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Material de trabajo Bioquímica I

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R. Silva

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA

UNAN-MANAGUA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

Material de trabajo Bioquímica I

Tutor:

Dr. René Silva A.

Managua, Nicaragua Noviembre de 2002

R. Silva

Material de trabajo para la asignatura de BIOQUÍMICA I elaborado con la colaboración

de alumnos del grupo 1 de II Año 2002: Abarca Soza, Claudia Isabel Aguirre Calero, José Manuel Alfonso Guillén, Adela Esther Altamirano Aráuz, Aldo Mauricio Altamirano Canales, Lesly Nohelia Amaya Rizo, Zeneyda Antonieta Báez Amador, Sergio Fermín Cajina Chávez, Lot Aarón Castillo Vega, Sonia Marina Centeno Jarquín, Sufana Amara Cerrato Centeno, Dora María Chavarría Fiallos, Humberto José Córdoba Alemán, Isabel Cristina Cruz Cruz, Francisco Javier Delgado Colston, Arlette Geraldine Gallo Gurdián, Danny Eliseo Gil Castellón, Yerith Vladimir Gómez Medina, Sergio Ulises Granera Prado, Bismarck Alberto Gurdián Benavides, Helmy Lisette Gutiérrez Gallegos, Grace Carolina Gutiérrez Ramírez, Alina Auxiliadora Incer García, Adriana Esperanza López Sánchez, Henry José Luna Díaz, José Tomás Marenco Cerda, Bayardo Alberto

Marín Cruz, Isabel Yahoska Martínez Traña, Eva María Martínez Vega, Carlos Andrés Méndez Sánchez, Marlen Alejandra Morales Mejía, Oliver Jairo Morice Chamorro, Kiussell del Carmen Ñamendis Chavarría, Arleddy Auxiliadora Narváez Rojas, Wladimir Rafael Pérez Fernández, Eicka Fabiola Plata Hurtado, Jorge Armando Ramos López, Ramón de Jesús Reyes Núnez, Lee Marvin Rivera Acevedo, Carlos Germán Rodríguez González, Noel Alexander Rosales Cienfuegos, Silvia Elena Ruiz McConnell, Gisselle Patricia Sánchez Castillo, Gema Auxiliadora Sánchez Méndez, Vanessa Javiera Sevilla Cajina, María Ofelia Sevilla Romero, Silvia Yanosky Solís Prado, Néstor Alfonso Solórzano Castellón, Julio César Uriza Agurcia, Valeria Epifanía Zamora Pineda, Denis René Zúñiga Sánchez, Tamara Krupskaya

R. Silva

INDICE

1. Glucólisis 2. Ciclo de las pentosas 3. Descarboxilación oxidativa del Piruvato 4. Ciclo de Krebs 5. Transporte electrónico 6. Fosforilación oxidativa 7. Beta-oxidación 8. Metabolismo del Glucógeno 9. Síntesis de ácidos grasos 10. Síntesis de Triacilglicéridos 11. Gluconeogénesis 12. Metabolismo de Cuerpos cetónicos 13. Síntesis de nucleótidos 14. Replicación del ADN 15. Transcripción 16. Código Genético 17. Translación 18. Regulación Genética 19. Mutaciones 20. Eliminación del Nitrogeno nucleico 21. Eliminación del Nitrogeno proteico 22. Mecanismos de Detoxificación Hepática 23. Metabolismo del colesterol 24. Transporte de Lípidos 25. Aterogénesis 26. Generalidades de Nutrición 27. Vitaminas hidrosolubles 28. Vitaminas liposolubles 29. Minerales 30. Homeostasia calorica

R.Silva

INTRODUCCIÓN

La bioquímica tuvo sus primeros orígenes en las especulaciones acerca del papel del aire en la utilización de los alimentos y sobre la naturaleza de la fermentación. Leonardo Da Vinci (1457 – 1519) fue uno de los primeros en comparar el proceso de nutrición animal con la combustión de una bujía, línea de pensamiento que más tarde fue desarrollada por Van Helmont (1648).

En la genealogía de la bioquímica actual existen dos líneas matrices.

Una de ellas procede de la medicina y de la fisiología, como subproducto de las primeras investigaciones acerca de la composición química de la sangre, la orina, los tejidos y sus variaciones con los estados de salud y de enfermedad. La otra línea deriva de la química orgánica, desde los estudios iniciales acerca de la estructura de los compuestos que existen en la naturaleza.

Realmente la bioquímica surge como ciencia adulta hasta el último

cuarto del siglo XX, gracias al reconocimiento de dos hechos principales. Uno de ellos es la aceptación de los sistemas multienzimáticos como unidades catalíticas en las rutas metabólicas principales, y el desarrollo de una hipótesis unitaria para la transferencia de energía en las células vivas. El otro hecho fue el reconocimiento de que la herencia, uno de los aspectos más fundamentales de la biología, descansa sobre una base molecular racional.

En realidad el éxito de la bioquímica en la explicación de muchos

fenómenos celulares es tan grande que es lógico admitir como filosofía de trabajo que todos los fenómenos biológicos descansan en último término sobre una base molecular, por lo tanto la bioquímica se define, como la ciencia que estudia los componentes químicos de las células vivas, así como sus reacciones y procesos en las que intervienen, y en consecuencia comprende las áreas de biología celular y molecular y de la genética molecular.

El objetivo principal de la bioquímica consiste en describir y explicar

a nivel molecular todos los procesos químicos vinculados con las células vivas y siendo la célula la unidad estructural y funcional de los seres vivos, podemos deducir que la comprensión adecuada de los procesos bioquímicos se transforma en una herramienta para que el estudiante de medicina obtenga una visión, tanto del estado normal, como de las alteraciones patológicas que pueden presentarse en el organismo, y de

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esta manera ayudar a reestablecer la salud mediante un tratamiento eficaz.

Por otro lado el campo que abarca el conocimiento de la bioquímica

es mucho más amplio, por ejemplo, la fisiología, el estudio de la función corporal, se sobrepone casi por completo con la bioquímica. La inmunología utiliza numerosas técnicas bioquímicas y muchos criterios inmunológicos tienen un amplio uso por parte de los bioquímicos.

La farmacología y la farmacia requieren de un sólido conocimiento

de la bioquímica y la fisiología. Los venenos actúan sobre reacciones o procesos bioquímicos, esto constituye la materia principal de la toxicología. Los criterios bioquímicos se utilizan cada vez más para el estudio de los aspectos básicos de las patologías, (inflamación, lesión celular y cáncer).

Los estudios bioquímicos han aclarado muchos aspectos de la salud

y la enfermedad, y a la inversa, el estudio de diversos aspectos de la salud y la enfermedad abre nuevas áreas de la bioquímica. De hecho todas las enfermedades tienen una base bioquímica, ya que son manifestaciones de anormalidades moleculares o de las reacciones y los procesos químicos (trastornos genéticos, congénitos, moleculares, desequilibrios nutricionales, deficiencias, excesos, desequilibrios endocrinos).

Por lo tanto, como se mencionó anteriormente, el estudio de la

bioquímica se vuelve indispensable para que un profesional de la salud cumpla a cabalidad con la consolidación de toda la materia que encierra la carrera de medicina.

R.Silva

CONCEPTOS GENERALES DEL METABOLISMO

□ DEFINICIÓN DE CONCEPTOS GENERALES □ PRINCIPIOS DEL METABOLISMO □ CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS RUTAS

DEFINICIÓN DE CONCEPTOS GENERALES METABOLISMO:

Es la suma total de las reacciones físicas y químicas en los sistemas biológicos. La combinación de los procesos catabólicos y anabólicos constituyen el metabolismo. METABOLISMO INTERMEDIARIO:

Suma de todas las reacciones físicas, químicas que ocurren a nivel intracelular.

DIGESTIÓN:

Proceso por el cual la forma polímera de los nutrientes (carbohidratos, proteínas, lípidos) se convierten en su forma monómera (monosacáridos, aminoácidos, ácidos grasos) en el tubo digestivo.

CATABOLISMO:

Fase degradativa del metabolismo, en la cual moléculas nutritivas complejas y relativamente grandes (glúcidos, ácidos nucléicos, lípidos y proteínas) que provienen del entorno o de sus propios depósitos de reserva, se degradan produciendo moléculas tales como lactato, amino ácidos, CO2, amoníaco, urea. Ejemplo, la glucosa se convierte en un compuesto más simple (piruvato).

ANABOLISMO:

Fase constructiva o biosintética del metabolismo, en la cual tiene lugar la biosíntesis enzimática de los componentes moleculares tales, como ácidos nucléicos, proteínas, polisacáridos y lípidos a partir de sus precursores sencillos. Ejemplo, compuestos más simples como los aminoácidos se convierten en compuestos macromoleculares como proteínas.

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METABOLITO: Cualquier compuesto que pertenece a una ruta o ciclo.

METABOLITO DE ENCRUCIJADA: Metabolito que puede tener dos o más orígenes metabólicos y

puede servir de sustrato para dos o más rutas metabólicas distintas, como, piruvato, acetil CoA, Glucosa-6-Fosfato.

RUTA:

Es una secuencia ordenada de reacciones enzimáticas donde el producto de una reacción sirve como sustrato para la siguiente. El sustrato inicial y el producto final son distintos.

A E1 B E2 C E3 D E4 E CICLO:

Ruta donde el sustrato inicial y producto final son iguales.

CONDICIÓN FISIOLÓGICA:

Conjunto de características que dominan a un objeto en un tiempo determinado, ejemplo, alimentación y ayuno. SUSTRATO:

Sinónimo de reactante, sustancia sobre la cual actúa una enzima. SENSOR:

Cualquier sustancia cuya concentración lo correlaciona de manera unívoca con condiciones fisiológicas dadas. Ejemplo, sensores de buena alimentación: DHAP, insulina, malonil CoA.

E4

E2

E3

B

C

D

A

E1

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REGULACIÓN: Proceso mediante el cual se modula la actividad de un sistema.

Regulación Hormonal:

Modulación de los procesos metabólicos llevados a cabo por hormonas. Hormonas:

Mensajeros químicos producidos por glándulas de secreción interna, que son transportados por el torrente sanguíneo hacia las células blanco donde regulan el proceso metabólico.

Las hormonas estimulan o inhiben a las enzimas, de esta forma

se establece una relación entre los procesos fisiológicos y metabólicos, por ejemplo: la movilización de los ácidos grasos de los tejidos adiposos, se logra por medio de la adrenalina, el glucagón y otras hormonas. Hormonas que afectan el metabolismo energético:

Hormonas Efecto Metabólico Insulina

Adrenalina y Glucagón

Tiroxina

Hormona del crecimiento

Cortisol

Testosterona

Estimula la captación de glucosa en células al igual que la glucogénesis e inhibe la lipólisis; promueve la captación de aminoácidos en células, así, como la síntesis de proteínas. Estimula la glucogenólisis, la gluconeo-génesis y la síntesis de proteínas. Estimula la glucogenólisis, gluconeogé-nesis y la lipólisis. Estimula la captación de aminoácidos en las células, la síntesis de proteínas, glucogénesis y lipólisis. Favorece la gluconeogénesis, lipólisis y la descomposición de proteínas. Favorece la síntesis de proteínas.

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REGULACIÓN ALOSTÉRICA: Modulación llevada a cabo mediante la unión reversible de un

efector o modulador al centro alostérico de una enzima. Cuando hay una producción excesiva de un compuesto, éste se une

al centro alostérico de la enzima participante en la reacción, cambiando la configuración del centro catalítico, de modo que el sustrato no calzará más.

Función biológica:

Armonizar y coordinar actividades metabólicas dentro de una célula.

Algunas enzimas alostéricas se hallan localizadas en los puntos de

ramificación de una ruta metabólica, y pueden responder a dos o más activadores.

Tipo de regulación: Producto inmediato. Producto final. Regulación Cruzada.

PRINCIPIOS DEL METABOLISMO:

1. A toda función fisiológica le subyace un proceso metabólico.

2. Todo proceso metabólico está catalizado por una enzima.

3. La actividad enzimática es altamente regulada.

4. El metabolismo ocurre de forma escalonada.

5. De acuerdo a las leyes de la termodinámica, los seres vivos

son sistemas abiertos que intercambian materia (alimento) con el entorno para mantener su estructura y función.

R.Silva

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS RUTAS METABÓLICAS

Clasificación Rutas que Rutas productoras de energía funcional mantienen la Rutas de almacenamiento de las rutas homeostasis Rutas de emergencia metabólicas calórica Rutas que Clasificación mantienen la Rutas regenerativas funcional homeostasia de las rutas tisular metabólicas Rutas de eliminación

RUTAS QUE MANTIENEN LA HOMEOSTASIA CALÓRICA

Rutas productoras de energía:

Conllevan de forma directa a la producción de ATP. Glucólisis, descarboxilación oxidativa del piruvato (DOP), ciclo de Krebs, transporte electrónico, fosforilación oxidativa.

Rutas de almacenamiento:

Forman las reservas energéticas del organismo, estas se estimulan cuando tenemos exceso de nutrientes en sangre.Ejemplo, glucogenogénesis (síntesis de glucógeno), lipogénesis (síntesis de ácidos grasos) y síntesis de proteínas.

Rutas de emergencias:

Se encargan de movilizar las reservas energéticas. Ejemplo, glucogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis, cetogéne-sis, proteólisis y beta-oxidación de los ácidos grasos.

R.Silva

RUTAS QUE MANTIENEN LA HOMEOSTASIA TISULAR

Rutas regenerativas:

Son los mecanismos que se utilizan para la síntesis de elementos necesarios para regenerar todos los componentes estructurales de la célula. Por ejemplo, síntesis de proteínas, síntesis de fosfolípidos, síntesis de colesterol, síntesis de ácidos nucleicos, síntesis de aminoácidos, síntesis de bases nitrogenadas.

RUTAS DE ELIMINACIÓN

Son rutas que se encargan de eliminar sustancias que ya no se pueden metabolizar. Eliminación de xenobióticos. Por ejemplo, eliminación de nitrógeno nucleico, eliminación del nitrógeno protéico, circulación enterohepática del colesterol, sistema citocromo P450.

