慢性骨髓性白血病藥物治療的進展 -...

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74 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.32 No.3 Sep. 30 2016

Therapeutics of Clinical Drugs繼續教育

慢性骨髓性白血病藥物治療的進展吳雅惠1、李建瑩1,2

中山醫學大學附設醫院藥劑科1、中山醫學大學醫學系助理教授2

摘要

許多慢性骨髓性白血病人者會攜帶費城染色體基因異常，是由於第9對染色體和

第22對染色體之間的相互易位產生，帶有 BCR-ABL (breakpoint cluster region-abelson)

融合基因編碼組成活性的酪氨酸激酶蛋白質，引起骨髓系細胞大量增殖及分裂。

酪胺酸激酶抑制劑為治療慢性骨髓性白血病的首選治療藥物，顯著提高長期存活

率及快速達到分子學反應。Imatinib 是最早用來治療慢性骨髓性白血病的酪胺酸激酶

抑制劑，但有些病人會對其產生抗藥性及耐受不良，於是第二代酪胺酸激酶抑制劑成

為使用第一線 imatinib 藥物治療慢性骨髓性白血病人者失敗時的另一項選擇，能達到

較佳治療效果。

關鍵字：慢性骨髓性白血病、BCR-ABL 融合基因、酪胺酸激酶抑制劑、chronic

myeloid leukemia、BCR-ABL fusion gene、tyrosine kinase inhibitor

壹、前言

慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid

leukemia, CML) 是一種骨髓增生性疾病，

1960年 Rudkin 等人發現一種特殊染色體

異常，後來將此染色體命名為費城染色體

(Philadelphia chromosome)。患者初期大都無

明顯症狀，多半是體檢發現白血球數急劇升

高，或是因脾臟腫大壓迫到胃部導致左肋緣

下疼痛。80%病人病程變化處在慢性期，當

疾病惡化至加速期或急性轉化期，存活期將

大大縮短。

貳、病因

慢性骨髓性白血病的病徵特點是第9

對與第22對染色體相互易位t (9:22) (q34; q11)，產生一個異常的費城染色體。第9對染色體上 ABL (abelson) 基因異位接到第22對染色體上 BCR (breakpoint cluster region) 基因，形成之 BCR-ABL 融合基因轉譯成結構活躍性酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)，磷酸化受質刺激有絲分裂、抑制細胞凋亡，造成

骨髓造血幹細胞惡性增生，白血球過度製造

引起慢性骨髓性白血病 (圖一)1,2。

參、發生率

慢性骨髓性白血病約佔成人白血病15-20%，年發生率十萬分之一到二，且隨年齡增加，較少發生在幼童，男性發生率稍比女性多

兩倍 (1.3∼2.2：1)；平均發生年齡為53歲3。

慢性骨髓性白血病藥物治療的進展

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第32卷第3期Sep. 30 2016 藥學雜誌第128冊 75

唯一已知風險暴露高劑量離子輻射，

以往有三大族群有較高比例發生率：一、在

日本廣島、長崎原子彈爆炸的悻存者。二、

在英國，僵直性脊椎炎患者接受脊椎放療。

三、接受放射線療法子宮頸癌病人4。

肆、診斷

初步疑似慢性骨髓性白血病可透過骨髓

及血液檢查，而後經細胞遺傳學檢查、螢光

原位雜交法 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 或反轉錄聚合酶鏈反應 ( r eve r se transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) 查出有費城染色體及 BCR-ABL 基因轉位 (表一)。

圖一慢性骨髓性白血病的致病機轉2

表一診斷試驗5

檢查結果

全血計數白血球增加、貧血、血小板

正常、血小板增加 (慢性期或加速期)，或血小板減少 (加速期或急性轉化期)

代謝血鉀、LDH、尿酸可能增加週邊血液抹片檢查嗜鹼性球及嗜酸性球增加

骨髓切片檢查顆粒性球增生

骨髓細胞遺傳學檢查費城染色體陽性t (9,22)定量反轉錄聚合酶鏈

反應 (qRT-PCR) 包含斷點分析

偵測 BCR-ABL 融合

螢光染色體原位雜交

技術 (FISH)t (9,22) 陽性

伍、疾病分期

依照世界衛生組織定義慢性骨髓性白

血病病程進展分期 (表二)6：慢性期 (chronic phase)、加速期 (accelerated phase)、急性轉化期 (blast crisis)。另外與常用標準 MD Anderson Cancer Center 公布分期標準差異在於急性轉化期定義週邊血液或骨髓芽細胞

