Ciclo Celular

IntroducciónPara que los organismos puedan reproducirse, crecer, madurar, mantenerse en funcionamiento, etc.; requieren de la producción de nuevas células.

La Teoría Celular indica:“Las células provienen

exclusivamente de células preexistentes.”

Representación de células en división

Ciclo CelularProceso desarrollado en una serie de etapas ordenadas y definidas en el que se desarrolla la división celular.

División Celular: proceso a través del cual se producen células nuevas a partir de células preexistentes.

Algunos tipos de división celular: a)Bipartición o fisión binaria, b) Gemación y c) Mitosis

a b c

Etapas del Ciclo Celular1)Interfase

a)Fase G1

b)Fase Sc)Fase G2

2)Fase Ma)Mitosisb)Citocinesis

*Algunos tipos de células pueden ingresar después de la fase G1 a una fase denominada G0, en la cual las células entran a un estado de reposo.

Esquema de las etapas del ciclo celular

Control del Ciclo Celular

La información sobre la terminación de eventos y señales del entorno pueden provocar que se detenga el ciclo.

Etapas del ciclo celular y tres de los puntos de control de importancia.

Proteínas CdkCinasas dependientes de ciclinas: son proteínas cuya actividad aumenta y disminuye durante el ciclo; provocando cambios en la fosforilación de proteínas intracelulares que inician o regulan acontecimientos del ciclo celular.

Complejo Cdk-ciclina

Sus niveles son siempreconstantes pero:

Estas solo están activas cuando interactúan con

otras proteínas denominadas ciclinas.

Cdk Identificadas

Fuente: Shuhui Lim, and Philipp Kaldis Development 2013;140:3079-3093cc

Clases de Ciclinas1.- Ciclinas G1/S

Ayudan a desencadenar la progresión a través del lnicio.Sus niveles descienden en la fase S.

2. Ciclinas S Ayudan a estimular la duplicación de los cromosomas.

3. Ciclinas M Estimulan la entrada en la mitosis.

Concentraciones de ciclinas durante el ciclo celular

Ciclinas Identificadas

vFuente: Shuhui Lim, and Philipp Kaldis Development 2013;140:3079-3093cc

Activación de CinasasEstados de las enzimas cinasas

A)Inactivo: Sitio activo bloqueado por la región T-loop de la enzima.B)Parcialmente activa: La unión de la ciclina causa el retiro de T-lopp del sitio activo.C)Activo: CAK fosforila un residuo de treonina de T-loop , cambia su estructura y permite unión mejor de la proteína y el substrato.

“Frenos” y “Aceleradores” de Cinasas

Unión de ciclinaEstado de fosforilación de CdkInhibidores de CdkProteólisis ControladaLocalización subcelular

Inhibición de las Cdk Inhibición por Fosforilación

Proteína quinasa Wee1Fosforila dos aminoácidos situados sobre el sitio activo de la quinasa .Su contraparte es la proteína Cdc25

Inhibición por ProteínasProteínas inhibidoras de

Cdk (CKI) Fundamentalmente se

utilizan en las primeras etapas del ciclo.

Algunas proteínas inhibidoras de cinasas

Regulación por fosforilación

Control por Proteólisis CíclicaEste mecanismo se utiliza en la transición de metafase a anafase.El regulador clave es el complejo promotor de la anafase o ciclosoma (APC/C). Este transfiere múltiples copias de ubiquitina a proteínas diana, para provocar su degradación.

Acción de APC/C durante el ciclo celular

Otro mecanismo de control por proteólisis es el uso del complejo SCF que ubiquitiniza ciertas proteínas CKI a finales de G1 y facilita el control de la activación de Cdk-S y la replicación del DNA.

Control de las proteólisis por SCF

Principales Proteínas Reguladoras del Ciclo Celular

Visión de conjunto del sistema de control del ciclo celular

ASPECTOS A CONTROLAR DURANTE

EL CICLO CELULAR

Fase SPuntos a controlar:

1.-La replicación del DNA debe ser precisa; minimizando el riesgo de mutaciones.

2.-El DNA solo debe replicarse solo una vez.

Control para la replicación única

Activación de las helicasas

Actúan proteínas Cdc6 y Cdt1

3.- Se requiere duplicación de la CromatinaS-Cdks estimulan el incremento en le síntesis de las subunidades de histonas.

4.-Las cromátidas hermanas deben estar unidas al final de fase S

Esto depende del complejo proteico cohesina.Dos de sus subunidades son proteínas SMC

(Structural Maintenance of Chromosomes).

Estructura de la cohesina: subunidades Smc y Scc

CondensinaUsa la hidrólisis de ATP para promover:

Condensación del Cromosoma Formación de Cromatidas Hermanas

Se observan en la metafase

Cromosoma Mitótico

Subunidades de condensina

MitosisCINASAS PARA EL INICIO DE LA MITOSIS

Cinasa Principal: M-Cdk Induce la formación del huso mitótico. Asegura que cada cromátida este unida a un polo. Lleva a condensación del cromosoma Ruptura de la envoltura nuclear. Reacomodo del aparato de golgi y citoesqueletoOtras Familias de Cinasas: Polo-like kinases: fosforila proteínas involucradas en el ensamblaje del huso

mitótico. Aurora kinases

◦ Aurora-A: Para el control de proteínas para el ensamble del huso mitótico◦ Aurora-B: Para el control de la unión de las cromátidas hermanas al huso

mitótico.

