目前造血幹細胞移植在 治療慢性骨髓性血癌的角色 · 骨髓瘤 乳癌...
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姚明醫師 臺大醫院內科部 血液科主治醫師
2014-10-04
目前造血幹細胞移植在
治療慢性骨髓性血癌的角色
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人 要考慮造血幹細胞移植?
1. (還未使用基立克治療CML的時代)
– 每一位想治癒CML的病人
2. (後基立克的時代=現在)
– 沒有合適的藥物可以使用時
– 病情轉成急性期
– 出現額外的染色體變化
– 出現T315I突變
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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造血幹細胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)
• 骨髓移植 (BMT)
Bone Marrow Transplantation
• 週邊血液幹細胞移植 (PBSCT)
Peripheral Blood Stem Cell Transplantation
• 血液暨骨髓移植 (BMT)
Blood and Marrow Transplantation
• 臍帶血移植 (UCBT)
Umbilical Cord Blood Transplantation
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HSC Transplantation
HSC Infusion
Cell therapy
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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造血幹細胞移植發展演進
幹細胞供應者
治療疾病
造血幹細胞來源 骨髓
周邊血液
臍帶血
純化幹細胞
親屬 非親屬 HLA不合親屬
白血病 造血衰竭 免疫不全
淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌
迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法
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幹細胞供應者
治療疾病
造血幹細胞來源 骨髓
周邊血液
臍帶血
純化幹細胞
親屬 非親屬 HLA不合親屬
白血病 造血衰竭 免疫不全
淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌
迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法
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臍 帶 血 幹 細 胞 移 植
出生時胎盤內含有很多幹細胞,可由臍帶
抽出50-100 cc 血液冰凍保存
臍帶血液之淋巴球不成熟比較不會產生
反排斥反應, 因此HLA配對部分不合亦
可以進行移植
面臨問題:造血功能恢復緩慢,抗癌力量
較弱
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Type of BMT
• BMT
• PBSCT
• CBT
• Syngeneic同卵雙胞胎
• Allogeneic異體
– Related親屬
• Sibling兄弟姐妹
• Parent父母/Child子女
• Haploidentical
– Unrelated非親屬
• Autologous自體
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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Procedures of Allo-BMT
• Physical examination
• HBV;HCV;HIV checkup
• Autodonation
– 2-4 wk prior to BM harvest
• Admission
– one day prior to BM harvest
• Bone marrow harvest
• Disease in remission (ideally)
• Physical examination
• HBV;HCV;HIV checkup
• Conditioning
High dose therapy/NST
– C/T + total body irradiation (TBI)
• BMT-BM cells infusion
• GvHD prophylaxis – Cyclosporin A/ FK-506
– Methotrexate
Donor Recipient
HLA-A,B,DR matching
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現在可以選擇捐周邊血液幹細胞
平常幹細胞停留在骨髓內,血液中含量極少,
但是皮下注射一種刺激白血球的生長因子
(G-CSF)四、五天後,全身骨髓內的幹細
胞被動員起來,釋放到血液中。因此捐贈者
只要到血庫收集白血球即可,有如捐血一般
容易。
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Allo-PBSC collection
• G-CSF sc adminerstration to donor for PBSC
mobilization
– G-CSF 10 ug/Kg/d for 5 days
• Leukapheresis to collect PBSC
– Leukapheresis
• aim :CD34+cell > 2x106/Kg patient BW
D-4, D-3, D-2, D-1, D0, D+1 s/p PBSCT
G G G G G
L L
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BMT vs PBSCT
• BMT
– Donor
• 全身麻醉
• 住院
– Recipient
• 血液相恢復較慢
• cGvHD機率較低
• PBSCT
– Donor
• G-CSF injection
• 一般不需住院
– Recipient
• 血液相恢復較快
• cGvHD機率較高
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Probability of chronic cGVHD in
HLA-Identical Allo-HSCT NTUH 1993-2008.07
0 6 12 18 24
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
months
BMT 10% (n =162)
PBSCT 48% (n =142)
P < 0.0001 P
rob
ab
ilit
y
Extensive cGVHD
BMT 25% (n =162)
PBSCT 70% (n =142)
P < 0.0001
0 6 12 18 24 months
All type cGVHD
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Blood component therapy post Allo-BMT
BMT輸血對照表〈舉例 〉
Donor R pRBC Platelet, Plasma
wRBC (FFP, Cryoprecipitate)
O A O A, AB
A B O AB
A AB A, O AB
AB O O A, B, AB