大於30%。大約85%病人診斷時為慢性期，此時出現的症狀有疲勞、發燒、出汗、白血

球數增加及觸診可摸到脾臟腫大，壓迫到胃

部造成食慾減少；在無 imatinib 之前存活期大約5-6年，當疾病進展到加速期，病情逐漸惡化，存活大約1年，到急性轉化期，病情類似急性白血病，有出血、瘀斑、骨頭疼

痛、發燒、貧血、血小板低下及嗜鹼性球增

加，時間為時大約3-6個月。

表二依照世界衛生組織定義慢性骨髓性白血病分期標準

6

慢性骨髓性

白血病分期

世界衛生組織定義

慢性期週邊血液及骨髓芽細胞少於10%加速期週邊血液及/或骨髓芽細胞10-19%；週

邊血液嗜鹼性球 ≧ 20%；與治療無關

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Response , CHR)；二、細胞遺傳學反應

(Cytogenetic response)：採用骨髓細胞遺傳學

檢查或 FISH 偵測細胞內費城染色體含量；

三、分子學上反應 (Molecular response)：

PCR 偵測 BCR-ABL 含量百分比。除了

達到治療目標外，達到目標時間點也十

分重要，根據歐洲白血病網站 (European

LeukemiaNet) 治療準則 (圖二)6，理想情況

下在第三個月可達到部份染色體反應，疾病

有較佳的控制，日後有較高比例達到主要分

子學反應。最完美理想的目標是達到完全分

子學上反應能持續兩年以上，才有停藥或減

少疾病復發可能性。

慢性骨髓性

白血病分期

世界衛生組織定義

持續性血小板低下 (小於100,000/μL) 或對治療無反應的血小板增加 (大於1,000,000/μL)；白血球增加和對治療無反應的脾臟腫大；細胞基因進化 (cytogenetic evolution)

急性轉化期週邊血液及/或骨髓芽細胞 ≧ 20%；髓外有芽細胞增殖；和骨髓切片可看到

大量成簇芽細胞

陸、治療反應與病情監測

有三種標準是臨床用來評估慢性骨髓

性白血病治療的成效 (表三)7,8：一、達到

完全血液學上反應 (Complete Hematologic

表三慢性骨髓性白血病疾病緩解的定義與檢驗的時機點7,8

緩解定義檢查時間

完全血液學上反應(CHR) 血小板數目 < 450,000/μL白血球數目 < 10,000/μL白血球分類沒有未成熟顆粒球及嗜鹼性

球數目 < 5%觸診摸不到脾臟

血液測試完成於初診、隨後每15天直達到 CHR至少每3個月檢查或有需要時

細胞遺傳學反應

無反應

微反應

次反應

部分反應 (PCyR)完全染色體反應 (CCyR)＊

> 95%細胞含有費城染色體66-95%細胞含有費城染色體36-65%細胞含有費城染色體1-35%細胞含有費城染色體細胞沒有費城染色體存在

骨髓細胞遺傳學反應完成於初診、第3,6,12個月直達到 CCyR。12月之後，假如達到 MMR，只有在無標準分子學測試可用，才需要骨髓細胞遺傳學檢查

當治療警示，需重複所有細胞遺傳學和分子學檢查

當治療失敗或疾病惡化至加速期或急性轉化期，細胞遺

傳學和分子學檢查 (PCR) 和突變分析應該被完成

分子學反應

主要分子學反應 (MMR)

深度分子學反應

MR4.0

MR4.5

未偵測出

依國際標準值 (IS) 血液中 BCR-ABL 基因含量 < 0.1%

血液中 BCR-ABL 基因含量 < 0.01%依國際標準值 (IS) 血液中 BCR-ABL 基因含量 < 0.0032%PCR 無法偵測出血液任何 BCR-ABL 基因含量