Activación de M-CdkComienza con la acumulación de cilcinas M.

Durante G2 y MEsto ocurre por el incremento en la transcripción

de genes para ciclina M.

Activación de M-Cdk

MitosisA) Profase

Los cromosomas replicados se

encuentran como cromátidas hermanas.

El huso mitótico se ensambla entre los

centrosoma.

MitosisB) Prometafase

Ruptura de la envoltura nuclear.

Los cromosomas se unen a los microtúbulos del

huso mediante sus cinetocoros.

MitosisC) Metafase

Los cromosomas están alineados en el ecuador.

Los microtúbulos unen a las cromátidas a polos

opuestos del huso.

MitosisD) Anafase

Las cromátidas hermanas son separadas

lentamente.

Los microtúbulos de los cinetocoros se acortan.

Se inicia la segregación de los cromosomas.

MitosisE) Telofase

Los cromosomas nuevos llegan a los

polos.

Se ensambla la nueva envoltura nuclear

alrededor de cada set de cromosomas.

Microtúbulos del Huso Mitótico

Huso Mitótico en Metafase

CentrosomaNube de material amorfo (matriz pericentriolar) que rodea a los centriolos. Es el centro de un arreglo de microtúbulos.La matriz contine una variedad de proteínas:Proteínas motoras dependiente de microtubulosComponentes para el control del ciclo celularComplejo de anillo de γ-tubulina, La γ-tubulina es una que nuclea los microtúbulos mediante la interacción con el monómero de la subunidad de la tubulina en los microtúbulos en el extremo menor.

Proteínas Motoras dependientes de Microtúbulos

QuinesinasUsualmente de mueven a los extremos +

DineinasUsualmente de mueven a los extremos –Particularmente importantes en la formación y función del huso.

Principales proteínas motoras

Proteínas MAPsProteínas reguladoras que promueven la estabilidad y factores catastróficos que desestabilizan los terminaciones de los microtúbulos.Los cambios en la actividades de estas proteínas son los responsables de los cambios en los microtúbulos durante la mitosis.

Cinetocoro

APC/C en la Separación de las Cromatidas

Inicio de la separación de las comatidas por APC/C

Segregación de los Cromosomas

CitocinesisEl citoplasma se divide en dos por el anillo contráctil de actina y miosina.Se crean las dos células hijas.

RhoA (GTPasa): Controla el ensamble y funsión del anillo contráctil.

Distribución de los OrganelosDurante la fase M la reorganización de los

microtúbulos y ruptura de la envoltura nuclear, se libera el retículo endoplásmico. Este es cortado a la mitad durante la citocinesis.

El aparato de Golgi se fragmenta durante la mitosis y se asocia con túbulos del huso. Una vez que se distribuyen los fragmentos entre las células hijas este se reconstruye en cada una.

Control de División CelularMoléculas de señalización extracelular.Son proteínas secretadas solubles, proteínas unidas a la superficie celular y componentes de la matriz extracelular

1. Mitogens: estimulan la división celular activando una cascada de actividad G1/S-Cdk para liberar controles negativos y se pueda desarrollar el ciclo celular.

2. Factores de Crecimiento: promueven la síntesis de proteínas y otras macromoléculas e inhibiendo su degradación.

3. Survival factors: suprimen la apoptosis.

MitogensInteractúan con receptores en la membrana para estimular señales intracelulares.Un de la rutas principales es GTPasa RasQue lleva a la activación de la cascada de Proteína quinasa activada por mitogen (MAP kinase)Lleva al incremento de la producción de proteínas para la regulación de la transcripción.

Ejemplo:Proteína Myc

Incrementa la expresión de genes para ciclinas G1

Ejemplo de Acción en Caso Detección de Daños

Los puntos de revisión se activan mediante un sistema de sensores que reconoce el daño del DNA y las anormalidades celulares. Si se detecta la presencia de un defecto, inicia una respuesta que detiene en forma transitoria el progreso del ciclo celular.

Mecanismo de acción de dos puntos de revisión de daño de ADN

BibliografíaKarp, G.2009.Biología Celular y Molecular. Conceptos y

Experimentos.5 Edición. Mc. Graw HillAlberts, Et. Al.2008.Biología molecular de la celula.5

Edición. Ediciones Omega.Lim, S.; Kaldis, P.2013. Cdks, cyclins and CKIs: roles

beyond cell cycle regulation. Development.. dev.biologists.org/content/140/15/3079

BioCancer.ResearchJournal.www.biocancer.com/journal/1219/41-regulacion-positiva-del-ciclo-celular