長效型 5. 預混型
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•首選用藥
•胰島素敏感劑 + 減少腸胃道吸收
•便宜又有效
•單獨使用不會低血糖
•肝腎功能不佳要小心使用
•最常見副作用: 腸胃不適 (30%)
•最嚴重副作用: 乳酸中毒
Metformin (雙胍類)
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Liver
GI tract
Muscle
Adipose
Ovary
Metformin
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TW1712749581
哪些人不適合用Metformin
1. 腎功能不佳者: eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 者禁用
eGFR 30-45 ml/min/1.73 m2 者應減量使用
2. 肝功能不全: 無明確定義
3. 大於80歲以上,未使用過則不建議
4. 乳酸血症
5. 最大劑量為「速效劑型:3000 mg;緩釋劑型:2000 mg」
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•磺醯脲類 (Sulfonylureas,SU) • Gliclazide
• Glimepiride
• Glipizide
• Glibenclamide
•非磺醯脲類 • Repaglinide
• Nateglinide
• Mitiglinide
•此兩類藥物機轉相同,不宜併用
•直接刺激胰臟β細胞分泌胰島素
•最常見副作用: 低血糖 + 體重增加
•腎功能不佳時,SU類代謝不出去容易加重低血糖機率
•對低血糖高風險族群,考慮使用較短效的促胰島素分泌劑 (非磺醯脲類)
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1. 在小腸抑制澱粉和雙醣類的分解
2. 可降低餐後血糖
3. 可能有腸胃道的副作用
4. 單獨使用時不會發生低血糖
5. 發生低血糖時,建議使用單醣 ( 例如 : 葡萄糖或牛奶 ) 來治療。
• α葡萄糖苷酶抑制劑 • Acarbose
• Miglitol
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1. 作用機轉為活化PPAR-γ,增加肌肉、脂肪和肝臟對胰島素的敏感度
2. 常見的副作用有體重增加、體液滯留、周邊水腫和心臟衰竭
3. 不建議使用: 1. 肝功能超過正常值上限的 2.5 倍
2. 心臟衰竭, 第 III 級和第 IV 級
• Thiazolidinedione • Pioglitazone
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1. 腸泌素 (incretin)由腸道分泌,可促進胰島素釋出和抑制升糖素分泌
2. 腸泌素可抑制中樞食慾和延緩胃排空
3. 具有減重的效果
4. 副作用為噁心、嘔吐等腸胃不適
5. 缺點: 需注射(目前有一週一次劑型)
很貴
• GLP-1 • Exenatide • Liraglutide • Dulaglutide
• DPP4 inhibitor • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin • Alogliptin
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1. DPP4 會分解GLP-1
2. 抑制DPP4使體內GLP-1作用持續
3. 安全性高,無明顯副作用
4. 單獨使用不易低血糖
5. 腎功能不好仍可使用 (須調整劑量)
6. 可能有保護β細胞作用
• GLP-1 • Exenatide • Liraglutide • Dulaglutide
• DPP4 inhibitor • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin • Alogliptin
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1. 全新機轉,腎臟排糖
2. 降糖、降壓、降體重
3. 目前Empagliflozin 及Canagliflozin已被認為對心血管疾病患者可下降死亡風險
4. 可能副作用: 多尿、生殖泌尿道感染、酮酸中毒、姿勢性低血壓、骨折風險、截肢
• SGLT-2 inhibitor • Canagliflozin
• Dapagliflozin
• Empagliflozin
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TW1712749581
藥物治療
胰島素 非胰島素類
1. 促胰島素分泌 2. 胰島素增敏 3. 腸泌素相關 4. 促進腎臟排糖 5. 抑制小腸吸收
1. 速效型 2. 短效型 3. 中效型 4. 長效型 5. 預混型
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調控血糖
製造消化酶
澱粉酶 脂肪酶 蛋白酶
α cell 升糖素 β cell 胰島素
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肝臟細胞 肌肉細胞 脂肪細胞 全身
![Page 50: 糖尿病生理學 及藥物治療549C1B09-10F4-4833-B72F... · 糖尿病定義 糖尿病是泛指一群新陳代謝疾病造成 胰島素分泌減少、胰島素作用缺失或 兩者共同造成高血糖的表現。糖](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071005/5fc2f124ba7fbc3b092f215e/html5/thumbnails/50.jpg)