分子學檢查 (PCR) 於每三個月，直達到 MMR (BCR-ABL < 0.1%)，隨後每3-6個月完成

突變分析無任何突變突變分析採 Sanger sequencing，當疾病惡化、治療失敗和警示應被完成

＊螢光染色體原位雜交技術 (Fluorescence IN Situ Hybridization,FISH)-偵測細胞費城染色體另一方法


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柒、藥物治療

MD Anderson Cancer Center 自1970年共納入2,035人，使用酪胺酸激酶抑制劑治療，估計10年存活期約82%。自1970-1980年代以 hydroxyurea 基礎治療，中位存活期約4年。1981年至1990年以 α-interferon 治療，中位存活期約6.5年，若自1991年至2000年療程後續以 imatinib 治療，估計額外可延長壽命超過十年9。

捌、藥物個論

一、酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)

2001年人類史上第一個口服標靶性用藥

imatinib 誕生，作用機轉為佔據 BCR-ABL

tyrosine kinase 上 ATP 結合位置，無法磷酸

化受質而啟動下游訊息傳遞。因 BCR-ABL

結構發生突變導致抗藥性或不能忍受第一代

imatinib 副作用，2006年後第二代酪胺酸激

酶抑制劑 nilotinib、dasatinib 等陸續上市。

（一）Imatinib (Glivec)

慢性期口服400一天一次，可增加至每

日600 mg；加速期或急性轉化期則600 mg，

可增加至800 mg (400 mg 一天兩次)。副

作用：疲勞、水腫、體液滯留、噁心、腹

瀉、抽筋、皮膚疹、充血性心臟衰竭、骨

髓抑制。需伴隨食物服用及喝一杯水減少

胃部不適。與 CYP3A4抑制劑併用會增加

imatinib 濃度，為強力 CYP3A4誘導劑可能

會降低本藥濃度，需增加50%劑量﹔本身是

CYP3A4、2C6、2C19受質，如與 warfarin

併用會增加出血風險。懷孕分級D級，TKIs

會致畸胎，懷孕期間禁用，可使用白血球分

離術 (leukapheresis) 及 hydroxyurea10。健保

適應症用於新診斷 CML 病人、加速期、急

性期或經 α-interferon 治療無效慢性期之病

人。

（二）Nilotinib (Tasigna)

效力是 imatinib 的20倍，對 ABL 突變

基因型 V299L 和 F317L 有效。新診斷慢性

期之費城染色體陽性 CML 病人300 mg 一天

兩次，或對先前 imatinib 治療失敗之慢性期

或加速期 CML 病人400 mg 一天兩次，須空

腹使用因食物會增加藥物濃度，劑量間隔12

小時。副作用包括中性白血球缺乏及血小板

圖二定義慢性骨髓性白血病治療反應等級6

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減少 (20-30%)、肝功能異常 (10-15%)、脂

解酶及澱粉酶升高 (10-15%)，有延長 QT 間

隔及猝死案例，避免用在低血鉀、低血鎂、

QT 間隔延長症候群。一項隨機第三期臨床

試驗，比較 nilotinib (400、300 mg 一天兩次)

與 imatinib (400 mg、一天一次)，nilotinib

有較高比例達到 CCyR (78-80% vs.65%)；

MMR (43- 44% vs. 22%)，且在治療12個月

後轉變為加速期或急性期比例也較低 (< 1%

vs.11%)11。

（三）Dasatinib (Sprycel)

為 SRC 及 ABL 家族抑制劑，效力

是 imatinib 的325倍，除了 T3151突變無效

外，對 ABL 突變基因型 Y253H, E255K/V,

或 F359C/V 有效。慢性期100 mg 一天一

次，當無法達到血液學或細胞遺傳學反應，

劑量可加至140 mg 一天一次；加速期或急

性期140 mg 一天一次，最大劑量180 mg。

副作用包括：骨髓抑制 (50%)、肋膜積水

(9%)、出血 (4%)、呼吸困難 (6%)，疲勞

(3%)。一個大型隨機研究探討在慢性期第

一線治療，比較 dasatinib 100 mg 與 imatinib

400 mg，dasatinib 有較高比例於治療12個月

達到 CCyR (83% vs.72%)；MMR (46% vs.

