【総論】...

特集糖尿病と感染症

【総論】

2．感染症において　　　　　　なぜ血糖が上昇するのか？

陽介物吻蹴α仇州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野）

紀之ハ働磁S・n・da（九州大学病院内分泌代謝糖尿病内科）

佳宏r・shihir・Og・ωa（九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野教授／

　　　　　　　　　　東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子細胞代謝学分野教授）

●key　words　　感染症／インスリン拮抗ホルモン／サイトカイン／ケモカイン／マクロファージ／単球

はじめに

　近年，日本人糖尿病患者の死因として感染症が血管障害

を抜き，悪性新生物に次いで二番目に多い疾患となった（全

体の17．0％）1）。糖尿病では，多核好中球の遊走能，接着能，

貧食能，殺菌能が低下しており2），特に血糖コントロール

不良の際に細菌感染症は遷延し重症化しやすい。また，感

染症罹患時には，さらなる血糖上昇を引き起こすことが知

られている。感染症による血糖上昇のメカニズムとしては，

主に炎症性サイトカイン分泌充進とストレスによるインス

リン拮抗ホルモン分泌増加によるインスリン抵抗性の惹起

と考えられている。さらにこれらの液性因子が直接的ある

いは高血糖による糖毒性を介して膵β細胞におけるインス

リン分泌の低下を招き，さらに血糖は上昇する。本稿では

感染症が高血糖状態を引き起こすメカニズムと，それに関

与する免疫機構や神経内分泌ホルモンの活性化機序につい

て概説する。

感染症が高血糖を惹起するメ力ニズム

　糖尿病患者が感染症に罹患した際血糖コントロールが

悪化することは，実臨床でよく経験することである。そし

て，高血糖は敗血症の重症度指標であり予後不良の予測因

子としても知られ3），また非糖尿病患者においても，高血

糖は死亡に関連する独立した予測因子である4）。感染症は，

病原体の侵入後，最初に自然免疫（innate　immunity）シ

ステムを介して認識され，一連の免疫反応が惹起され，炎

症性サイトカインの分泌が充進する。またストレスによる

インスリン拮抗ホルモンの分泌増加と相まってインスリン

抵抗性が惹起され血糖が上昇する（図1）。感染時に免疫

担当細胞は，病原体を貧食すると種々のサイトカイン・ケ

モカインを放出する。サイトカインは生体内の細胞により

分泌されると，分泌した細胞自身あるいは近傍の細胞に作

用し，一部は血流に乗って全身性に作用する。ケモカイン

は走化性物質として，単球マクロファージ，好中球　リ

ンパ球などを引き寄せる役割を担っている。細菌感染時に

おいて，免疫担当細胞として代表的なマクロファージは

TNF一α，　IL－1，　IL－6，　IL－8といった一連のサイトカイン，

394 1〕iabetes　Frontier　Vol，28　No，42017－8

Presented by Medical*Online

　自然免疫の活性化

　　　　噺　　　　　インスリン拮抗炎症性サイトカイン上昇一一一一一〉ホルモン増加

　　　噺

インスリン抵抗性

　　　＋　　　　グリコーゲン分解インスリン分泌不全

＼↓

　　生

1↓▼新

　

　

