1

効率的な不斉触媒反応を可能に する新しいＮＨＣ配位子の開発

関西大学化学生命工学部化学・物質工学科

准教授 坂口 聡

2

新型インフルエンザ治療薬

タミフル®

オセルタミビルリン酸塩

シキミ酸

OH

HOOH

O

HO

OEt

O

MsO

OO

OEt

O

O

O

ロッシュ社による製造法

V. Farina, J. D. Brown, Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7330.

3

E.J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6310.

M. Kanai, M. Shibasaki et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6312.

不斉触媒 +

CO2CH2CF310 mol%neat

23 oC, 30 h

97%

OCH2CF3

O

>97%ee

NB

O

H Ph

H

Ph

Tf2N

o-tol

タミフル

2. I2, Et2O/THF, 2 h84%

1. TMSOTf, Et3Npentane

I

HNO

DMAP, CH2Cl2,4 h, 99%

(Boc)2O, Et3NI

BocNO

reflux, 12 h96%

DBU, THF

BocNO

25 min, 100%

Cs2CO3, EtOH OEt

O

BocHNCCl4, reflux, 2 h, 95%

NBS, cat.AIBN

Br

BocNO

-40 oC, 4 h, 75%

5 mol% SnBr4NBA, MeCN

OEt

O

BocHN

Br

NHAc

-20 oC, 10 min, 82%

n-Bu4NBrKHMDS, DME

OEt

O

BocHN

AcN

0 oC, 12 h, 61%

cat. Cu2+

3-pentanol

(not optimized)OEt

O

BocHN

AcHN

O

H3PO4

EtOH

40 oC, 5 h

100%

NH3CF3CH2OH

NH2

O

タミフルの新合成法

4

分子レベルでの制御

不斉触媒

NB

O

H Ph

H

Ph

Tf2N

o-tol

+

CO2CH2CF310 mol%neat

23 oC, 30 h

OCH2CF3

O

OCH2CF3

O

98.5% 1.5%

CO2CH2CF3

CO2CH2CF3

鏡像異性体

右手 左手

合成ツール

Synthetic tool

(97% ee)

5

A. H. Hoveyda et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4954.

P. L. Arnold et al. Chem. Commun. 2004, 1612.

aryloxide/NHC ligand

alkoxide/NHC ligand

アニオン性二座型ＮＨＣ不斉配位子

N

N

M ON

N

MO N

N

M ON

N

M N

SO2 N

N

M N

C O

alkoxide/NHC aryloxide/NHC sulfonate/NHC amidate/NHCamido/NHC

O O

Cy

OOO O98% ee

OZnEt2

O Et

51% ee

Synthetic tool

6

キラルＮＨＣ配位子の一例

Chiral ligands of the N-heterocyclic carbene type for asymmetric catalysis and their preparation

M. Mauduit, D. Marc

WO 200813538 FR 2915995

Ecole Nationale Superieure de Chimie de Rennes, Fr.; Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS

・発明の名称

N

N

M ON

N

MO N

N

M ON

N

M N

SO2 N

N

M N

C O

alkoxide/NHC aryloxide/NHC sulfonate/NHC amidate/NHCamido/NHC

・特許番号

・出願人

・発明者

N

N

OH

N

N

OH

7

• 錯体の調製が容易

• 強固なＮＨＣ-金属結合を形成

• 多様な合成反応に触媒能を発現

• 多くの反応でホスフィン触媒よりも高活性

• キラリティーを与える修飾が容易

• 入手容易な出発物質からのＮＨＣ合成が容易

Grubbs I Grubbs II

Ｎ-ヘテロサイクリックカルベン

8

入手容易な天然アミノ酸を不斉源として使用

中心金属への強固な相互作用が可能

N

N

R2HN

O

OH

R1H2N

O

R1

HO

α-アミノ酸

・極めて簡便な合成手法を実現

中心金属に多座で配位することが可能

新規キラルＮＨＣ配位子の分子設計

・ＮＨＣ配位子前駆体の合成ルート

・多様な化合物を高収率で合成可能 ・空気や湿気に安定な化合物

Et3N

N

N

R2Cl

Cl

ON

N

R2

O

HNCl

OH

R1

ClO

HN

OH

R1H2N

OH

R1

9

S. Sakaguchi, M. Kawakami, J. O'Neill, K. S. Yoo, K. W. Jung, J. Organomet. Chem. 2010, 695, 195.

ＮＨＣ-Ｐｄ錯体の開発

R. Kamisue, S. Sakaguchi, J. Organomet. Chem. 2011, 696, 1910.

N

N

Me

HN

O

OH

Cl

PdCl2(CH3CN)2

Ag2O

>98%

51%

PdCl2(CH3CN)2 N

N

Me

NPd

O

O

iPr

Cl

H

N

N

Me

NPd

O

O

iPr

O

PdN

N

N

Me

iPr

O

CH3CN

H2O

iPr[1]

[2]

10

75% ee

98% ee

S. Sakaguchi, K. S. Yoo, J. O'Neill, J. H. Lee, T. Stewart, K. W. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9326.