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GLUCÓLISIS

□ DEFINICIÓN. □ LOCALIZACIÓN. □ FUNCIÓN BIOLÓGICA. □ REACCIONES. □ INTEGRACIÓN. □ REGULACIÓN. □ RELACIONES CLINICAS. DEFINICIÓN:

Del griego Glykys, de Azúcar + Lysis, de Disolución. Es la conversión de una molécula de glucosa a compuestos más sencillos; lactato, en condiciones anaeróbicas, o piruvato, en condiciones aeróbicas, el cual posteriormente será oxidado hasta obtener CO2, H2O y ATP, constituyendo la combustión total de la glucosa. LOCALIZACIÓN:

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Glucólisis Aeróbica: producción de piruvato, para su posterior oxidación en el ciclo de Krebs. Glucólisis Anaeróbica: Es el compensar la falta de síntesis oxidativa del ATP, a través de la fosforilación a nivel de sustrato.

A nivel CELULAR, se encuentra localizada en el citosol. A nivel TISULAR, se encuentra localizada en todos los tejidos del organismo.

1.1

R.Silva

REACCIONES:

1.Atrapamiento de la glucosa o fosforilación inicial.

La glucosa recibe un grupo fosfato de una molécula de ATP. La glucosa fosforilada se denomina Glucosa-6-fosfato. La hexoquinasa es extrahepática y la glucoquinasa (GK) es hepática.

2. Isomerización de la glucosa-6-fosfato.

La glucosa-6-fosfato se convierte en un isómero fructosa-6-fosfato.

3. Segunda fosforilación de la glucosa

La fructosa-6-fosfato recibe un grupo fosfato de la molécula de ATP y se produce fructosa-1,6-bifosfato.

Gluc-6-P- isomerasa

CH2OH H H H OH H HO OH H OH

CH2OH-P H H H OH H HO OH H OH

Glucosa ATP ADP

Glucosa-6-fosfato

CH2O-P CH2OH H OH H OH OH H

HK o GK

Fructosa-6-fosfato

ATP

ADP Fosfofructoquinasa 1.2

R.Silva

4. Desdoblamiento de la fructosa-1,6-bifosfato. La enzima aldolasa desdobla la furctosa-1,6-bifosfato para formar 2 triosas fosfatadas, gliceraldehído-3-fosfato (GAP-3) y el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP).

5. Interconversión de las triosas fosfatadas La triofosfato isomerasa interconvierte el fosfato de dihidroxiacetona en glice- raldehído-3-fosfato para su posterior metabolismo en la glucólisis. 6. Oxidación del glicer-aldehído-3-fosfato. La enzima gliceral-dehído-3-fosfato deshi-drogenasa oxida al gliceraldehído-3-fosfato a 1,3-difosfoglice-rato (DPG). En la oxidación se integra NAD (como aceptor de H2) y Pi y se libera NADH,H.

NADH,H Pi

NAD GAP-3DH

Gliceraldehído-3- fosfato (GAP-3)

H | C=O | CHOH | CH2O-P

O ||

C-P |

H-C-OH |

H2C-O-P

1,3-Difosfoglicerato

Fructosa-1,6-bifosfato

CH2OH | C=O | CH2OH-P

TPI

DHA-P

Aldolasa

1.3

R.Silva

7. Primera fosforilación a nivel de sustrato. El 1,3-difosfoglicerato transfiere uno de sus grupos fosfatos de alta energía al ADP para formar ATP. La enzima 1,3-difosfoglicerato quina-sa cataliza esta reacción en donde se obtiene 3-fosfoglicerato. 8. Isomerización del 3-fosfoglicerato La enzima fosfoglicerato-mutasa isomeriza el 3-fosfoglicerato para obte-ner 2-fosfoglicerato. 9. Deshidratación del 2-fosfoglicerato. La enzima enolasa cataliza esta reacción que involucra una deshi-dratación con lo cual el grupo de fosfato alcanza alta energía y se produce fosfoenolpiruvato.

2ADP

2ATP 1,3-DPG Quinasa

1,3-Difosfoglicerato

Enolasa

O ||

C-O |

H-C-OH |

H2C-O-P 3-Fosfoglicerato

O ||

C-O |

H-C-O-P |

CH2OH 2-Fosfoglicerato

H2O

3-PG mutasa

P-O-CH2 CH2-O-P H OH H OH OH H

1.4

R.Silva

10. Segunda fosforila-ción a nivel de sustrato. La enzima piruvato quinasa transfiere el grupo fosfato del fosfoenolpiru-vato a la molécula de ADP para generar ATP y Piruvato. 11. Reducción del Piru-vato a Lactato. En condiciones anaeróbi-cas el NADH,H (liberado en la oxidación de gliceraldehído-3-fosfato) reduce el piruvato a lactato, en una reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa.

NADH,H Pi

NAD

2ADP

2ATP

O ||

C-O |

C-O-P |

CH2

Fosfoenolpiruvato

O || C-O | CH3

Piruvato

O || C-O | CHOH | CH3

Lactato

Piruvato quinasa

Lactato DH

1.5

R.Silva

INTEGRACIÓN: Cuando la glucosa ingresa al torrente sanguíneo se secretan grandes cantidades de insulina por parte del páncreas como respuesta. Esto se realiza debido a que la insulina se une a los receptores membranales y vuelve permeable el plasmalema a las moléculas de glucosa de manera que facilite su ingreso. Una vez que la glucosa se encuentra dentro de la célula es fosforilada y puede participar en algunos de los siguientes procesos:

Vía de las pentosas: la glucosa-6-P es utilizada para la formación de la ribosa-5-P necesaria para la síntesis de nucleótidos y a la vez es la primera fuente de NADPH, H para otros procesos metabólicos.

GLUC-6-P NADPH,H

6-P-gluconato

Ribulosa-5-P

Ribosa-5-P Xilulosa-5-P Síntesis de nucleótidos Síntesis de AC. Nucleicos

Gluc-6-P

Glucogeno

DHAP Glicerol-3-P + Ácidos grasos Triacilglicéridos

Glucogenogénesis: la alta concentración de Glucosa-6-P inhibe a la hexoquinasa en el tejido muscular y activa las enzimas sintetizantes de glucógeno en los tejidos hepáticos.

Síntesis de Triacilglicéridos: La dihidroxiacetona fosfato sirve como sustrato para la formación de glicerol-3-P el cual es a su vez precursor de la síntesis de triacilglicéridos.

1.6

R.Silva

Afinidad de la hemoglobina: 1,3 Difosfoglicerato es un sustrato para formar 2,3-DPG, que actúa como modulador negativo de la hemoglobina fetal. El 2,3-difos-foglicerato, disminuye la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno por lo que la transferencia de oxígeno de la madre hacia el feto se facilita.

3-PG serina piruvato acetil CoA Oxalacetato

3-PG: Precursor en la síntesis de serina. Piruvato: Es un precursor del Acetil CoA y del oxalacetato.

Gluconeogénesis glucogenólisis

Glucosa Glucógeno TAG Glucosa-6-P

DHAP

Glicerol Oxalacetato

Piruvato

Alanina Acetil CoA lactato

En dependencia de la situación fisiológica en la que se encuentre el organismo la glucosa puede venir o destinarse a diferentes rutas, por ejemplo, en caso de necesidad puede provenir de glucogenólisis o gluconeogé-nesis pero si está en exceso puede destinarse a síntesis de ácidos grasos o de glucógeno, respectivamente. Por transaminación de amino ácidos o a partir de glicerol provenientes de la catálisis de TAG se obtiene Piruvato, e inversamente si se encuentra en grandes cantidades puede formar parte de la síntesis de aminoácidos o de lactato.

1,3-DPG

2,3-DPG

1.7

R.Silva

REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: La glucólisis puede ser regulada a diversos niveles de esta ruta y por distintos factores. La glucólisis es regulada principalmente por:

La enzima fosfofructoquinasa, que será abordada más adelante.

Disponibilidad de los sustratos: La glucólisis necesita el aporte de D-glucosa, D-glucosa-1-fosfato, o D-glucosa-6- fosfato; ADP, fósforo inorgánico (Pi.), y NAD para la utilización del piruvato.

Se requiere NAD y Pi. para la oxidación y fosforilación de D-gliceraldehído-3-fosfato. El NADH,H formado se regenera por la acción del piruvato para producir lactato o por la vía aeróbica mediante la vía respiratoria.

Carga energética: es la relación existente entre las concentraciones

de ATP y ADP, lo cual es equivalente a la relación entre las concentración de NAD y NADH, H.

Al darse una carga energética baja (por ejemplo en condiciones

fisiológicas de ayuno), se refleja que la producción de ATP es menor que el consumo, por lo que algunas enzimas se ven estimuladas para que aumenten el flujo de sustrato a través de la ruta, lo que produce un aumento en la producción de ATP.

Al darse una carga energética alta se refleja que la producción de

ATP es mayor que el consumo, lo cual inhibe a ciertas enzimas para que disminuyan el flujo de sustrato a través de la ruta, lo que provoca una disminución de la producción de ATP.

La carga energética alta refleja que el consumo es menor que la

producción, lo que inhibe a ciertas enzimas debido a la disminución del flujo de sustrato y por tanto el descenso en la producción de ATP.

Oxidación-reducción celular: Dado que la glucólisis es un proceso

oxidativo, esta controlado en parte por las concentraciones relativas de NAD, NADH,H y de Piruvato, Lactato.

Estas dependen a su vez de la cadena respiratoria y la

disponibilidad del oxígeno.

1.8

R.Silva

Actividad Enzimática: La glucólisis es regulada principalmente por la fosfofructoquinasa. Esta enzima a su vez es regulada ya sea positivamente o negativamente por diversos moduladores.

Adicionalmente otras enzimas participan en la regulación de la glucólisis, como la hexoquinasa (HK), piruvato quinasa (PK), y glucoquinasa (GK).

Ver esquema. (en la Pág. siguiente)

1.9

R.Silva

REGULACIÓN DE LA GLUCOLISIS

ADP

-

Piruvato quinasa

(-) (-) (-)

(+)

Fosfofructoquinasa

(-) (-)

Fructosa-1,6-P

(-) (-)

ADP (+)

(+) (+)

(+)

(+)

(+)

Fructosa-6-P

Glucosa-6-P

Pi

ATP FOSFOCREATINA

AMPc

ADP

Glucosa

Hexoquinasa

(-)

(-)

(+)

(+)

Insulina

AMP

Fructosa-2,6-P (+)

ATP Acidos grasos de cadena larga

(-)

NADH,H

NAD citrato

Fosfoenolpiruvato

ADP

NAD

Insulina

AMPc

(+)

(+)

ATP

Alanina

Piruvato 1.10

R.Silva

FOSFOFRUCTOQUINASA

Estimulan (+)

[NADH, H] [NAD]

Indica una carga energética baja, que refleja que la producción es menor que el consumo. Esto estimula la fosfofructoquinasa la cual incrementa el flujo de sustrato a través de la ruta elevando la producción de ATP.

[ATP] [ADP]

Representa el gasto o consumo de ATP. Al haber altas concentraciones indica que hay mayor demanda de ATP ya que el consumo es mayor que la producción.

Altas [ ] de Fructosa-6-P

Por ser sustrato de la fosfofructoquinasa la estimula directamente.

Altas [ ] de Insulina

Refleja elevadas concentra-ciones de glucosa en la sangre. Estimula el paso de glucosa hacia el tejido hepático, y promueve el aumento de producción de Fructosa-2,6-P .

Altas [ ] de Fructosa-2,6-P

Es el activador más potente de la glucólisis. En altas concentraciones estimula a la fosfofructoquinasa e inhibe la enzima Frc-1,6-fosfatasa que regula la gluconeogénesis.

1.11

R.Silva

Inhiben(-)

[NADH, H] [NAD]

Altas [ ] de Citrato

Indica carga energética alta lo que significa que la producción es mayor que el consumo. Esto inhibe la fosfofructoquinasa, la cual disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta, disminuyendo la producción de ATP. Su alta concentración implica un incremento en la actividad del ciclo de Krebs, por lo tanto la producción de equivalentes reductores se ve aumentada, y por consiguien-te existirá un aumento en la carga energética (↑ NADH,H/ NAD). La fosfofructoquinasa será inhibida alostéricamente por el citrato, provocando que ésta disminuya el flujo de sustrato a través del a ruta, disminuyendo así la producción de ATP.

Altas [ ] de ácidos grasos de cadenas largas.

Llevarán a la obtención de más Acetil CoA, que se continúa el ciclo de Krebs con más citrato. Esto provoca mayor produ-cción de NADH,H, produciéndose una carga energética alta, que indica que hay una mayor producción de la necesaria.

[ATP] [ADP]

Altas [ ] de Glucagón

Representa una mayor producción de ATP que su consumo. Las altas concentraciones de ATP inhiben alostéricamente a la fosfofructoquinasa. Es una hormona que se libera en condiciones de ayuno por lo tanto inhibe la glucólisis para evitar que la glucosa se siga consumiendo.

1.12

R.Silva

Altas [ ] de O2

Disminuye el consumo de Glucosa, lo que se conoce como Efecto de PASTEUR.

RELACIÓN CLINICA: DIABETES MELLITUS-I:

El páncreas comprende dos tipos principales de tejidos: los acinos y los islotes de Langerhans que secretan insulina, glucagón y somatostatina hacia la sangre. Los islotes de Langerhans contienen tres tipos principales de células; Alfa (que secretan glucagón), betas (que secretan insulina) y las delta (que secretan somatostatina).

La Diabetes Mellitus puede ser causada por:

β Deficiencia de la síntesis de insulina. β Deficiencia de receptores de insulina.

La insulina es muy importante en la metabolización de

carbohidratos, lípidos y proteínas, y es la encargada de influir en la utilización intracelular de glucosa. Esto se logra debido a que aumenta la permeabilidad de la membrana celular para la glucosa, una vez que se ha unido a los receptores membranales correspondientes, haciendo que la glucosa penetre en la célula, esto está garantizado por la enzima hexoquinasa que permite el suministro de glucosa por todos tejidos.

Al haber una disminución de insulina la glucosa no entra a la célula y

pasa directamente al torrente sanguíneo, por lo tanto la glucólisis se encuentra disminuída y la producción de glucosa se obtiene por otras vías secundarias.