糖／

／⑮

図1．感染症による血糖上昇のメカニズム

ケモカインを分泌する。このうち，炎症性サイトカインと

して知られるTNF一αやIL－6などは分泌が充進すると，イ

ンスリン受容体以降の細胞内情報伝達経路を抑制すること

でインスリン抵抗性を惹起する。このことにより末梢組織

ではインスリン感受性が低下し，インスリン作用が不十分

となる。初めは代償性に膵β細胞からのインスリン分泌が

充進するが，徐々に膵β細胞が疲弊することによって，イ

ンスリン分泌不全に転じる。また，感染による炎症によ

り，視床下部ではCRF（cortictropin　releasing　factor）が

産生され，下垂体に作用してACTH（adrenocorticotropic

hormone）を分泌することにより，コルチゾールの分泌が

高まる。それと同時にインスリンの作用を弱め，血糖を上

昇しやすくすることも知られている。また，コルチゾール

に限らず，グルカゴン，カテコラミン，成長ホルモンといっ

たインスリン拮抗ホルモンの分泌増加により，各全身組織

における脂質分解や蛋白質分解と肝臓における糖新生が誘

導されることも，感染症が高血糖を惹起する病態には影響

している。

n．免疫機構と高血糖との関わり

　感染症による免疫反応は，自然免疫と獲得免疫に大別さ

れる。主に感染症の急性期の血糖上昇反応は自然免疫を介

して生じているものと考えられる。自然免疫とは，異物に

対する生体防御反応のことで生来われわれに備わってい

る機構である。自然免疫系の担当細胞としては，マクロ

ファージ，単球好中球NK細胞（ナチュラルキラー細

胞），リンパ球などが挙げられる。特に中心的な役割を果

たすマクロファージは骨髄幹細胞を起源に，骨髄球系幹細

胞，単球を経て分化することが知られている。各組織にお

いてマクロファージへ分化すると，生体内に侵入した細

菌やウイルスを認識して，貧食，酵素処理，活性酸素産

生などを介して除去する役割を担っている。ここからは

代表的な免疫担当細胞としてのマクロファージおよびそ

の分化前の単球について概説する。マクロファージには

炎症型のMlマクロファージ，抗炎症型のM2マクロファー

ジと，大きく分けて2つのサブタイプが存在することが

知られている。特に炎症型のM1マクロファージにおいて

は，LPS（lipopolysaccharides）やIFN一γなどの炎症性伝

達物質に誘導され，TNF一α，　IL－6，　IL－12などの炎症性サ

イトカイン分泌や酸化ストレス産生などの役割を担って

いる。一方で抗炎症型のM2マクロファージはIL－4やIL－13

により誘導され，IL－10などの抗炎症性サイトカインを産

生し，炎症反応の抑制や組織修復の促進といった役割を

担っている5）。また，マウスにおいてはこのマクロファー

ジの前駆細胞である単球においても，炎症型のLy6C陽性

単球と抗炎症型のLy6C陰性単球に大きくサブタイプが分

かれている。感染時に炎症状態となると，Ly6C陽性単

球は各組織において炎症性のM1マクロファージに分化

し，抗原取り込みやリンパ節での抗原提示を担当する6）7）。

一方，ヒトに関しては古典的CD14＋＋CD16一単球中間

型CD14＋＋CD16＋単球非古典的CD14＋CDI6＋＋単球と

大きく3つのサブセットに分類されている。興味深いこ

とに，慢性腎臓病や心血管疾患の発症に関して，中間型

CD14＋＋CD16＋単球の上昇が独立した予測因子となり得る

との報告がある。このようにマクロファージに限局せず，

前駆細胞である単球も未解明な点は多いものの病態メカニ

ズムの理解に重要な細胞として注目を集めている8）9）。

　マクロファージを含む免疫担当細胞には，病原体の

構成成分に対する受容体であるToll様受容体（Toll－like

receptor：TLR）が発現している。病原体関連分子パター

ン（pathogen－associated　molecular　patterns：PAMPs）

がTLRをはじめとするパターン認識受容体（pattern

recognition　receptor：PRR）に認識されることにより

免疫系は発動する。そして，感染症に罹患した際には，

1）iαbetes　Frontier　Vol．28　No．420ヱ7」8 395


㊥

㊥＠亘

　　　　／　　＼グリコーゲン合成　　　　糖新生抑制

　　　　グルコース取り込み

　TNF　OTNF受容体

　　　　　　←一⑧〆

　　　　　　⑧⑭〆　　　　　　亭＼’こ：Φ

　　　　　　晋

　　　　　　唖）一一インスリン抵抗性

　　　　　　■証■　〆

ti・　i」、＝一ゲン合成千糖＿‖

　　　グルコース取り込み

図2．炎症性サイトカインとインスリン抵抗性　　　A：健常時，B：感染時

PAMPsがPRRsと反応し，活性化シグナルが伝達され，炎

症性サイトカインなどの産生を促し，貧食，酵素処理活

性酸素産生などを介して病原体を除去する機構が発動す

る。PRRsの中でも，特にTLRは主にマクロファージ，樹