All blood product must be irradiated 自preconditioning起至病人血型改變為止 => 改為donor type PRBC
自preconditioning起至血清抗體改變為止 => 改為donor type Platelets
RBC A B AB O
Plasma Anti-B Anti-A - Anti-A
PLT - Anti-B
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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Complications of BMT
• High dose therapy effect
• Veno-occlusive disease of liver (VOD)
– Jaundice, hepatomegaly, ascites, RUQ pain
• Hemorrhagic cystitis
• Interstitial pneumonitis
• Graft versus host disease (GvHD) in Allo-BMT
• Infection
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Skin Stage Skin involvement
0 0
1 0~25%
2 25%~50%
3 >50%
4 >50% with blisters
Gut Stage Stool volume
0 <7 (ml/kg)
1 7~14
2 14~21
3 21~28
4 >28
Liver Stage Bilirubin (mg/dL)
0 <2
1 2~3
2 3~6
3 6~15
4 >15
Acute Graft versus
Host Disease
aGvHD
移植物抗宿主疾病
Overall Grade Organ stage
0 0
1 S1-2
2S3 or S<3 and
G1or L1
3 S>3 and G2 or L2
4 S4 or G4 or L4
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Chronic Graft versus Host Disease
cGvHD
Limited Localized skin involvement
Liver dysfunction , or both
Extensive Generalized skin involement
Liver dysfunction, or any of the following:
Chronic active hepatitis, bridging necrosis or cirrhosis
Eye involvement (Schirmer's test <5mm)
Mucosal involvement
Salivary gland involvement
*Scleroderma
*Bronchiolitis obliterant (BO)
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PNEUMONIA
VIRAL
FUNGAL
BACTERIAL
RISK
FACTOR
BACTERIAL
---
marrow
infusion
0 50 100 12
NONBACTERIAL
(INTERSTITAL)
DAYS AFTER TRANSPLANT MONTHS
HSV CMV ADENO EBV VZV
CANDIADA ASPERGILLUS
GRAM POS
GRAM NEG TB
ENCAPSULATED
neutropenia ACUTE GVHD + Rx CHRONIC GVHD
PJP
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1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植?
2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式?
3.造血幹細胞移植的種類?
4.異體造血幹細胞移植的進行方式
5.異體造血幹細胞移植的併發症
6.異體造血幹細胞移植的新趨勢
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尋找非親屬骨髓捐贈者機率 人種差異
建立年代 資料庫人數 找到HLA配對 相合機率
美國 1985 3,900,000 ~ 78%
日本 1991 110,000 ~ 75%
台灣 1993 200,000 ~ 60%
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幹細胞供應者
治療疾病
造血幹細胞來源 骨髓
周邊血液
臍帶血
純化幹細胞
親屬 非親屬 HLA不合親屬
白血病 造血衰竭 免疫不全
淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌
迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法
HLA白血球抗原不合異體幹細胞移植
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• 移植造血幹細胞被排斥
• 嚴重急性植體抗宿主反應 (反排斥)
• 嚴重慢性植體抗宿主反應
• 免疫功能嚴重缺陷
HLA白血球抗原不合異體幹細胞移植 主要問題
捐者捐骨髓+周邊血
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MACS 磁性細胞篩選系統 Magnetic Cell Sorting System
超微磁粒 50 nm
CD34單株抗體
CD34抗原
造血 幹細胞
CliniMACS
第三代全自動造血幹細胞篩選純化機
純化造血幹細胞移植
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• 自體幹細胞移植– 清除腫瘤細胞
(乳癌,惡性淋巴瘤,骨髓瘤,神經母細胞瘤)
• 異體幹細胞移植– 預防植體抗宿主疾病
(HLA白血球抗原不合)
純化造血幹細胞移植臨床應用
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迷你異體造血幹細胞移植 (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell
Mini-transplantation)
• 降低移植前高劑量化療劑量,以減少移植後短
期副作用及長期後遺症
• 縮短抗排斥藥使用期間,加速捐髓者免疫功能
恢復,以發揮排斥腫瘤作用
• 細胞免疫抗癌療法
Cell-based adoptive cancer immunotherapy
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Slide preparation and delivery:
Four-Step Process. 雙面刃: GVL 及GVHD
Key issues: separate GVL from GVHD and enhance GVL
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Slide preparation and delivery:
Four-Step Process. 將來的趨勢: 利用腫瘤特異性的T細胞攻擊腫瘤
Science 2006; 314:126-129
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Slide preparation and delivery:
Four-Step Process. Chimeric antigen receptor (CAR) 驅動細胞
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