K. S. Yoo, C. P. Park, C. H. Yoon, S. Sakaguchi, J. O'Neill, K. W. Jung, Org. Lett. 2007, 9, 3933.

高効率不斉ヘック型反応

・従来の触媒系

N

N

Me

NPd

O

O

iPr

O

PdN

N

N

Me

iPr

O

under O2 (1 atm)DMF, r.t., 16 h

+H

O

PhB(OH)2

Ph

H

O

(5 mol%)

N

N

O

tBuPd

AcOOAc

under O2 (1 atm)

DMF, r.t., 16 h

+H

O

PhB(OH)2

Ph

H

O

(5 mol%)

K. S. Yoo, J. O'Neill, S. Sakaguchi, R. Giles, J. H. Lee, K. W. Jung, J. Org. Chem. 2010, 75, 95.

11

本技術に関する知的財産権

N-Heterocyclic carbene-amido

palladium(II) catalysts and method of

use thereof

K. W. Jung, K. S. Yoo, S. Sakaguchi,

C. P. Park, J. O'Neill, J. H. Lee

US 2010036131

University of Southern California, USA

・発明の名称

・特許番号

・出願人

・発明者

12

O O

3 mol% Cu(OTf)2

6 mol% Ligand A

Toluene, -45 oCMe2Zn

1.5 eq.

68%

78% ee

82% ee

80%

81%

O

OP O Ph

O Ph

Ph

A

O

OP N

Ph

Ph

B

Ｃｕ触媒による不斉共役付加反応

iBu

NO2

iBu

NO2

4 mol% Ligand B

2 mol% CuTC

Et2O, -30 oC

NaNO2, AcOH

DMSO, 35 oC

Me3Al

2.5 eq.

iBu

COOH

B. L Feringa et al. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1039.

Synthetic tool

13

化学工業日報 1面 (2010.7.22) M. Okamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, Chem. Commun. 2009, 7363.

N. Shibata, M. Okamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, J. Org. Chem. 2010, 75, 5707.

Up to >99.5% ee

Up to 86% ee

O

R2Zn

with the same ligand

cat. Cu(OTf)2

O

R

O

Rcat. Cu(acac)2

+THF, r.t.

N

N

R2

HN

O

Cl

R1

HO

両鏡像異性体のつくりわけ

O

R2Zn

R2Zn

分子レベルでの制御

14

H2N

R1

OH

HN

R1OHBr

O

~70%

HN

R2OHCl

O

1,4-dioxane, rf., 48 h

Yield (%)

8490

7758

R1

Ph

tBu

iBu

7175iBu

iPr

R2

iPriBu

Ph

tBu

iPr PhiPr

N

NH

BrBr

O

N

N

NH

O

HN

O

R2

R1

Cl

OH

OH

N

N

HN

O

R1

OH

KOH, DMF, r.t., over night

+(Cl)

(Cl)

HN

R1

OHBr

O(Cl)Et3N, CH2Cl2, rf.,

-20 ºC, 1 hthen r.t., over night ~99%

Ｃ２対称性キラルＮＨＣ配位子の開発

15 A. Harano, S. Sakaguchi, J. Organomet. Chem. 2011, 696, 61. (Invited paper)

N

N

NH

O

HN

O

tBu

tBuCl

OH

OH

O

Et2Zn

O

BuTHF or DMA, r.t., 3 h

Cu(OTf)2

O O

Et

Bu2Zn

O O

Et

(4 mol%)

(6 mol%)

Bu2Zn

O

Bu

O

THF

DMA86% (58% ee)78% (71% ee)

Solv.