1.13

R.Silva

Otra consecuencia de la deficiencia de insulina es el aumento de la producción de glucosa (gluconeogénesis) provocando una hiperglucemia (aumento de glucosa en la sangre) acompañado de glucosuria (eliminación de glucosa), de poliuria (secreción excesiva de orina), polidipsia (sed excesiva) y polifagia (ingestión anormal de alimentos). Todo lo anterior se produce debido a que no se alcanzan el nivel umbral renal de glucosa plasmática, generalmente mayor de 180 mg/dl, por tanto, se excede el máximo nivel de reabsorción tubular renal de la glucosa a excretar.

La lipólisis se encuentra elevada, al igual que los ácidos grasos,

proteólisis, cuerpos cetónicos, alanina, y por ende, se activa la B- oxidación de los ácidos grasos.

EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE INSULINA

Deficiencia de insulina (Y exceso de glucagón)

Disminución de la captura de

Glucosa

Deshidratación

Aumento del catabolismo

Aumento de la producción de

Glucosa

Elevación de los aminoácidos

plasmáticos, perdida de Nitrógeno, en la

orina

Lipólisis elevada

Elevación de los ácidos grasos plasmáticos, cetogénesis, cetonuira, cetonemia

Hiperglucemia, glucosuria,

disuria osmótica,

depleción de electrolitos

1.14

R.Silva

CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA EN UNA

PERSONANORMAL Y EN UNA PERSONA DIABÉTICA

DIABÉTICO

NORMAL

Gl ucosa ml /d l

HORAS

1.15

R. Silva

CICLO DE LAS PENTOSAS □ DEFINICIÓN DE CICLO DE LAS PENTOSAS □ LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR □ FUNCIÓN □ REACCIONES □ INTEGRACIÓN □ REGULACIÓN □ RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN:

Ruta de los fosfatos de pentosa en la cual tres moléculas de glucosa-6-fosfato dan origen a tres moléculas de CO2 y tres residuos de cinco carbonos. Puede considerarse como una ruta alterna para la oxidación de la glucosa en dependencia de la satisfacción del organismo. Esta se da en condiciones de buena alimentación. LOCALIZACIÓN:

Hígado

FUNCIÓN:

1. Generar NADPH,H para la síntesis reductiva de aminoácidos, colesterol, ácidos grasos, hormonas esteroideas y es un cofactor de la glutatión-reductasa.

2. Generar ribosa-5-fosfato, utilizada para la síntesis de nucleótidos.

3. Sirve como ruta de entrada para la oxidación de las pentosas dietarias.

A nivel Celular: Se localiza en el citosol del tejido hepático, tejido adiposo, en el riñón, en los eritro-citos, en los testículos, en la glándula mamaria. A nivel Tisular: Se localiza en todos los tejidos del or-ganismo.

2. 1

R. Silva

2- CH2OPO3 H H = O OH H HO H OH

6-Fosfogluconolactona

G-Hidrolasa

REACCIONES:

FASE OXIDATIVA:

1. Deshidrogenación de la glucosa-6-fosfato

La glucosa-6-fosfato se convierte a 6-fosfogluconolac-tona, por acción de la enzima glucosa-6-fosfato-Deshidroge-nasa, enzima dependiente de NADP, aquí se da la producción de la primer molécula de NADPH,H.

2. Hidrólisis de la 6-fosfogluconolactona

Se da la conversión de la 6-fosfogluconolactona a 6-fosfogluconato por acción de la enzima gluconolactona hidrolasa.

Gluc-6-P-DH

2- CH2OPO3 H H H OH H HO OH H OH

Glucosa-6-fosfato

NADP NADPH,H

H2O + H 6-fofogluconato

2. 2

R. Silva

3. Descarboxilación de la 6-fosfogluconato

La 6-fosfogluconato se convierte a ribulosa-5-fosfato, reacción catalizada por la enzi-ma 6-fosfogluconato deshidro-genasa, en esta reacción se requiere NADP como aceptor de H+ y se da la formación de una segunda molécula de NADPH, H y se libera CO2.

FASE NO OXIDATIVA:

6-P-gluconato-DH

O O \ // C | H-C-OH | OH-C-H

| H-C-OH

| H-C-OH

| CH2OPO3

6-Fosfogluconato

NADP NADPH,H CO2 CH2OH | C=O | H-C-OH

| H-C-OH

| 2- CH2OPO3

Ribulosa-5-fosfato

2. 3

R. Silva

1.Ribulosa-5-fosfato-3-epimerasa: La ribulosa-5-fosfato se convierte en xilulosa-5-fosfato por acción de la enzima ribulosa-5-fosfato-3-epimerasa.

Ribulasa-5-P Xilulosa-5-P 2.Ribulosa-5-isomerasa: La enzima ribulosa-5-fosfato- isomerasa cataliza la conversión de la ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato, este último es el precursor reversible de los nucleótidos y los ácidos nucléicos.

Ribulosa-5-P Ribosa-5-P

La transcetolasa y la transaldolasa, son enzimas de gran especificidad en relación con sus sustratos.

La transcetolasa es una enzima dependiente de la Tiamina

pirofosfato, que cataliza la transferencia de una unidad de 2 carbonos de una cetosa a una aldosa fosfato a partir de la xilulosa-5-fosfato, generando gliceraldehído-3-fosfato y una seudoheptulosa-7-fosfato.

Ribosa-5-P + Xilulosa-5-P Gliceraldehido-3-P + Seudoheptulosa-

7-P.

La transaldolasa cataliza la transferencia reversible de una unidad de 3 carbonos de una cetosa a una aldolasa fosfato, produciendo una molécula de Eritrosa-4-fosfato y un grupo de fructosa-6-fosfato. Seudoheptulasa-7-P + Gliceraldehído-3-P Eritrosa-4-P +Frutosa-

6-P

FASE NO OXIDATIVA DE LA VIA DE LAS PENTOSAS

Xilulosa-5-P Ribosa-5-P

Intermediario 1,3-etanol

Intermediario 2,3-etanol

Ribulosa-5-Fosfato

2. 4

R. Silva

INTEGRACIÓN:

La glucosa es fosforilada por laenzima hexoquinasa para luego pasar a la glucólisis o a el ciclo de las pentosas. En el ciclo de las pentosas la glucosa fosforilada entra a una fase oxidativa de la que resultan dos carbohidratos: xilulosa y ribosa-5-fosfato. Estos sustratos tendrán participación en procesos distintos. La ribosa-5-fosfato tiene dos caminos a tomar: la síntesis de nucleótidos o la formación de gliceraldehído-3-fosfato de la cual se volverá a formar glucosa-6-fosfato. La Xilulosa-5-fosfato se destinará a la formación de gliceraldehído-3-fosfato que pasará a formar el sustrato inicial del ciclo.

Glucosa

glucosa-6-P

Glucosa-6-P

glucólisis ciclo de las pentosas ribosa-5-P Xilulosa

Ribosa-5-P

ADN GAP-3 ARN glucosa-6-P

Xilulosa

GAP-3

glucosa-6-P

2. 5

R. Silva

REGULACIÓN: La regulación tiene lugar fundamentalmente en la deshidrogenación de la glucosa-6-fosfato. La enzima clave es la Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, la cual es estimulada por exceso de carbohidratos en la dieta, e inhibida por el NADPH y el ATP.

Altas concentraciones de glucosa en el organismo harán que ésta pase al ciclo de las pentosas, estimulando así el aumento de flujo de sustrato, a través de esta ruta.

La célula puede presentar la necesidad de NADPH, que actuará estimulando la fase oxidativa, por lo cual el fosfato de pentosa se convertirá de nuevo en fosfato de hexosa.

Si predomina en la célula la necesidad de ribosa-5-P ésta actuará como un estimulador de la fase no oxidativa, en la cual la glucosa-6-fosfato a través de las reacciones de la transcetolasas y transaldolasa producirá ribosa-5-fosfato. RELACIÓN CLINICA:

ANEMIA HEMOLÍTICA POR DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO-DESHIDROGENASA

La deficiencia de Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa está ligada

al cromosoma “x” y se expresa en su totalidad en los hombres. Esta patología afecta la producción del NADPH,H que es

necesario para regenerar el glutatión oxidado (GSSG) a glutatión reducido (GSH), esta reacción es catalizada por la enzima glutatión-reductasa. El glutatión reducido se encarga de retirar el H2O2 del eritrocito, por lo tanto, la deficiencia de glutatión reducido provoca la acumulación progresiva de H2O2 en el interior del eritrocito.

La hemoglobina se oxida a metahemoglobina que se precipita

en cuerpos de Heinz. Estos cuerpos se adhieren a la membrana celular, incrementando su permeabilidad a los cationes, su fragilidad osmótica y la rigidez celular.

2. 6

R. Silva

Los macrófagos esplénicos desprenden a los cuerpos de Heinz, dejando eritrocitos “mordidos” y de forma vesiculares. Con la pérdida sucesiva de fragmentos de membrana pueden convertirse en esferocitos (eritrocitos esféricos). A estos últimos se les atrapa y hemoliza en el bazo.

Los oxidantes lesionan también en forma directa a la

membrana eritrocitaria. Es importante reconocer que, bajo la acción de agentes oxidantes potentes (fármacos, compuestos químicos), aún las células normales pueden sufrir lesión oxidante y hemólisis.

2. 7

R. Silva

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO

DEFINICIÓN. LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR. FUNCIÓN BOIOLÓGICA. REACCIONES. ESQUEMA. INTEGRACIÓN. REGULACIÓN. RELACIONES CLÍNICAS. DEFINICIÓN: La descarboxilación oxidativa del piruvato es una ruta irreversible mediante la cual el piruvato es oxidado, con liberación de dióxido de carbono (CO2) para formar Acetil CoA (uno de los principales sustratos del ciclo de Krebs), y NADH,H. LOCALIZACIÓN: A Nivel Celular: El piruvato resultante de la glucólisis es introducido a la mitocondria por acción de la enzima piruvato-translocasa. Por ende, todas las reacciones de la descarboxilación oxidativa del piruvato se dan en la mitocondria.

A Nivel Tisular: Se da en todos los tejidos que contengan mitocondrias. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

El sentido biológico de la descarboxilación oxidativa del piruvato

es producir Acetil CoA el cual servirá de sustrato (uno de los principales) para el siguiente proceso, el ciclo de Krebs . COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA Es un complejo multiezimático que cataliza y regula la oxidación de piruvato a Acetil CoA.

El complejo piruvato deshidrogenasa se encuentra localizado

en la matriz mitocondrial, está constituido por un icosaedro (poliedro

3. 1

R. Silva

de 20 caras), contiene un núcleo de dihidrolipoil-transacetilasa, al que se hallan ligadas moléculas de la piruvato deshidrogenasa y de la dihidrolipoil deshidrogenasa.

El núcleo (PM 3.1 millones) está constituido por 60 cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de las cuales contiene una molécula de ácido lipoico unida de manera covalente. Ligadas al núcleo se encuentran 20 moléculas de piruvato deshidrogenasa (PM 154,000) así como 5 ó 6 moléculas de dihidrolipoil deshidrogenasa (PM 110,000), 5 moléculas de piruvato deshidrogenasa quinasa (PM 62,000) y además varias moléculas de piruvato deshidrogenasa fosfatasa (PM 100,000). Las últimas dos enzimas desempeñan un papel regulador.

En el complejo piruvato deshidrogenasa la enzima dihidrolipoil transacetilasa tiene una prolongada cadena lateral (lipoil-lisilo) que actúa como un “brazo oscilante” para transferir el grupo hidroxietilo desde la pirofosfato de tiamina unido a la piruvato deshidrogenasa hasta el centro activo de la dihidrolipoil transacetilasa, en donde se oxida el grupo hidroxietilo. El grupo acetilo resultante es transferido de nuevo por intervención del brazo oscilante al centro activo de la dihidrolipoil deshidrogensa. El complejo piruvato deshidrogenasa es inhibido por los arsenicales trivalentes (por ejemplo el arsenito), que reaccionan con ambos grupos tiol del grupo dihidrolipoil de la transacetilasa formando derivados arsenicales cíclicos inactivos. Ver esquema en la página siguiente.

3. 2

R. Silva

COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

ENZIMAS REGULADORAS ENZIMAS CATALÍTICAS

PDH-kinasa

PDH-fosfatasa

Enzimas Cofactores

Piruvato-DH Pirofosfato de tiamina

Dihidrolipoil-T Ácido lipoicoo

Dihidrolipoil-DH CoASH, FAD, NAD

FIG: Descripción del complejo piruvato deshidrogenasa.

3. 3

R. Silva

ECUACIÓN GENERAL:

REACCIONES:

Piruvato + NAD+ + CoA → Acetil CoA + NADH,H + H+ + CO2

2. DESHIDROGENACIÓN DEL HIDROXIETIL-TPP. En esta etapa el hidroxietil-TPP es deshidrogenado. La enzima dihidrolipoil-transacetilasa cataliza esta reacción. El grupo acetilo resultante es transferido al átomo de azufre situado en el carbono 6 del ácido lipoico oxidado (coenzima de la DHL-T), como producto se obtiene ácido lipoico en forma reducida.

+

2

2

1. DESCARBOXILACIÓN DEL PIRUVATO La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato- DH que usa como coenzima el pirofosfa- to de tiamina (TPP), una vez unido es descarboxilado. Como producto se obtiene Hidroxietil- TPP y se libera CO2

+ PDH - TPP - CHOH -CH 3

S S

PDH - TPP +

DHL-T

SH S C-CH 3 O

DHL-T

Ácido lipoico reducido

PDH - TPP - CHOH -CH

TPP

CH COCOOH

CO

Hidroxietil-TPP

3

PDH

3. 4

R. Silva

3. TRANSFERENCIA DEL GRUPO ACETILO . La enzima que participa es la dihidrolipoil-transacetilasa que transfiere el grupo acetilo desde el ácido dihidrolipoico hacia la coenzima A, produciendo acetil CoA que abandona el complejo en forma libre y ácido lipoico en forma reducida .

4. OXIDOREDUCCIÓN DEL ÁCIDO LIPOICO REDUCIDO (LIPOÁMIDO). La enzima que participa es la dihidrolipoil-deshidrogenasa que utiliza como cofactor al FAD+ para oxidar el lipoámido. En esta reacción se obtiene FADH2 que permanece unido a la enzima.