28%)12。

（四）Ponatinib (Iclusig)

美國 FDA 核准適應症為其他 TKIs 治療

無效，包含 T3151突變之慢性期、加速期、

急性期的慢性骨髓性白血病或費城染色體

陽性急性淋巴性白血病。因致命性血塊及

嚴重性血管狹窄，FDA 於2013年12月發出

警語若出現心臟休克或中風等症狀應立即

就醫且侷限於病人無其他 TKIs 可用的情況

下使用。45 mg 一天一次持續治療，本身為

CYP3A4/5受質，當合併使用強力 CYP3A4

抑制劑如葡萄柚製品時，需減少劑量為30

mg 一天一次。

（五）Bosutinib (Bosulif)

為第二代 Src/Abl 的酪胺酸激酶抑制

劑，BCR-ABL 結合強度為 imatinib 的兩百

倍，因對 c-Kit and PDGFR (platelet derived

growth factor receptor) 有較弱抑制活性，因

此相對減少骨髓抑制及肋膜積水等副作用。

美國 FDA 核准適應症為其他 TKIs 治療無效

之慢性期、加速期、急性期的慢性骨髓性

白血病，劑量為500 mg 一天一次，倘若治

療8週無法達到完全血液學上反應或12週無

法達到完全染色體反應，劑量可增加至600

mg 一天一次。一個臨床試驗納入288位慢性

期的慢性骨髓性白血病病人，在 imatinib 治

療失敗之後服用 Bosutinib，在追蹤24個月

後：完全血液學上反應86%，完全染色體反

應41%，推估2年存活率達92%13。常見的

第三及第四級不良反應為腹瀉 (8%)、紅疹

(9%)、血小板減少 (5-10%)。

二、蛋白質合成抑制劑 ( P r o t e i n Synthesis Inhibitor)-Omacetaxine mepesuccinate (Synribo)

於2012年十月美國 FDA 核准適應症為

治療至少對兩種以上酪胺酸激酶抑制劑有抗

藥性或耐受性不良的慢性期或加速期之慢性

骨髓性白血病。作用機制尚未完全確定，它

是可逆性抑制蛋白質合成抑制劑，其結合

核糖體 (ribosome) 次單元A-位點，干擾支鏈

延伸步驟及抑制蛋白質的轉譯。它直接獨

立與 BCR-ABL1結合，能克服 BCR-ABL 突

變對酪胺酸激酶抑制劑產生之抗藥性，如

T3151突變。誘導治療劑量為皮下注射1.25


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mg/m2，一天兩次，連續注射14天，28天為一周期，直到達到血液學上反應；維持治療

為1.25 mg/m2，一天兩次，連續注射7天，28天為一周期6。常見副作用：血小板缺乏 (58%)、貧血 (36%)、嗜中性白血球減少、腹瀉 (44%)、發熱 (32%)、噁心 (26%)、無力 (21%)。另外可能會引起骨髓抑制、顱內或胃腸道出血、高血糖，需接受監測，謹慎使

用。

三、異體造血幹細胞移植

目前唯一有疾病治療痊癒的可能性，

移植成功取決有人類白血球抗原 (Human leukocyte antigen, HLA) 吻合的兄弟姊妹、疾病處於慢性期、年輕病人、診斷到移植

時間小於12個月等；當病人無法達到分子學上緩解或對 imatinib 有抗藥性和第二代

TKIs 治療無效可以考慮。國際骨髓移植登記 (International Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) 報告指出超出6,000名移植病人，在慢性期且有組織抗原吻合的兄弟姊

妹移植後5年存活期達60%，但20年存活期為40-45%。

玖、結論

劃時代標靶性用藥被譽為神奇子彈 imatinib 問世，酪胺酸激酶抑制劑相繼發展，對慢性骨髓性白血病人者提供更多治療

選擇方案；imatinib、nilotinib 及 dasatinib 健保給付差不多，臨床藥物選擇取決於疾病的

階段、藥物副作用及其對 BCR-ABL 基因突變的相對有效性。三個月一次 RT-PCR 作為藥物治療效果評估與疾病監測，利於早期發

現疾病惡化復發，調整疾病治療方針。

The New Evolution of Therapeutic Drug for Chronic Myeloid Leukemia

Ya-Hui Wu1, Chien-Ying Lee1,2

Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital1

Department of Medicine, Chung Shan Medical University2

Abstract

Most patients with chronic myeloid leukemia carry a genetic abnormality referred to known as the Philadelphia chromosome, resulting of a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22, fusion gene that encodes a constitutively active BCR-ABL tyrosine kinase protein. This situation causes the excess proliferation and split of myeloid cells.

Tyrosine kinase inhibitors(TKIs) are the initial treatment for patients with chronic myeloid leukemia (CML), it could significantly increase long-term survival and achieve molecular

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