Et2Zn

THF

DMA91% (84% ee)83% (96% ee)

THF

DMA65% (74% ee)96% (85% ee)

THF

DMA78% (76% ee)84% (66% ee)

16

α-アミノ酸エステルからのＮＨＣ配位子

H2N

O

R1

HO

H2N

OH

R1

H2N

O

R1

R3O

N

N

R2

O

HNCl

OH

R1

N

N

R2

O

HNCl

OR3

R1

O

H2N

O

R1

HO

α-アミノ酸

α-アミノ酸エステル

β-アミノアルコール

α-アミノ酸

Me, iPr, iBu, tBu, Ph, Bn, CH2OHR1 =

17 M. Yoshimura, N. Shibata, M. Kawakami, S. Sakaguchi, Tetrahedron, 2011, DOI:10.1016/j.tet.2011.04.028. (Invited paper)

両鏡像異性体のつくりわけ

Yield(%) Ee (%)Yield(%) Ee (%)

42 97(S)

40 72(R)

86 85(R)

22 42(R)

a) N-Benzyl derivative (R2 = Bn) was used.

b)

O

Et

O

Bu

O

Et

O

Bu

83 95(S)a)84 >99.5(R)

>99 88(S)

>99 91(S)

>99 96(S)

O

Et

O

Bu

O

Et

O

Bu

N

N

Bn

O

HNCl

OH

tBuN

N

Me

O

HNCl

OMe

CH2OH

O

Cu(OTf)2 Cu(OTf)2+ +

18

第２世代型キラルＮＨＣ配位子

N

N

R2

O

HNCl

OH

R1

第１世代

N. Shibata, S. Sakaguchi, Manuscript in preparation.

第２世代

Chem. Commun. 2009, 7363; J. Org. Chem. 2010, 75, 5707.

N

N

R2

O

HNCl

OH

R12

O

R2Zn

cat. Cu(OTf)2

O

R

O

Rcat. Cu(acac)2

N

N

R2

O

HNCl

OH

R1

with the same ligand

N

N

R2

O

HNCl

OH

R12

cat. Cu(OTf)2

O

R

O

R

cat. Cu(acac)2

with the same ligand

R2Zn

O

>99.5% ee

86% ee

84% ee

>99.5% ee

19

ＮＨＣ-Ｉｒ錯体の開発

N

N

R2HN

O

OH

Cl

Ag2OR1

[1]

[2]

[Cp*IrCl2]2

61%

[Ir(cod)Cl]2

N

N

Bn

HN

O

OHiBu

IrCl88%

N

N

HN

OH

Me

O tBuIrCl2

H. Chiyojima, S. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 2011, DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.10.057.

20

O

IPA, r.t.

OH

OH

R3SiH, r.t.

(R)

(S)

cat.

cat.

N

N

HN

OH

R2

O R1

IrCl2

N

N

HN

OH

R2

O R1

IrCl

・鏡像体のつくりわけ

Ｉｒ触媒による不斉還元反応

60% ee

92% ee H. Tokura, S. Kawabata, H. Chiyojima, M. Okamoto, S. Sakaguchi, Submitted.

21

まとめ：本技術の概要

鏡像異性体を任意につくりわけることは製薬、農薬、香料産業において重要な研究課題である。本技術では、天然アミノ酸から誘導したＮＨＣ配位子のみの使用で、不斉触媒反応において両鏡像異性体生成物をつくりわけることができる。

従来、鏡像異性体を得るための不斉触媒反応は、リン化合物を配位子として利用することが一般的であったが、リン化合物は構造が複雑で不安定な化合物が多い。また、同一配位子の使用で両鏡像異性体を任意につくりわけることは困難であった。

22

まとめ：本技術の特徴

・開発したＮＨＣ配位子は安定な化合物であり、その取扱いに特別な注意を払う必要がない。 ・ＮＨＣ配位子の合成や精製が極めて簡便に行え、特殊な技能や装置を有する必要がない。 ・ＮＨＣ配位子は、安価で入手容易な天然型アミノ酸から誘導でき、大量合成も可能である。 ・分子変換反応における合成ツールとして有用であり、両鏡像異性体生成物を任意につくりわけできる。

23

想定される分野・用途

新薬においては、鏡像異性体の一方が副作用を及ぼす可能性があり、両鏡像体を個別に合成し、副作用の有無などの検討を行う必要がある。本技術によって、両鏡像異性体を簡便な手法で任意に合成することができるため、新薬の開発効率を飛躍的に向上させることが可能になるものと期待される。

キラル化合物の特徴を活かした新素材の開発が、特別なものでない時代が到来している。本技術は、医薬、農薬や香料、機能性材料などの開発・製造における合成ツールとして、画期的な技術となると思われる。

http://www2.ipcku.kansai-u.ac.jp/~satoshi/

24

関西大学

社会連携部産学官連携コーディネーター 柴山 耕三郎

TEL 06-6368-1245

FAX 06-6368-1247

e-mail syakairenkei@ml.kandai.jp

２０１０年

お問い合わせ先

【研究助成】

JST A-STEP フィージビリティスタディ（FS）ステージ 探索タイプ （課題番号：AS221Z00708D）

JST A-STEP フィージビリティスタディ（FS）ステージ 探索タイプ （課題番号：AS231Z00460D）

２０１１年