DHL-T

SH S C-CH 3

O +

CoA-SH

DHL-T

SH SH +

CH 3 CO-S-CoA

DHL-T

Acetil coenzima A

DHL-T

SH SH

+

FAD +

DHL-T

S S

DHL-DH-FADH +

2

DHL-DH +

3. 5

R. Silva

DHL-DH-FADH 2

+ NAD

NADH,H + + H

DHL-DH

Ver esquema en la página siguiente.

5. OXIDOREDUCCIÓN DE LA DIHIDROLIPOIL-DH-FADH2. En esta reacción el FADH2 que permanece unido a la enzima (DHL-DH) es reoxidado por el NAD+, que se convierte en el aceptor final de hidrógeno, con lo que se obtiene NADH,H.

3. 6

R. Silva

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO

CO2 H3C – CH – OH Hidroxietil TPP

TPP

TPP

PIRUVATO- DH

+ H

- H3C C COO

O

s

s

HS SH

DIHIDROLIPOIL TRANSFERASA

HS CoA . H3C C S CoA

O

S

C

SH

O

H3C

+ H

Piruvato

Acetil CoA

DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA

+ NADH,H + H

FADH

FAD

+

1

2

3

4

5

Ácido lipoico oxidado

Ácido lipoico reducido

3. 1

R. Silva

INTEGRACIÓN:

La glucólisis proporciona piruvato para que se de la descarboxilacion oxidativa. La descarboxilación oxida-tiva del piruvato produce Acetil CoA para el ciclo de Krebs, agentes reductores (NADH,H) para la cadena respiratoria y dióxido de carbono (CO2), el cual es transportado en el plasma por la hemoglobina, como bicarbonato para ser eliminado.

Glucólisis

Aminoácidos Gluconeogenesis

Piruvato

Descarboxilación oxidativa del piruvato

CO2 Ac. CoA NADH, H

Ciclo de Krebs

Cadena Respiratoria

3. 2

R. Silva

REGULACIÓN: La piruvato deshidrogenasa (PDH), es la principal enzima reguladora de la Descarboxilación oxidativa del piruvato. Esta regulada por las enzimas PDH-fosfatasa que la activa y la PDH-quinasa que la inactiva por desfosforilación y fosforilación respectivamente.

PDH-quinasa Activan (+):

Adrenalina

Se libera durante el ejercicio. Disminuye la permeabilidad de la membrana para la glucosa de la membrana plasmática del músculo esquelético, de modo que disminuye las cantidades de sustrato de la glucólisis, inhibiendo esta y consecuente-mente la descarboxilación oxidativa del piruvato. Esto lo hace con el propósito de ahorrar energía para el cerebro.

3. 3

R. Silva

[NADH,H] [NAD]

En condiciones de buena alimentación se produce un aumento en las concentra-ciones de NADH,H, que indica que la producción de energía es mayor que el consumo. Altas concentra-ciones de este producto estimula a la enzima P-DH quinasa, la cual produce un descenso de la actividad del complejo P-DH.

[Acetil coA] [Co ASH]

El acetil coA es el producto final de la descarboxilación oxidativa del piruvato. En altas concentraciones regulan alostericamente a la enzima P-DH quinasa que inactiva al complejo P-DH y con ello disminuye la producción de este (acetil coA).

[ATP] [ADP]

Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que su consumo, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta.

[ ] de ácidos grasos

El incremento de las relaciones de NADH.H/NAD Y DE acetil coA/coAsh resultantes de la rápida ß- 0xidacion de los áci-dos grasos activan a la P-DH quinasa, la cual a su vez inactiva el complejo PDH.

PDH- Fosfatasa Activan (+)

Se liberan en condiciones de buena alimentación. Facilita el paso de glucosa al interior de las células, de

3. 4

R. Silva

Insulina

modo que proporciona el sustrato para la descarboxilación oxidativa del piruvato. La insulina también regula esta ruta mediante un mecanismo hormonal. Este no ha sido completamente esclarecido pero se sabe que provoca alteraciones en las concentraciones intracelulares de los iones de calcio y de magnesio en el compartimiento mitocondrial. Los cuales a su vez actuan como cofactores de la PDH-fosfatasa en una reacción dependiente de Calcio y de magnesio.

[NADH,H] [NAD]

En condiciones de ayuno las concentraciones de NAD aumentan estimulando la actividad de la PDH-fosfatasa, èsta aumenta la acción del complejo PDH produciendo una disminución del flujo de sustrato en la ruta (descarboxilación oxidativa del piruvato.)

[ATP] [ADP]

Alta concentraciones de ADP indican que la producción de energía es menor que el consumo, por ello, el ADP regula alostericamente a la enzima de P-DH fosfatasa, de tal forma que esta enzima activa al complejo P-DH para que disminuya el flujo de sustrato para la ruta.

[Acetil CoA] [Co ASH]

La relación de Acetil CoA / COASH indica que la producción de energía es menor que el consumo. Las altas concentraciones de CoASH regulan alostericamente a la P-DH fosfatasa para que actué sobre el complejo y que este disminuya el flujo de sustrato .

3. 5

R. Silva

Ver esquema en la página siguiente.

P

3. 6

R. Silva

PDH-Fosfatasa PDH-Quinasa

ADP

NAD

(+)

(+)

(+)

(+) (+)

ATP

NADH,H

(-)

CoASH

INSULINA

AcetilL CoA

Adrenalina

PIRUVATO DESHIDROGENASA

ESQUEMA DE REGULACIÓN

3. 7

R. Silva

PDH-INACTIVA

ADP

Fosforilada

H2O

PDH-ACTIVA Desfosforilada

PDH-Quinasa

ATP

Pi

PDH-Fosfatasa

Fig. : La desfosforilación y la fosforilación son los principales factores reguladores de la descarboxilación oxidativa del piruvato.

REGULACIÓN DEL COMPLEJO

3. 8

R. Silva

RELACIONES CLINICAS: BERIBERI:

La vitamina B1, en su forma activa (TPP) es una coenzima de las enzimas trancetolasas de la vía pentosa fosfato, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y piruvato carboxilasa (convierte el piruvato en oxalacetato) y del complejo PDH de la descarboxilación oxidativa del piruvato. La carencia dietaria de vitamina B1 puede desencadenar Beriberi.

En los niños aparece de forma aguda con: insomnio, oliguria, abdomen blando y distendido, cólicos, vómitos, convulsiones e insuficiencia cardíaca.

En ambos casos (adultos y niños) la enfermedad es curable administrando dosis concentradas de tiamina y mejorando la dieta.

Existen tres tipos principales de Beriberi en el adulto:

a) Crónico seco atrófico: Quienes lo padecen se caracterizan por una polineuropatía crónica, asociada con trastornos del SNC.

b) Tipo agudo fulminante o húmedo: En los pacientes aparecen edemas progresivos debido a insuficiencia cardíaca de alto gasto.

c) Tipo moderado subagudo: Es el más frecuente, se caracteriza por sensaciones de plétora (llenado excesivo de vasos sanguíneos), reestiramiento de los músculos, calambres por las noches, signos nerviosos que incluyen alteración en los reflejos tendinosos, parestesia, disnea en el ejercicio y palpitaciones, taquicardia, cardiomegalia (hipertrofia del corazón) y cierto grado de vitamina C, riboflavina, niacina y vitamina A. Las causas de esta patología son:

- Ingestión insuficiente de tiamina. - Alcoholismo. - Aumento de las necesidades (embarazo, ancianos).

En los casos de ingestión insuficiente de vitamina B1, esta puede ser agravada por el consumo de alimentos que contienen tiaminasas (factores antitiamínicos) las cuales hidrolizan a la tiamina, entre estos alimentos están: vísceras crudas de pescado de agua dulce, mariscos y té.

3. 9

R. Silva

Los pacientes alcohólicos tienen problemas con el transporte

intestinal activo de la vitamina B1 de modo que se dificulta su absorción. Además el alcoholismo puede conllevar a hepatopatías crónicas en las cuales el daño hepático existente provoca una disminución en la capacidad de almacenar tiamina y trasformarla a su forma activa (TPP) pirofosfato de tiamina.

Cuando el organismo se somete a situaciones especiales como el embarazo aumentan las necesidades de nutrientes en general. Si estas necesidades no son compensadas por la madre surgen problemas nutricionales como el Beriberi.

3. 10

R. Silva

CICLO DE KREBS

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES ESQUEMA INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN:

Vía central del metabolismo para la degradación de los residuos de acetilo de dos átomos de carbono derivados del catabolismo de los principales nutrientes, liberando dióxido de carbono y equivalentes de hidrógenos que posteriormente serán utilizados para impulsar la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. LOCALIZACIÓN:

Sus enzimas se encuentran en la matriz mitocondrial de todos los mamíferos. FUNCIÓN BIOLÓGICA: ˚ Generar equivalentes reductores que son transferidos a la cadena respiratoria para la posterior producción de ATP en la fosforilación oxidativa. ˚ Ruta final de oxidación de los nutrientes para ser metabolizados hasta Acetil coenzima A. ˚ Formar citrato que es el precursor de la síntesis de ácidos grasos. ˚ Formar α-cetoglutarato que es precursor de la síntesis de glutamato. ˚ Generar succinil CoA que es el precursor de la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina. ˚ Generar oxalacetato el cual es un precursor para la síntesis de aspartato.

4. 1

R. Silva

Acetil-CoA

Oxalacetato

Citrato

Malato

Isocitrato

Fumarato

α-cetoglutarato

Succinato

Succinil-CoA

Citrato sintetasa

Aconitasa

IDH

α-KGDH Succ.CoA Tioquinasa

FumaratoHidratasa

Succ. DH

MDH

4. 2

R. Silva

REACCIONES Oxalacetato

Acetil CoA

Co ASH

Citrato

H2O

Cis aconitato

H2O

Isocitrato NAD+

NADH,H

α-Cetoglutarato

1. Formación del citrato. La enzima que cataliza esta reacción es la citrato sintetasa la cual condensa al acetil CoA con el oxalacetato para formar citrato y coenzima A. Esto se da a través de la formación de un enlace entre el carbono que contiene el grupo metilo del acetil coA y el grupo carbonilo del oxalacetato. 2. Isomerización del citrato. El citrato es convertido a su isómero el isocitrato por la acción de la enzima aconitasa. Esta reacción se lleva a cabo mediante dos etapas: a) Deshidratación del citrato. b) Rehidratación del Cis- aconitato que formará isocitato. 3. Oxidación y descar- boxilación del Isocitrato. La enzima isocitrato deshidrogenasa oxida al isocitrato convirtiéndolo en oxalosuccinato, que debido a su inestabilidad sufre una descarboxilación y se transforma en α-cetoglutarato. El NAD+ se integra como aceptor de hidrógeno y pasa a su forma reducida NADH,H.

Aconitas

IDH

CO2

Citrato sintetasa

4. 3

R. Silva

α-Cetoglutarato

NAD+ NADH,H CO2

Co ASH Succinil Co A Co ASH GDP GTP+Pi Succinato FAD+

FADH,H Fumarato

4. Oxidación y descarbo-xilación del α-cetoglu-tarato. Esta reacción es catalizada por el complejo multienzimático de α-cetoglutarato deshidro-genasa. El α-cetoglutarato experimenta un proceso de descarboxilación oxidativa dando como resultado la formación de succinil CoA y liberación de CO2. El NAD+ capta los hidrógenos y se libera NADH,H. 5. Fosforilación a nivel de sustrato. La enzima Succinil-CoA- tioquinasa cataliza la reacción donde se obtiene succinato. A través de la hidrólisis del enlace tioéster de la CoA se libera energía que es utilizada para acoplar un fósforo inorgánico a una molécula de GDP para formar GTP. 6. Oxidación del Succina-to. La enzima succinato deshidrogenasa oxida al succinato para formar fumarato. El FAD+ capta los hidrógenos y se libera FADH2.

α-KG.DH

Succinato - Tioquinasa

Succ - DH

H2O

4. 4

R. Silva

7. Hidratación del Fumara-to. La enzima fumarato hidratasa cataliza esta reacción mediante la adición de agua al fumarato y lo convierte en malato. 8. Regeneración del Oxal-acetato La enzima malato deshidrogenasa oxida el malato para obtener oxalacetato . El NAD+ se integra como aceptor de hi-drógeno y se libera NADH,H. EL oxalacetato formado pasa a condensarse nuevamente con el acetil CoA para la continui-dad del ciclo.

Fumarato

Fumarato hidratasa

Malato

MDH

Oxalacetato

NAD+

NADH,H

4. 5

R. Silva

REACCIONES ANAPLERÓTICAS

La reacciones anapleróticas o de relleno, constituyen un grupo de reacciones que reponen metabolitos que han sido agotados en el ciclo de Krebs.

La reacción anaplerótica más importante es la carboxilación del piruvato para formar oxalacetato, este proceso es catabolizado por la enzima piruvato carboxilasa (utiliza como cofactor a la biotina). El oxalacetato formado se integra al ciclo para cumplir su papel.

Otra reacción anaplerótica es catabolizada por la enzima málica.

Las reacciones de transaminación pueden originar intermediarios del ciclo a partir de los aminoácidos aspartato y glutamato. Estas reacciones son catalizadas por la alanina transaminasa y la aspartato transaminasa.

Tanto el α-cetoglutarato como el oxalacetato pueden incorporarse al ciclo.

INTEGRACIÓN: El destino o la procedencia de los sustratos del ciclo de Krebs dependen de la situación fisiológica en que se encuentra el organismo. Por ejemplo: en caso de que haya altas concentraciones de glucosa provenientes de la dieta el Acetil coA puede destinarse a la síntesis de ácidos grasos. En caso contrario, déficit dietario de glucosa, puede provenir de las rutas de emergencia (lipólisis y beta-oxidación).

Piruvato + H2o + ATP + CO2

Piruvato Carboxilasa Oxalacetato + ADP + Pi

Piruvato + CO2 + NADP Enzima málica

Malato + NADPH,H

Glutamato + Piruvato

ALAT/ GPT

α- cetoglutarato + Alanina

Aspartato + Piruvato AST/GOT

Oxalacetato + Alanina

4. 6

R. Silva

Los productos del ciclo que se destinan a otras rutas son:

Citrato

(Mitocondria)

Ac. CoA (Citosol)

Malonil CoA

Ácidos Grasos

Citrato, precursor para la síntesis de ácidos grasos.