Insulin
將多餘血糖 轉換成肝糖 或三酸甘油脂
將血糖轉成能量(ATP)或轉成肝糖儲存
將胺基酸合成蛋白質
將脂肪酸轉成 三酸甘油脂儲存
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正常胰島素生理分泌
Time of day
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Pla
sma
insu
lin (
pm
ol/
l)
胰島素分泌
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胰島素治療適應症
1. 第1型糖尿病 2. 第2型糖尿病 顯著高血糖症狀 口服藥物無法控制 急性壓力: 創傷,感染,心肌缺血 嚴重高血糖(HHS)與酮酸血症 無法控制的體重減輕 使用致糖尿病藥物(如類固醇) 手術 懷孕/妊娠糖尿病 腎臟或肝臟疾病 全靜脈營養和/或高能量攝入
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快打部隊 施 打 胰 島 素
支援部隊
主力部隊 收拾殘局
早期使用 快速停止
只打胰島素 彈性調整
搭配口服 效果加乘
腎功能收損 口服藥失效
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飲食,自我監測血糖,調整胰島素的技能以及低血糖之處置,都是病人接受胰島素治療前應該給予的衛教
不要威脅 醫療人員在說明上,要避免將注射胰島素作為一個威脅病人的方式,將它解釋為控制失敗或是一種處罰
詳細衛教
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![Page 56: 糖尿病生理學 及藥物治療549C1B09-10F4-4833-B72F... · 糖尿病定義 糖尿病是泛指一群新陳代謝疾病造成 胰島素分泌減少、胰島素作用缺失或 兩者共同造成高血糖的表現。糖](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071005/5fc2f124ba7fbc3b092f215e/html5/thumbnails/56.jpg)
胰島素種類 最大作用時間 持續作用時間
速效胰島素 30-90 分 3-5 小時
Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisine
短效胰島 2-3 小時 5-8小時
Regular insulin
中效胰島素 4-10 小時 10-16 小時
NPH insulin
長效胰島素 無明顯高峰 20-24小時
Insulin glargine (U-100) Insulin detemir (U-100) Insulin glargine (U-300) Insulin degludec (U-100)
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常用胰島素注射方式
1. Basal insulin
2. Basal-plus
3. Basal-Blous
4. Pre-mixed
5. Insulin pump
1. 基礎胰島素的劑量可由 0.1-0.2 U/kg/day 開始
2. 60公斤為例,可從一天 10U 開始施打
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常用胰島素注射方式
1. Basal insulin
2. Basal-plus
3. Basal-Blous
4. Pre-mixed
5. Insulin pump
1. 除基礎胰島素外,每天碳水化合物最多的那一餐開始使用餐前胰島素
2. 臨床少用
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常用胰島素注射方式
1. Basal insulin
2. Basal-plus
3. Basal-Blous
4. Pre-mixed
5. Insulin pump
1. 一天打四次胰島素
2. 第一型糖尿病或住院常用
3. 起始劑量的 50% 做為基礎胰島素,另 50% 的劑量則均分為三次,作為三餐前速效或短效胰島素的劑量
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常用胰島素注射方式
1. Basal insulin
2. Basal-plus
3. Basal-Blous
4. Pre-mixed
5. Insulin pump
![Page 61: 糖尿病生理學 及藥物治療549C1B09-10F4-4833-B72F... · 糖尿病定義 糖尿病是泛指一群新陳代謝疾病造成 胰島素分泌減少、胰島素作用缺失或 兩者共同造成高血糖的表現。糖](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071005/5fc2f124ba7fbc3b092f215e/html5/thumbnails/61.jpg)
常用胰島素注射方式
1. Basal insulin
2. Basal-plus
3. Basal-Blous
4. Pre-mixed
5. Insulin pump
1. 臨床使用上較方便
2. 較難調整劑量
3. 當病人飲食習慣改變時,就要注意是否要調整胰島素的劑型 (譬如: 30(短效)/70(長效), 或50/50
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胰島素注意事項
•最大副作用為體重上升及低血糖
•開始使用胰島素後,metformin 可以繼續使用
•但是促胰島素分泌劑(SU或glinide)在開始使用 1 次以上餐前短速效胰島素或預混型胰島素時,就建議停用
• Thiazolidinedione類藥物則建議減藥或停藥,以避免水腫及體重上升