状細胞，B細胞に発現しており，　TLRシグナルの活性化

では，主にNF一κBが誘導され，その標的として知られる

IL－1β，　IL－6，　TNF一αなどの炎症性サイトカインが産生さ

れる。特に合併症を有する2型糖尿病では炎症性サイトカ

インが恒常的に上昇し，TLRシグナルの活性化を介して

自然免疫系が活性化されていると考えられている10）。

皿．感染によるインスリン抵抗性の機序

　インスリンはブドウ糖の細胞内取り込み，肝臓での糖新

生抑制，グリコーゲン合成促進など多彩な生理的作用を有

しており，肝臓脂肪，骨格筋など代表的なインスリン標

的組織に発現しているインスリン受容体と結合することで

初めて作用が発揮される。感染症によるインスリン抵抗性

を惹起するメカニズムについても，こういったインスリン

シグナルの障害によるものが考えられている。インスリン

受容体はチロシンキナーゼ共役型受容体として細胞膜表面

に存在し，細胞膜外でインスリンと結合するaサブユニッ

トと，細胞膜を貫通しチロシンキナーゼ活性を有するβサ

ブユニットから構成されている。インスリンと結合し，イ

ンスリン受容体のβサブユニットのチロシンキナーゼがリ

ン酸化されると，これは受容体であると同時に酵素活性を

示す。またインスリン受容体の基質としては，IRS（insulin

receptor　substrate）が知られているが，活性化したイン

スリン受容体は，IRS蛋白をチロシンリン酸化し，　PI3Kを

介してPDK－1やAktが活性化されることで，インスリンの

代謝シグナルが伝達される。感染症により誘導される代表

的な炎症性サイトカインであるTNF一αはJNKやIKKβの

活性化を介してIRS－1のSer307残基をリン酸化し，インス

リン受容体以降のシグナル伝達を障害することでインス

リン抵抗性を誘導する。また，この際に活性化したJNKと

IKKβによって活性化したNF一κBやAP－1はTNFなどの炎

症性サイトカインの転写を促進し，さらにインスリン抵抗

性が増幅される（図2）。

396 Diαbetes　Frontier　V（）1．28　No．4201　7－　8


N．感染症とインスリン拮抗ホルモンの連関

　感染症により高血糖が誘導されるメカニズムのうち，炎

症性サイトカインによる耐糖能異常のみならず，グルカゴ

ン，コルチゾール，カテコラミン，成長ホルモンをはじめ

とする種々のストレスホルモンの分泌増加によるものも大

きく影響している。各組織においては，糖取り込みが低下

することも知られており，この病態は総じてストレス誘導

性高血糖（stress　induced　hyperglycemia：SIH）と呼ば

れている11）。また，糖尿病と診断される前であっても，重

篤な感染症に進展し敗血症となった際には，グルカゴン，

エピネフリン，ノルエピネフリン，副腎皮質ホルモン，コ

ルチゾール，成長ホルモンなどの生体内のホルモンが二次

性に永続的上昇反応を起こすことが報告されている。特に，

グルカゴンの上昇においては，敗血症患者では重症度と関

連しているとの報告もある12）。敗血症患者の神経内分泌反

応としては，交感神経活動の活性化が膵内分泌系やカテコ

ラミンの上昇に寄与していると考えられている13｝。敗血症

や重篤な疾患などさまざまな身体的ストレス状態において

視床下部一下垂体系の活性化が生じ14），副腎内のサイトカ

イン上昇によりコルチゾール値が上昇するという機序が知

られている15）。

おわりに

　感染症において血糖が上昇するメカニズムについて概説

し，その背景としての自然免疫の活性化，インスリンシグ

ナル伝達機構の障害やインスリン拮抗ホルモンの作用機序

について述べてきた。感染症という急性ストレス下におい

て，血糖が上昇することは一種の生体の防御反応といえ

る。しかし，普段から血糖値の高い糖尿病患者が，感染症

に罹患した際はさらに血糖が上昇すること，それにより感

染症が増悪するという悪循環を引き起こす。ひいては，神

経内分泌ホルモン分泌機構の撹乱を引き起こし，生体のホ

メオスタシス崩壊へ誘導し，臓器障害，時として死亡の原

因となる。したがって，臨床医は感染症発症早期から感染

症のコントロールと血糖正常化という双方のアプローチを

行い，重症化予防に努める必要がある。

筆者プロフィール

　　　●　池田　陽介

2011年　福井大学医学部卒業

2013年　九州大学第三内科入局

2014年　九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野

糖尿病を含む慢性炎症とマクロファージ・単球の関わりについ

ての研究に従事している。

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Diαbetes　Frontierヤbl．28　No．42017－8 397


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