α-Cetoglutarato

Glutamina

Glutamato

Nucleótidos Proteínas

α-Cetoglutarato, puede ser convertido en glutamato, el cual puede incorporarse a las proteínas o puede participar como precursor de la síntesis de nucleótidos en donde dona nitrógeno para formar anillos purínicos. El glutamato a nivel cerebral se tiene que convertir en glutamina para transportar al amoniaco del cerebro al riñón y así ser eliminado en forma de urea.

Aspartato Piruvato

Oxalacetato

Oxalacetato, puede ser obtenido del aspartarto (por transaminación) y del piruvato (por la vía glucolítica).

4. 7

R. Silva

Oxalacetato, por vía gluconeogénica puede ser el precursor de la glucosa. Por transaminación puede convertirse en aspartato, el cual a su vez participa en la síntesis de urea, síntesis de proteínas y de nucleótidos.

Oxalacetato

Gluconeogenesis Aspartarto

Nucleótidos Proteínas

Ciclo Urea

Acetil CoA, puede provenir del piruvato de la glucólisis, de la β-oxidación de los ácidos gra-sos y de la transaminación de los aminoácidos (estos últimos dos en casos de emergencias).

Piruvato B-oxidación de ácidos grasos

Acetil CoA

Aminoácidos

Succinil CoA, este sustrato es el precursor de la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina.

Succinil CoA

Síntesis del grupo hemo

4. 8

R. Silva

INTEGRACIÓN DEL CICLO DE KREBS

AMINOÁCIDOS (ALANINA)

ASPARTATO OXALACETATO

ACETIL CO A

PIRUVATO

GLUCOSA LACTATO

GLUCONEOGENESIS

FUMARATO TIROSINA CITRATO ACETIL CO A

ALFA CETOGLUTARATO

GLUTAMATO

NUCLEOTIDOS

SUCCINIL CoA

SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO DE LA

HEMOGLOBINA

FENILALANINA

4. 9

R. Silva

REGULACIÓN

El ciclo de Krebs es regulado a varios niveles y por diversos factores, entre los cuales se encuentran:

o Isocitrato Deshidrogenasa (IDH), es la principal enzima

reguladora de este ciclo, y será abordada más adelante. o Disponibilidad de los sustratos, principalmente de oxalacetato

y Acetil coenzima A, sus concentraciones determinarán la velocidad de esta ruta.

o Carga energética, que es la relación que existe entre las

concentraciones de ATP y las concentraciones de ADP, lo cual es equivalente a la relación entre las concentraciones de NADH,H y las concentraciones de NAD.

ATP ≈ NADH,H ADP NAD

Pueden haber dos tipos de carga energética:

o Carga energética alta, indica que la producción de energía es

mayor que el consumo, por lo que la enzima será inhibida, de manera que disminuirá el flujo de sustrato a través de la ruta.

o Carga energética baja, indica que la producción de energía es

menor que el consumo de ella, por lo que la enzima será estimulada, de manera que aumentará el flujo de sustrato a través de la ruta.

ISOCITRATO DESHIDROGENASA

Estimulan (+)

ATP ADP

Hará que éste (ADP) actúe como un modulador alostérico positivo de la enzima, de manera que ésta será estimulada para que aumente el flujo de sustrato a través de la ruta.

4. 10

R. Silva

NADH,H NAD

Indica que la producción de energía es menor que el consumo, por lo que la enzima es estimulada para que aumente el flujo de sustrato a través de la ruta.

Inhiben (-)

ATP ADP

Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que el consumo de ésta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta.

NADH,H NAD

El NADH,H actúa como un inhibidor competitivo del NAD, de manera que modifica el Km de la enzima para el isocitrato (aumentándolo) y reduciendo así la velocidad de la reacción y por tanto disminuyendo el flujo de sustrato a través de la ruta.

CITRATO SINTETASA

Acetil Coenzima A y Oxalacetato, la disponibilidad de estos

solutos condicionan la velocidad la reacción (condensación). Inhiben (-)

ATP ADP

Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que el consu-mo de esta, por lo cual el ATP incrementa el Km de la enzima para el citrato redu-ciendo así la velocidad de la reacción y por consiguiente dis-minuye el flujo de sustrato a través de la ruta.

[ ] de Succinil CoA

Inhibe a esta enzima por lo que este disminuye su afinidad con el Acetil CoA, es decir, compite por la enzima con Acetil CoA.

Por ser el producto inmediato de la

4. 11

R. Silva

[ ] de Citrato

reacción catalizada por esta enzima el Citrato la inhibe alos-téricamente, para que de dicha manera disminuya la velocidad de esta reacción y a la vez dis-minuyan las concentraciones de éste sustrato.

NADH,H NAD

Altas concentraciones de NADH,H indican que la producción de energía es mayor que el consumo de esta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta.

ALFA CETOGLUTARATO DESHIDOGENASA

Estimulan (+)

[ ] Calcio

Este es un activador de las tres enzimas reguladoras (IDH, Citrato sintasa y α-cetogluta-rato DH), su concentración aumenta durante la contracción muscular y a la vez aumenta la necesidad energética y por lo tanto pro-mueve la actividad de las tres enzimas antes mencionadas.

Inhiben (-)

NADH,H NAD

Altas concentraciones de NADH,H indican que la producci-ón de energía es mayor que el consumo de esta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sus-trato a través de la ruta.

[ ] de Succinil CoA

Este inhibe alostéricamente a ésta enzima por ser el producto inmediato de la reacción que cataliza.

ATP ADP

Altas concentraciones de ATP in-dican que la producción de energía es mayor que el consumo de ésta, por lo que la enzima es regulada de manera que dismi-nuye el flujo de sustrato a través de la ruta.

4. 12

R. Silva

RELACIÓN CLÍNICA Deficiencia de la Piruvato Carboxilasa:

La piruvato carboxilasa es una enzima mitocondrial clave para la activación del ciclo de Krebs, ya que cataliza la carboxilación del piruvato a oxalacetato y ejerce un papel regulador importante a nivel hepático y renal en la gluconeogénesis.

La conversión del piruvato a oxalacetato por acción de la piruvato carboxilasa es una reacción anaplerótica (descrita anteriormente), que tienen lugar en todas las células del organismo, así mismo la acción de esta enzima proporciona grandes cantidades de oxalacetato citosólico para la síntesis de fosfoenolpiruvato (PEP), ya que no hay ninguna otra reacción enzimática que efectúe directamente esta conversión.

Los pacientes con deficiencia de esta enzima no poseen oxalacetato y la velocidad del ciclo disminuye acumulándose piruvato que posteriormente es convertido en lactato y alanina. La deficiencia de la piruvato carboxilasa generalmente se hereda con carácter autosómico y el gen se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 11. Sus manifestaciones tanto clínicas como metabólicas aparecen en los primeros días de vida como acidosis lácticas, cetoacidosis, hipotonia, retrasos psicomotor y raras veces hipoglucemia, esta enfermedad es muy grave, aun con los tratamientos. La mayoría de los pacientes no superan la edad de 5 años.

4. 13

R.Silva

TRANSPORTE ELECTRÓNICO DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA COMPONENTES DE LA CADENA RESPIRATORIA COMPLEJOS RESPIRATORIOS INTEGRACIÓN REACCIONES EN FORMA ESQUEMÁTICA REGULACIÓN INHIBIDORES DEFINICIÓN:

Transporte Electrónico es el proceso de re oxidación de NADH+H y FADH2 en el que se produce un gradiente electroquímico que bombea protones a la matriz mitocondrial LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:

Estas reacciones se dan en la membrana interna de la mitocondria y por lo tanto ocurre en todos los tejidos que tengan mitocondrias FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Generar un gradiente electroquímico que es aprovechado para bombear protones que luego estimularan la enzima ATPasa para sintetizar ATP de las moléculas de ADP y Pi que se encuentra en la célula. Además regenerar NAD y FAD OTRAS FUNCIONES Regenera el NAD para el ciclo de Krebs Regenera el FAD para el ciclo de Krebs Regenera la CoQ (Ubiquinona) para regenerar el FAD y el NAD Regenera el citocromo c que interactúa con CoQH2 para regenerar la

coenzima Q

5. 1

R.Silva

COMPONENTES DE LA CADENA RESPIRATORIA Los componentes de la cadena respiratoria están ordenados de

acuerdo a: 1-Principios de ordenamiento físico del más reductor al más oxidante.

Primeramente tenemos NAD y FAD: Los cuales se obtienen por oxidación de NADH,H y FADH2 a

través de una Flavo proteína denominada NADH,H deshidrogenasa que contiene FES y FMN. Mononucleotido de Flavina o FMN: El cual se une fuertemente a su respectiva apoenzima proteinica en este FES (ferrosulfoproteina) para formar una flavo proteína FES o ferrosulfoproteina: Vinculados con las flavo proteínas (participando en la oxidorreducción entre la flavina y el CoQ), con el FMN (formando la nadh,h deshidrogenasa)y con el citocromo b. Coenzima Q o Ubiquinona:

Que es un acarreador adicional del transporte electrónico que relaciona las flavo proteínas con el citocromo b.

COMPLEJOS RESPIRATORIOS Complejo I NADH,H – CoQ –REDUCTASA: NADH,H +CoQ CoQH2 + NAD + energía suficiente para bombear

protones Esta es una enzima compleja, que contiene un grupo FMN, cuya estructura es similar al FAD; Esta porción de la enzima es la responsable de recibir los electrones del NADH. también posee un centro constituido por Hierro (Fe) y Azufre (S), que participa en la transferencia de electrones hacia el próximo intermediario de la cadena, la coenzima Q Complejo II FADH2 – CoQ – REDUCTASA FADH2 + CoQ CoQH2 + FAD + cierta cantidad de energía no suficiente

para el bombeo de protones Este complejo es responsable de la oxidación del succinato en el ciclo de Krebs por medio del FAD, dentro el mismo complejo la coenzima FAD reducida FADH2) entrega el par de electrones al centro

5. 2

R.Silva

activo Ferro-sulfurado similar al del complejo I, el cual también entrega los electrones a la coenzima Q CoQ Coenzima Q-10

Ubiquinona Es una coenzima Liposoluble, que contiene un anillo cíclico de seis miembros. Encargada de transportar protones y electrones. Complejo III CoQH2 - CITOCROMO C – REDUCTASA CoQH2+ CYT C ( Fe + 3) CoQ +CYT C (Fe + 2) + energía

suficiente para bombear protones.

Este es un sistema multienzimático cuyos centros activos se conocen como: Citocromo b, citocromo c y la proteína de Rieske ( que contiene un grupo Fe-S) Complejo IV CITOCROMO C OXIDASA CYT C CYT A Cu O2 + energía suficiente para bombear protones. Esta enzima es la responsable de entregar los electrones de la cadena a su aceptor final que es la molécula de oxígeno.

TRANSPORTADORES 1- Citocromos:

Se ordenan crecientemente según su potencial redox desde el citocromo b de menor potencial redox hasta el citocromo terminal o citocromo oxidasa (citocromo aa3) que es el responsable de la combinación final de los electrones con el oxigeno molecular.

2-Transportadores de hidrógeno y electrones

Componentes flavo proteicos: NADH,H, FADH2 son transportadores de hidrógeno, proceso que

se da por reacciones de oxidorreducción

Coenzima Q o Ubiquinona: Es colector de todos los hidrógenos que entran en la cadena

respiratoria. Una vez que es reoxidada pasan electrones al siguiente componente de la cadena respiratoria en lugar de átomos de hidrógenos.

5. 3

R.Silva

Citocromos: Estos funcionan como transportadores de electrones. Hay al menos

cuatro citocromos distintos en la cadena respiratoria y todos contienen hierro el cual esta unido a un anillo de porfirina. INTEGRACIÓN

REGULACIÓN

La Cadena Respiratoria es regulada negativamente al haber cantidades suficientes de ATP, disminución ó ausencia de oxigeno y equivalentes reductores.

Es regulada positivamente al haber una carga energética baja ósea demanda de ATP, presencia de altas cantidades de oxigeno, ADP y Pi y equivalentes reductores . (+) (-) ( + )OXIGENO ( -) OXIGENO ( + ) ADP+Pi ( - ) ATP ( + )EQUIVALENTES REDUCTORES ( - )EQUIVALENTE ( + )SUSTRATO ( - ) SUSTRATO

CADENA RESPIRATORIA

COMIDA

Grasas

Proteínas

Carbo-hidratos

Β-Oxidación

Acetil-CoA

CICLO KREBS

2H

Fosforilación Oxidativa

ATP

H2O AGL

Glucos

Aa

Mitocondria

Célula epitelial intestinal

5. 4

R.Silva

INHIBIDORES

Los inhibidores bloquean los complejos respiratorios o transportadores específicos del transporte electrónico Ej: Rotenona: inhibe el transporte electrónico entre el NADH Y CoQ Amital y pieridicina que actúan sobre la flavo proteína NADH,H deshidrogenasa. Antimicina A: que inhibe el transporte electrónico entre el citocromo b y el citocromo c Cianuro, CO y SH2: inhiben el transporte electrónico entre el citocromo aa3 y el O2 es decir inhiben la oxidación final. RELACIONES CLÍNICAS DISFUNCIÓN DE LA CADENA RESPIRATORIA Y LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

El trastorno de la miopatia mitocondrial, acidosis láctica y la disfunción renal infantil mortal, comprenden disminución grabe o ausencia de la mayor parte de las oxidorreductasas de la cadena respiratoria.

5. 5

R. Silva

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

DEFINIFICIÓN LOCALIZACIÓN IMPORTANCIA BIOLÓGICA MECANISMO DE LA FOSFORLIZACIÓN OXIDATIVA SEGÚN

TEORIA QUIMIOSMÓTICA REACIONES (ESQUEMA) INHIBIDORES Y DESACOPLADORESDE LA FOSFORILACIÓN

OXIDATIVA RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN:

La fosforilación oxidativa es un proceso de acoplamiento de la energía, producto del transporte electrónico o la cadena respiratoria que da por resultado la generación del intermediario de alta energía (el ATP) apartir de ADP y Pi. LOCALIZACIÓN:

La fosforilación oxidativa es un sistema particularmente mitocondrial (se da en la membrana mitocondrial interna), por consiguiente, se da en todos los tejidos mitocondrial. IMPORTANCIA BIOLÓGICA:

La fosforilación oxidativa, tiene como principal función, sintetizar ATP, a partir del gradiente electroquímico provocado durante el transporte electrónico [Bombeo de protones (H+) hacia el interior de la mitocondria]. MECANISMO DE LA FOSFORLIZACIÓN OXIDATIVA SEGÚN LA TEORÍA QUIMIOSMÓTICA

Después del transporte electrónico, hay un bombeo de protones (H+) al exterior de la membrana que provocan una diferencia de potencial electroquímico. Esto significa que el transporte electrónico es un recurso para convertir la energía liberada en el transporte electrónico en la energía de un gradiente electroquímico de iones H+ (se cree que

6. 1

R. Silva

por cada par de e- que pasan a través de cada centro conservador de energía, son bombeador 2H+ fuera de mitocondria).

Este graduente rico en H+ se utiliza para la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi, mediante una reacción en la que interviene el complejo ATPasa F1-Fo consta de sub-unidades proteicas:

F1: se proyecta al interior de la matriz mitocondrial y es donde se encuentra la ATPasa.

Fo: que atraviesa la membrana mitocondrial interna.

El mecanismo propuesto es que los protones al atravesar el complejo ATPasa F1-Fo de regreso al interior de la mitocondria, activa la ATPasa, localizada en F1 y consecuentemente, esta enzima une ADP y Pi formando ATP.

Hay cierto postulados demostrados experimentalmente que apoyan esta teoría.

1) El aumento de protones en el exterior de las mitocondrias genera ATP.

2) Las fosforilación oxidativa solo se da en la mitocondria cuya membrana se encuentra intacta.

3) La membrana mitocondrial es impermeable a iones H+. 4) El transporte electrónico bombea H+ al exterior de la mitocondria

y la formación de ATP se da por el movimiento de H+ al interior de la membrana.

6. 2

R. Silva

REACCIONES (ESQUEMA)

IV

III

II

I

Exterior Citosol

Mitocondrial

Membrana Mitocondrial

Interna

NADH,H

H+

H+

H+

H+

Q

Complejo ATPasa F1-Fo

ATP

FMN FeS

FAD FeS

Cit b FeS Cit c

Cit a Cu

Cit a3

Pi

ADP

H+

H+

H+

O2

6. 3

R. Silva

INHIBIDORES Y DESACOPLADORES DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA. Inhibidores: interrumpen la fosforilación oxidativa actuando sobre los complejos respiratorios de la cadena respiratoria. Ejemplos: barbitúricos, dimercaprol, antimicina A, etc. Desacopladores: disocian la oxidación en la cadena respiratoria, impiden la fosforilación de ADP hacia ATP o bien actuan sobre la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna disminuyendo enorme la posibilidad de un gradiente electroquímico. Ejemplo: 2-4-dinitrofenol, valinomicina, etc. RELACIONES CLÍNICAS

Se han presentado diversos defectos hereditarios en las mitocondrias, afectando los componentes de la cadena respiratoria y de la fosforilación oxidativa los que implican miopatias, encefalopatías y acidosis láctica. Ej:

Miopatia Mitocondrial Mortal Infantil con Disfunción Renal: disminución intensa o total de la mayor parte de las oxidorreductasas de la cadena respiratoria.

Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial,

acidosis láctica e infarto cerebral): trastorno hereditario que es causado por una deficiencia del complejo NADH,H, complejo I o citocromo oxidasa.

6. 4

R. Silva

BETA – OXIDACIÓN DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES ESQUEMA INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN: Consiste en la oxidación de los ácidos grasos, y ocurre en el átomo de carbono B(3) LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR: CELULAR: Tiene lugar en la mitocondria. TISULAR: En todos los tejidos en que se encuentren mitocondrias, exceptuando el cerebro donde no se encuentra el complejo de enzimas de la B-oxidación conocido como “Oxidasas de los Ácidos Grasos” FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Producir Acetil-CoA para el ciclo de Krebs y equivalentes reductores para el transporte electrónico en condiciones de ayuno.

REACIONES

La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en la mitocondria de la célula; para ello los ácidos que penetran por la membrana celular hasta el citosol son "activados" por enzimas especializadas. El proceso de activación consiste en habilitarlos para que puedan penetrar la membrana mitocondríal mediante un mecanismo conocido como "lanzadera" de acidos grasos. Los mecanismos de lanzadera se basan en la combinación del sustrato con una molécula que sirve como transportadora del mísmo. En el caso de los ácidos grasos la Coenzima

7. 1

R. Silva

A ( CoA), y la Carnitina sirven como lanzaderas para el paso de éstos hacia el interior de la mitocondria. ESTRATEGIA GENERAL DE LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS

Las cadenas hidrocarbonadas son porciones de las moléculas que poseen baja reactividad, debido a que son muy estables. Puesto que los ácidos carboxílicos (o ácidos grasos), están constituidos por cadenas hidrocarbonadas que normalmente oscilan en longitudes de 12 a 20 átomos de carbono, su oxidación depende de un proceso que se ha denominado "mecanismo de activación" , que es el mismo que sirve para que la molécula de ácido graso pueda ingresar a la matriz mitocondrial desde el citosol de la célula. La clave para este proceso de activación es el grupo carboxilo que poseen las moléculas de ácidos grasos en el extremo de su cadena.

El grupo carboxilo (COOH), de los ácidos, es su centro de reactividad; y es a través de ese sitio que las moléculas "activadoras" tales como la Coenzima A y la Carnitina, entre otras, "anclan" la molécula del ácido a sí mismas. El enlace que se forma entre la molécula activadora y el ácido se denomina "tioester" y la molecula formada, para el caso en que la coenzima A es la activadora, se denomina "Acil CoA". DESHIDROGENACION EN LAS POSICIONES ALFA Y BETA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO

Este "Acil-CoA" es la molécula que estamos denominando "acido graso activado". En esta etapa el Acil-CoA es oxidado por la enzima "Acil-CoA-deshidrogenasa", en los átomos de carbono a y b. Esta enzima utiliza la coenzima FAD como cofactor. El papel del FAD en este proceso es producir una insaturación entre los carbonos alfa y beta del ácido.

Existen varias clases de enzimas "Acil-CoA-deshidrogenasas" ( 4

tipos ); una especifica para cada intervalo de longitud de cadena de ácido graso. Otra particularidad que tiene este sistema de deshidrogenasas, es que la coenzima FAD está fuertemente adherida a la enzima, de tal forma que, en este caso, la coenzima funciona como

7. 2

R. Silva

grupo prostético, es decir no se separa de la enzima. Así, después de retirar los electrones del sustrato, la coenzima cede éstos a otra portadora de electrones de estructura similar, llamada "flavoproteina transferidora de electrones". HIDRATACION DEL ÁCIDO GRASO INSATURADO

El doble enlace producido en la etapa anterior es hidratado por la enzima "enoil-CoA-hidratasa"; una enzima específica para este tipo de ácidos insaturados ( pro supuesto, cuando están activados por la coenzima A, es decir cuando están en forma de enoil-CoA). OXIDACION DEL HIDROXIACIDO HASTA CETOACIDO

El hidroxiacil-CoA es oxidado por medio de la enzima "3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa": En esta etapa la enzima especifica para este sustrato utiliza NAD+ como coenzima. El resultado de la oxidación ( una deshidrogenación ) es la formación de un grupo carbonilo ("ceto") en la posición beta . El compuesto obtenido se denomina "3-oxoacil-CoA" o también "cetoacil-CoA"- DESCOMPOSICION DEL BETA-CETOACIDO

El Beta-cetoacil-CoA experimenta la ruptura del enlace carbono-carbono, (2-3) por medio de la enzima "Acetil-CoA-acetiltransferasa", comunmente conocida como "Tiolasa" : En esta reacción la ruptura se logra mediante la participación de otra molécula de coenzima A, cuyo papel es capturar el residuo de ácido que resulta de la escisión. El residuo restante denominado "grupo acetilo" sigue anclado a la coenzima A que participó en las tres etapas anteriores y se constituye en el complejo denominado "Acetil-CoA" ; El "Acetil-CoA"es la "materia prima para el ciclo de Krebs.

(Ver las fórmulas de las reacciones en la siguiente página)

7. 3

R. Silva

Reacciones de beta-oxidación

O

O

CoA SH

Ácido Graso

CH2 CR-CH2

ATP

AMP + PPi

Mg2+

O

CoACH3 SC

O

O

O

CH2

Fp (Flavoproteína)

R CoACH2 SCAcil-CoA

CH2R CoACH2 SCAcil-CoA

Fp H2

CHR CoACH SC

Trans-enoil-CoA

O

OO

CoA SH

CHR CoACH2 SC

3-hidroxi-acil-CoA

CR CoACH2SC

3-Ceto-acil-CoA

H2O

OH

NAD+

NADH + H+

O

CoAR SC

Acetil-CoA

+Acil-CoA

Membrana Mitocondrial

Transportador Carnitina

Acil-CoA SIntetasa

Acil-CoA deshidrogenasa

Enoil-CoA hidratasa

3-Hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa

Tiolasa

7. 4

R. Silva

ESQUEMA

Ácido Graso

Acil-CoA SIntetasa

Acil-CoA Ácido Graso Activado

Membrana Mitotocondrial

Transportador Carnitina

Acil-CoA

Trans-enoil-CoA

Fp (Flavoproteína)

Fp H2

H2O

3-hidroxi-acil-CoA NAD+

NADH + H+

3-Ceto-acil-CoA CoA-SH

Acil-CoA + Acetil-CoA

Acil-CoA deshidrogenasa

Enoil-CoA hidratasa

3-Hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa

Tiolasa

CICLO DEL A.CIITRICO

CO2

7. 5

R. Silva

INTEGRACION

T.A.G

BETA-OXIDACION

CICLO DE

KREBSS

CETOGENESIS

CADENA RESPIRATORIA

FOSFORILACION OXIDATIVA

AGL

Acil.CoA

ACETIL CoA

COLESTEROL

NADH,H FADH2

ATP

7. 6

R. Silva

REGULACIÓN DE β-OXIDACIÓN

La estimulación de la oxidación de Ac grasos por carnitina se debe a la acción de la enzima, Carnitin – Acil – Transferasa (CATI) que cataliza la transferencia del grupo acilo desde su enlace con el CoASH (Acil-CoA) a un enlace con el grupo hidróxilo de la cernitina (Enlace Acil-carnitina) altamente energético y así formado atraviesa después la membrana mitocondrial interna y en la última etapa el grupo acilo es transferido al CoASH intramitocondrial por acción de un segundo tipo de Carnitín-Acil-Transferasa (CATII) localizado en la superficie interna de la membrana. FÓRMULA GLOBAL

Acil – Carnitina + CoA ⇔ Acil – CoA + Carnitina ESQUEMA

Citosol

R - C

O

SCoA

Acil-CoA

Carnitina

CoASH

Acil-Carnitina

MM

CAT I

CAT I

R - C

O

O-Carnitina

CAT II

CoASH

R - C

O

O-Carnitina

R - C

O

SCoA

Matriz Mitocondrial

Carnitina

CAT II

Acil-Carnitina

Acil-CoA

7. 7

R. Silva

RELACIONES CLÍNICAS DEFICIENCIA DE CARNITINA :

Se da principalmente en recién nacidos prematuros, también en pacientes con Aciduria. Se debe a que al no haber carnitina, que participa en la transferencia de ácidos grasos al interior de las mitocondrias, para su oxidación. Esto justifica que estos pacientes presenten debilidad muscular e intolerancia al ejercicio por su incapacidad para lograr suficiente cantidad de energía derivada de la B-oxidación, también contribuye al acumulo de aciltrigliceridos en los músculos de los pacientes DEFICIENCIA DE CARNITINPALMITOILTRANSFERASA HEPÁTICA I:

Trastorno de la oxidación de ácidos grasos que conlleva a debilidad muscular recurrente, Mioglobinuria, Hipoglicemia y baja concentración plasmática de cuerpos cetónicos VOMITO JAMAIQUINO:

Causada por ingestión de frutas verdes, contiene la toxina Hipo glicina que inactiva la Acil-CoA deshidrogenasa inhibiendo así la B-oxidación y causando Hipoglucamia.

7. 8

R. Silva

METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

INTRODUCCIÓN LOCALIZACIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO (GLUCOGÉNESIS) DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO (GLUCOGENOLISIS) REGULACIÓN ASPECTOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN: El metabolismo del glucógeno es un proceso anabólico y catabólico caracterizado por: 1- Un crecimiento de la cadena de glucógeno gracias a la acción de

las enzimas sintetasas del glucógeno que añaden nuevas moléculas de glucosa a un primer del glucógeno durante el anabolismo o fase sintética para luego ser almacenado.

2- En cambio, durante la degradación distinta enzimas fosforilasas

hepáticas y musculares separan la glucosa-1-P del glucógeno hasta que en cada rama persistan aproximadamente 4 residuos de glucosa quedando un oligosacárido ramificado llamado dextrina que aún puede ser degradado, pero solo por acción de la enzima derramificante para obtener glucosa libre.

LOCALIZACIÓN: 1- Tisular: Tejido muscular y hepático. 2- Celular: Citosol de las celulas del músculo y el higado. FUNCIÓN BIOLÓGICA: Glucógeno Hepático: Representa entre el 6 – 10% y se utiliza principalmente para mantener estables los niveles de glucosa sanguínea.

8. 1

R. Silva

BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO

Como ya habíamos mencionado anteriormente, este proceso se efectúa en condiciones de buena alimentación, es decir que la glucosa se encuentra en altas concentraciones por lo que se da su almacenamiento.

Primeramente necesitamos un Primer ó Cebador de Glucógeno el cual está constituido por Glucogenina (proteína cebadora) unida a 4 ó más residuos de Glucosa.

También necesitamos un Difosfato de Glucosa y Uridina (UDPGlc), la cual se obtiene a partir de Glucosa y UTP por medio del siguiente proceso:

1. Fosforilación de la glucosa por medio de la acción de la Hexocinasa muscular o Glucocinasa hepática obteniéndose Glucosa 6 Fosfato.

2. Conversión de Glucosa 6 Fosfato a Glucosa-1-Fosfato por

acción de la enzima Fosfoglucomutasa.

3. La Glucosa-1-Fosfato reacciona con UTP para formar difosfato de glucosa y uridina (UDP-glucosa), el cual es el compuesto que más se utiliza para la adición de glucosilo. En esta reacción participa la UDP- Glucosil-Transferasa.

OBTENCIÓN DE LA UDP-GLUCOSA.

Glucocinasa Hexocinasa

Fosfoglucomutasa

UDP Glucosil

transferasa

Glucosa fosfato

glucosa 6 fosfato glucosa 1 fosfato

UDP-Glucosa

ATP ADP

UTP

Pi

8. 2

R. Silva

Luego de obtener ambos factores, se inicia la síntesis de Glucógeno a partir de la enzima glucógeno sintasa, la cual agrega residuos de Glucosa al Primer de Glucógeno por medio de enlaces α-1,4. Cuando ya se han agregado de 8-12 residuos de glucosa en una misma cadena, entra en acción otra enzima α 1,4-α-1,6 Glucosil Transferasa o enzima ramificante la cual transfiere una parte de la cadena α-1,4 uniéndola a la cadena adyacente a través de enlaces α-1,6 estableciéndose así un punto de ramificación. Estos procesos se repiten hasta que se ha obtenido una molécula de Glucógeno bien ramificada.

Cabe mencionar que este patrón de ramificación del Glucógeno, contribuye a la aceleración de los procesos de Glucogénesis y Glucogenólisis.

Acción de las enzimas glucógeno sintasa y α1-4,α1-6,glucosil tranferasa.

GLUCÓGENO SINTASA

α1-4,α1-6 GLUCOSIL TRANSFERASA DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO

Se encuentra estrechamente asociada a ayuno corto y ejercicio, y consiste en la hidrólisis de los enlaces α-1,4 y α-1,6. Primeramente la Glucógeno Fosforilasa, se encarga de la hidrólisis de los enlaces α-1,4, lo cual deja expuesto el punto de ramificación o enlace α-1,6.

GLUCOGENINA

Primer o cebador Unión de enlaces α1-4

GLUCOGENINA

enlaces α-1,4

enlace α-1,6 (punto de ramificación)

8. 3

R. Silva

Luego la enzima Amilo-1,6-Glucosidasa hidroliza los enlaces α-1,6 ó puntos de ramificación. tanto la Glucógeno Fosforilasa como la Amilo-1,6-Glucosidasa provocan la escisión completa del Glucógeno, la cual tiene como producto a la Glucosa-1-Fosfato.

Acción de las enzimas Glucógeno fosforilasa y Amilo-1,6-Glucosidasa.

GLUCÓGENO FOSFORILASA

AMILO α-1,6 GLUCOSIDASA A partir de aquí se da la reversión de la acción de la Fosfoglucomutosa, obteniéndose de nuevo Glucosa-6-Fosfato. Si la Glucogenólisis se dio en el hígado, la Glucosa-6-Fosfato se convertirá nuevamente en Glucosa a través de la enzima glucosa-6-fosfatasa. Esto hace que la glucosa salga de la célula y aumenten las concentraciones de glucosa en sangre. el hecho de que las células hepáticas posean la enzima glucosa-6-fosfatasa y las células musculares no, es lo que determina la diferencia entre sus funciones. Esto significa que en el músculo la glucosa-6-fosfato no puede volver a convertirse en glucosa y por lo tanto, no puede salir del citosol de la célula, esto implica que esta glucosa-6-fosfato producto de la glucogenólisis, se utilice expresamente para ruta glucolítica durante el proceso de contracción. En cambio en el hígado, como la glucosa-6-

Rompimiento de Enlaces α-1,4

Rompimiento de Enlaces α-1,6

8. 4

R. Silva

fosfato se transforma en glucosa, esta puede salir y mantener sus niveles normales. REGULACIÓN

El metabolismo del glucógeno esta regulado alostéricamente por la glucosa-6-fosfato, estimulando su síntesis (glucogénesis) e inhibiendo su degradación (glucogenólisis). Esto se debe a que solo encontramos glucosa-6- fosfato en condiciones de buena alimentación, condición en la cual, es necesario almacenarla en forma de glucógeno.

Pero cuando la glucosa-6-fosfato es escasa (ejercicio y ayuno) desaparece su efecto activador de la glucogénesis, dando lugar a la glucogenólisis, como una forma de reponer la glucosa-6-fosfato faltante. En realidad la regulación es más compleja, ya que también es inducida de manera hormonal principalmente por la insulina, glucagon, adrenalina y cortisol. Decíamos que la glucogenólisis se efectúa en condiciones de ejercicio y de ayuno corto , en estas condiciones son secretadas la adrenalina (músculo) y glucagon (hígado); de aquí se nos hace notar que existe una estrecha relación entre la glucogenólisis, el glucagón y la adrenalina.

Pues bien, tanto el glucagón como la adrenalina estimulan la glucogenólisis e inhiben la glucogénesis mediante un complejo proceso de fosforilación de las enzimas participantes en el metabolismo del glucógeno.

Por otro lado tenemos su hormona contraparte, la insulina , que estimula la glucogénesis e inhibe la glucogenólisis mediante desfosforilación de las enzimas participantes en el metabolismo del glucógeno. De lo anterior podemos deducir 2 aspectos:

1. Las enzimas participantes en la síntesis del glucógeno o glucogénesis se encuentran activadas en estado desfosforilado , es decir que se activan gracias a la desfosforilación inducida por la insulina.

2. Por el contrario las enzimas de la glucogenólisis se encuentran

activadas en estado fosforilado, acción que es llevada a cabo por el glucagon y la adrenalina.

8. 5

R. Silva

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

El anterior esquema nos muestra como el glucagón y la adrenalina estimulan la glucogenólisis e inhiben la glucogénesis.

Glucagón/Adrenalina Insulina

Ejercicio y ayuno

Buena alimentación

Receptores

(+)

Adenilato Ciclasa

AMPc + PrP

Protein- cinasa (i)

Protein- cinasa (a)

Glucógeno sintasa (i)

Glucógeno sintasa (a)

Fosforilasa Fosfatasa (i)

Fosforilasa Fosfatasa (a)

Fosforilasa Cinasa (i)

Fosforilasa Cinasa (a)

(+) (-)

(+)

Glucógeno fosforilasa (i)

Glucógeno fosforilasa (a)

(+)

Glucógeno

Glucosa 1-P

Fosfoglucomutasa

Glucosa 6 Fosfatasa

Glucosa 6-P

GLUCOSA

Fosdodiesterasa

(+)

Glucoquinasa

(-)

(+)

8. 6

R. Silva

Principalmente el glucagón (hígado) y la adrenalina (músculo), actúan sobre los receptores especiales del glucagon y adrenalina de la membrana celular, cambiando su configuración y provocando la activación de una enzima protoplasmática denominada Adenilato Ciclasa (o bien Adenililo Ciclasa) cuya acción es utilizar ATP como sustrato para la formación de AMPc.

La presencia de AMPc estimula una proteinquinasa dependiente de AMPc , cuyas acción es fosforilar las enzimas del metabolismo del glucógeno lo cual tiene 2 consecuencias:

Por un lado, la proteincinasa dependiente de AMPc inhibe por medio de la fosforilación a la fosforilasa fosfatasa que es la enzima que activa a la glucógeno sintasa, enzima reguladora de la glucogénesis. Esto significa que la proteincinasa dependiente de AMPc inhibe la glucogénesis.

Por otro lado, esta misma proteincinasa promueve por medio de

una fosforilación, la activación de la fosforilasa cinasa, la que a su vez activa la glucogenólisis.

La fosforilasa cinasa (activa) estimula a su vez a la glucógeno

fosforilasa, enzima reguladora de la glucogenólisis, ya que como habíamos mencionado antes degrada al glucógeno en unidades de glucosa-6- fosfato.

La acción de la insulina es más simple. La insulina es secretada en condiciones de buena alimentación, y en cuanto a su función en relación al metabolismo del glucógeno, es incrementar la actividad de una fosfodiesterasa, la que destruye a la molécula del AMPc. Esto tiene como consecuencia la disminución de las cantidades AMPc, y por consiguiente la inhibición de fosforilación de las enzima del metabolismo del glucógeno, por parte de la proteincinasa dependiente de AMPc, activándose de esta manera la enzima fosforilasa fosfatasa que activa la glucógeno sintasa enzima reguladora de la glucogénesis. También cabe mencionar la regulación de Metabolismo del Glucógeno mediada por el Calcio/Calmodulina. Este tipo de regulación se lleva a cabo en el músculo, ya que cuando hay contracción muscular, se estimula la glucogenólisis mediada por la presencia del Calcio, el cual se libera durante dicha contracción.

8. 7

R. Silva

Esta acumulación de calcio activa la fosforilasa a través de la estimulación de la proteincinasa dependiente de Calcio/Calmodulina cuya mecanismo de acción es exactamente igual al de la proteincinasa dependiente de AMPc. ASPECTOS CLÍNICOS

En este aspecto tenemos un grupo de enfermedades hereditarias causadas por la ausencia de una ó más de las muchas enzimas que se hallan involucradas en la síntesis o degradación del glucógeno y que se caracterizan por el depósito de cantidades anormales de glucógeno en los tejidos. estas enfermedades se denominan glucogenosis y sus síntomas aparecen por la acumulación de glucógeno o de otros metabolitos intermediarios, o bien por la ausencia de un producto terminal de la degradación de glucógeno sobre todo la glucosa. Tenemos distintos tipos de glucogenosis:

Glucogenosis tipo 0: se debe a una deficiencia de la glucógeno sintasa provocando síntomas como hepatomegalia, degeneración del hígado e hipoglucemia en ayuno.

Glucogenosis tipo I ó enfermedad de Von Gierke: se debe a una deficiencia de gucosa-6-fosfatasa, y se presenta hepatomegalia, nefromegalia, retraso del crecimiento, intensa hipoglucemia, acidosis e hiperuricemia.

Glucogenosis tipo II ó enfermedad de Pompe: es la glucogenosis más grave y se debe a una de la amilo-1,6-glucosidasa que se manifiesta en el primer año de vida y es mortal antes de los dos años. el glucógeno se acumula en músculos, nervio y corazón. en casos menos graves se presenta debilidad proximal de las extremidades y afección respiratoria que causa hipoventilación.

Glucogenosis tipo III ó enfermedad de Forbes: que se da por un defecto en el sistema enzimático desramificador provocando hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas y afectación muscular variable.

Glucogenosis tipo IV ó enfermedad de Andersen: que se da por la deficiencia del sistema enzimático ramificador lo que provoca un daño hepático o cirrosis progresiva, miopatías e insuficiencia cardíaca que finalmente causa la muerte.

8. 8

R. Silva

Glucogenosis tipo V ó enfermedad de Mcardle: se debe a una deficiencia de la fosforilasa muscular que causa un disminución de la tolerancia al ejercicio presentando calambres sin lactaacidemia. esto significa que los músculos presentan un contenido anormalmente alto de glucógeno, pero el lactato es escaso o ausente en el sangre después del ejercicio.

Glucogenosis tipo VI ó enfermedad de Hers: que se caracteriza por disfunción de la fosforilasa hepática es decir que hay acumulación de glucógeno en el hígado, con tendencia a la hipoglucemia lo que causa hepatomegalia.

Glucogenosis tipo VII ó enfermedad de Taruil: que presenta un defecto en la fosfofructocinasa (pfk), que causa hemolisis y calambres al realizar ejercicios físicos sin aumento de lactato.

Glucogenosis tipo VIII: que se caracteriza por la deficiencia de la fosforilasa cinasa hepática provocando alto contenido de glucógeno en el hígado y por consiguiente hepatomegalia.

Glucogenosis tipos IX, X y XI: son raras y se hallan involucrados los componentes de la cascada hepática de activación y desactivación de la fosforilasa.

8. 9

R.Silva

SÍNTESIS DE ACIDOS GRASOS. LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR. FUNCIÓN BIOLÓGICA. REACCIONES. ESQUEMA. INTEGRACIÓN. REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

LOCALIZACIÓN : La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol de las células, está presente en muchos tejidos como el hígado, pulmón, tejido adiposo, riñón, encéfalo y glándula mamaria. FUNCIÓN BIOLÓGICA: La síntesis de ácidos grasos se encarga de convertir el exceso de

glucosa dietaria a lípidos. Generar precursores para la síntesis de TAG REACCIONES: Regeneración del citrato

Acetil CoA + ADP + Pi + Oxalacetato

Citrato + ATP + CoA Citrato + ATP + CoA En el citosol el citrato se regenera a acetil CoA, para poder sintetizarlo, por medio de la enzima ATP-citrato liasa

Acetil CoA + HCO3 + ATP

Malonil CoA + ADP + Pi

El Malonil CoA se forma a partir del Acetil CoA, por medio de la enzima Acetil CoA- Carboxilasa que requiere bicarbonato y Biotina. El resultado final de esta reacción es la carboxilación de Acetil-CoA a Malonil-CoA

Carboxilación del Acetil CoA

9. 1

R.Silva

COMPLEJO ÁCIDO-GRASO-SINTETASA 1. Reacción cebadora

Acetil - CoA

Acetil - ACP

El grupo Acetil de la Acetil -CoA es transferido al grupo sulfhidrilo de la ACP a través de la enzima Acetil- CoA- ACP- trancilasa.

O CH3 C ScoA + ACPSH

O CH3 C SACP + CoASH

Acetil – CE + ACP - SH

Acetil - ACP+ CE-SH El grupo Acetilo se transfiere momentáneamente a un grupo sulfrhidrilo, presente en la enzima condensante(CE) lo que libera al grupo SH de la ACP de manera que esta pueda reaccionar con el próximo grupo entrante, esta reacción ocurre por la enzima -cetoacil-ACP-Sintetasa

O CH3 C SACP + Enz SH

O CH3 C S Enz + ACPSH

9. 2

R.Silva

Como resultado de esta etapa el grupo Malonilo queda unido a la ACP

y el grupo Acetilo queda unido a la enzima condensante(CE) 2. Reacción de condensación

Malonil-CoA+ ACP-SH

El Malonil-CoA formado en la reacción de carboxilación se une a la ACP y se pierde la CoASH por la acción de la Malonil-ACP-Transferasa.

O OOC CH2 C SCoA + ACPSH

O OOC CH2 C SACP + CoASH

Malonil – ACP + CoASH

O O CH3 C CH2 C SACP CO2 + Enz SH

Acetoacetil - ACP+ CE-SH+ CO2

Acetil - CE + Malonil - ACP

O O CH3 C S Enz + OOC CH2 C SACP

El Acetil que estaba en la enzima condensante se transfiere para condensarse con el residuo de Malonil. Aquí el grupo carboxilo libre del malonato es eliminado en forma de CO2, esta reacción es catalizada por la enzima B-Cetoacil-ACP-Sintasa

9. 3

R.Silva

3. Primera reacción de Reducción

4. Etapa de deshidratación

El Acetoacetil ACP se reduce por el NADH1H para formar Beta – Hidroxiacil - ACP esta reacción es catalizada por la enzima Beta – Cetoacil – ACP - reductasa.

O O CH3 C CH2 C SACP + NADPH + H -

OH O CH3 CH CH2 C SACP + NADP Beta – Hidroxiacil - ACP

OH O CH3 CH CH2 C SACP Beta Hiidroxiacil-ACP

El Beta-Hidroxiacil-ACP es deshidratado y forma el Beta-enoil-ACP, esta reacción es catalizada por la enzima Enoil-ACP-Deshidratasa

O CH3 CH CH C SACP + H2O Beta-Enoil-ACP

9. 4

R.Silva

5. Segunda reacción de Reducción

Con la obtención de Butiril-ACP se completa el primero de los 7 ciclos para formar Palmitoil-ACP. Luego se repite el proceso a partir del Malonil, en cada ciclo el grupo Acilo abandona al grupo SH de la ACP hacia la enzima condensante momentáneamente para que pueda añadirse un nuevo Malonato y se agrega a la cadena 2 átomos de carbono por ciclo.

El Crotonil-ACP es reducido a Butiril-ACP por la acción de la enzima Enoil-ACP-Reductasa

O CH3 CH CH C SACP + NADPH1H Beta-Enoil-ACP

O CH3 CH2 CH2 C SACP + NADP+ Butiril-ACP

9. 5

R.Silva

ESQUEMA

Acetil CoA

Membrana mitocondrial Citrato

Acetil CoA

ATP+ HCO3+ Biotina ADP+ Pi

Acetil- CoA- Carboxilasa Malonil CoA

Citrato

Acetil ACP

Oxalacetato

Malonil ACP

ACP-Malonil-CoA-Transferasa ACP-Acil-

Transferasa

Acetoacetil-ACP

NADH,H

NADP

Acetoacetil-ACP-Reductasa

β− Hidroxi-Acil-ACP

H2O Enoil-ACP-Deshidratasa

Beta-Enoil-ACP

Butiril-ACP

Palmitoil-ACP

NADH,H

NADP

Enoil-ACP-Reductasa

Después de 6 ciclos

9. 6

R.Silva

INTEGRACIÓN:

Glucosa

Glucosa-6-p

Acetil CoA

Malonil CoA

Acidos Grasos

Ciclo de las pentosas.

NADH,H

TAG

Piruvato

Citrato

Piruvato

Acetil CoA Oxalacetato

Ciclo de

Mitocondria

Citrato

Malato

9. 7

R.Silva

REGULACIÓN:

La regulación esta dada por la enzima Acetil- CoA- Carboxilasa

Los reguladores alostericos son: La enzima Acetil - CoA – Carboxilasa es activada por el Citrato cuya concentración aumenta en estado de buena alimentación, este actúa como un efector alósterico positivo de la enzima combinando la conformación de la proteína en la región del grupo prostético (Biotina) y facilitando la polimeración, e inhibida por Moléculas de Acil- CoA de Cadena Larga a consecuencia de mayor lipólisis o afluencia de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo inhibe la síntesis de ácidos grasos. La Acil- CoA puede inhibir también el transportador mitocondrial de tricarboxilato, evitando la salida de citrato de la mitocondria al citosol, por ende evitando la activación de la enzima.

Los reguladores hormonales son: La insulina estimula la actividad de esta enzima incrementando su fosforilación porque acelera el transporte de Glucosa al interior de la célula, por consiguiente aumenta la disponibilidad de piruvato para la Síntesis de Acidos Grasos, la insulina activa a la enzima mediante la desfosforilación por una proteinfosfatasa. La insulina mediante su capacidad para disminuir la concentración del AMPC intracelular también inhibe la lipólisis en el tejido adiposo y de esta manera disminuye la concentración plasmática de ácidos grasos libres y, en consecuencia, la correspondiente de Acil-CoA de cadena larga, un inhibidor de la lipogénesis.

De manera opuesta el glucagón, la adrenalina y el AMPc inhiben la acción de la enzima, al aumentar la concentración del AMPc lo que permite que la proteincinasa dependiente del AMPc inactive la enzima mediante la foforilación.

(+) (-)

Acetil - CoA - Carboxilasa Citrato Moléculas de Acil – CoA de Cadena Larga

(-)

(+) Acetil - CoA - Carboxilasa Insulina Glucagón, Adrenalina y AMP.

9. 8

R.Silva

RELACIONES CLÍNICAS:

Obesidad: Implica un exceso en el tejido adiposo debido a que la ingesta de energía supera el gasto, este exceso de calorías se deposita en el tejido adiposo se convierten en TAG para su almacenaje.

9. 9

R.Silva

INTRODUCCIÓN LOCALIZACIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES ESQUEMA DE REACCIONES INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLINICAS

METABOLISMO DE LOS TRIACILGLICERIDOS

INTRODUCCIÓN: Los triacilglicéridos o lípidos simples formados por esteres de alcohol (glicerol) y ácidos grasos. Son los gliceroles mas abundantes en el organismo humano y constituyen además la forma mas concentrada en la cual se puede almacenar la energía potencial. Su síntesis tiene lugar en todos los tejidos prácticamente, aunque en el Hígado y tejido Adiposo se lleva a cabo con mayor eficacia. La mayor parte de los triacilglicéridos sintetizados en el hígado forman lipoproteínas que salen a la circulación los que se unen a los triacilglicéridos sintetizados en el resto de tejidos para ser acumulados como reserva energética del organismo. La degradación de los triacilglicéridos ocurre casi en su totalidad en el tejido adiposo donde son hidrolizados a ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos son posteriormente liberados al plasma donde se hallan combinados con la albúmina sérica, de donde serán extraídos por el resto de tejidos y oxidados en estos para la obtención de energía. LOCALIZACIÓN Celular: Seda en el citosol de las células. Tisular: En las glándulas mamarias, tejido hepático, tejido adiposo y riñón.

10. 1

R.Silva

FUNCIÓN BIOLÓGICA: Síntesis: Almacenamiento de ácidos grasos que luego serán utilizados en la producción de energía. Degradación: Proveer sustratos (ácidos grasos) para la síntesis de energía en condiciones fisiológicas especificas como ayuno prolongado, actividad física extenúante, enfermedades etc. Además los triacilglicéridos protegen al organismo ante los cambios térmicos del medio REACCIONES Para la síntesis de los triacilglicéridos se requieren dos precursores principales el glicerol-3-fosfato y los ácidos grasos estos últimos tienen que ser activados por Coenzima - A y ATP antes de incorporarse a los acilgliceroles. El glicerol-3-fosfato puede proceder de distintos orígenes, dependiendo del tejido en que sea sintetizado. 1) Obtención del glicerol-3-fosfato

a)Tejido Adiposo

Se puede obtener por la reducción de la hidroxiacetona fosfato con NADH, catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.

b) Tejido Hepático:

También puede ser formado a partir de ATP + glicerol libre procedente de la degradación de los triacilglicéridos. Esta reacción es catalizada por la glicerol quinasa.

GLICEROLQUINASA

GLICEROL GLICEROL-3-FOSFATO

ATP ADP

GLICEROL-3-P DESHIDROGENASA

DIHIDROXIACETONA FOSFATO

GLICEROL-3-FOSFATO

NAD

NADH+H

10. 2

R.Silva

2) Luego de obtenido el Glicerol-3-Fosfato un ácido graso es activado a AcilCoA por acción de la Tioquinasa a expensas de ATP y Coenzima A. El grupo acilo de este ácido graso activado se esterifica con el OH del Carbono 1 del Glicerol-3-Fosfato. Este proceso da como resultado el 1-Acilglicerol-3-Fosfato (Lisofosfatidato). La enzima que cataliza esta transferencia de grupos acilos en la formación de Lisofosfatidatos se denomina Glicerol-3-Fosfato -Aciltransferasa, la que esterifica preferentemente radicales de ácidos grasos saturados. Esto explica que sea el radical Palmitoilo el que aparezca mas comúnmente en la posición 1 de los Acilglicéridos.

3) En la siguiente etapa un residuo de ácido graso insaturado procedente

del ACILCoA es transferido al Hidroxilo en posición 2 de un Acilglicerol-3-P por una Acilglicerol-3-Fosfato Aciltransferasa (Lisofosfatidato Aciltransferasa) formándose un 1,2 -Diacilglicerol-3-Fosfato (Fosfatidato). Esta transferencia muy pocas veces se realiza con Palmitoil CoA debido a la presencia de una proteína que se asocia a la Aciltransferasa y modifica su especificidad.

4) El Fosfatidato se transforma en 1,2 - Diacilglicerol por acción de una

Fosfatasa (Fosfatidato Fosfohidrolasa) 5) Finalmente una Diacilglicerol Transferasa, transfiere otro residuo de

ácido graso(este ultimo ácido graso transferido puede ser saturado o insaturado) al

1,2-DIACILGLICEROL FOSFATO

FOSFATIDATO FOSFOHIDROLASA

1,2 - DIACILGLICEROL

H2O Pi

1-ACILGLICEROL-3-P ACILTRANSFERASA

ÁCIDO GRASO ACTIVADO Hs-CoA

1-ACILGLICEROL-3-FOSATO

1,2-DIACILGLICEROL FOSFATO

GLICEROL-3-P ACILTRANSFERASA

GLICEROL-3-FOSFATO

1-ACILGLICEROL-3-FOSATO

ÁCIDO GRASO ACTIVADO Hs-CoA

10. 3

R.Silva

1,2 - Diacilglicerol formando una molécula de Triacilglicérido. Al final obtenemos un Triacilglicérido mixto (contiene 2 ó más ácidos grasos diferentes) REACCIONES EN FORMA ESQUEMÁTICA

Ácido graso saturado (Oleil Coa)

GLICEROL-3-P Glicerol Quinasa

Glicerol-3-p Deshidrogenasa

Glicerol-3-p Aciltransferasa

1-acilglicerol-3-p Aciltransferasa

Diacilglicerol Aciltransferasa

Fosfatidato Fosfohidrolasa

ATP ADP

GLICEROL DIHIDROXIACETONA FOSFATO

NAD NADH+H

HsCoA

Ácido graso saturado (Palmitoil CoA)

1 - ACILGLICEROL-3-P (LISOFOSFATIDATO)

1,2-DIACILGLICEROL-P (FOSFATIDATO)

TRIACILGLICERIDO HsCoA

Ácido graso (Oleil CoA)

1,2 - DIACILGLICEROL

H2O

Pi

HsCoA

DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA

TRIACILGLICÉRIDO

1,2 - DIACILGLICEROL

ÁCIDO GRASO Hs-CoA

10. 4

R.Silva

REACCIONES EN FORMA GENERAL OBTENCIÓN DEL GLICEROL-3-P EN EL HÍGADO TEJIDO ADIPOSO ESTERIFICACION Y TRANSFERENCIA DE GRUPOS ACILOS

Acil-CoA ACILTRANSFERASA

CH2-OH

CH-OH CH-O-C-R

CH2-O-P O

CH2-O-C-R ‖

‖

O

CH2-O-C-R ‖

O

+1 ACIL CoA INSATURADO +2 ACIL CoA SATURADOS

GLICEROL QUINASA

GLICEROL GLICEROL-3-P

ATP ADP

GLICEROL-3-P DESHIDROGENASA

DIHIDROXIACETONA-P GLICEROL-3-P

FADH,H2 FAD

10. 5

R.Silva

INTEGRACIÓN A) SÍNTESIS B) DEGRADACIÓN

TRIACILGLICERIDOS

GLUCOSA-6-P

CICLO DE KREBS

GLICEROL-3-P DIHIDROXI-ACETONA-P

GLICERALDEHIDO-3-P

ACILCoA

PIRUVATO

ACETILCoA

LIPOGENESIS

CO2

GLUCOSA

LIPÓLISIS

TRIACILGLICERIDOS

GLICEROL ÁCIDOS GRASOS

BETA OXIDACIÓN

CICLO DE KREBS

ACETIL CoA

CO2

10. 6

R.Silva

RELACIONES CLINICAS La Obesidad: Es un vocablo procedente de “obedere, obesus” que significa devorar o ganar grasa comiendo. la obesidad es definida como el exceso de peso y grasa corporal, se estima en términos cuantitativos que un paciente es obeso cuando excede el 20% del correspondiente por su talla, edad y sexo. su definición fisiopatológica es la que la cataloga como un trastorno metabólico de origen multifactorial que se expresa en muy diversas formas clínicas y que se caracteriza por dos anomalías comunes:

1. Incrementos de la ingesta . 2. Cifras altas circulantes de insulina.

Consecuencia de la obesidad: Diabetes Mellitus, hiperlipoproteinemia e hipérlipidemia, patología cardiovascular, hipertensión, disfunción pulmonar, alteraciones endocrinas, afecciones de la vesícula bíliar, sobrecarga renal, osteoartritis, trastornos ortopédicos y cirugía dificultosa. Hiperlipoproteinemia (HLP): Indica un aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas, es el resultado de alteración de cualquiera de los pasos reguladores del metabolismo lipoprotéico, entre los que se cuenta: 1) Producción de VLDL. 2) La lipólisis de VLDL. 3) La depuración de los remanentes de VLDL. 4) La conversión de los remanentes de VLDL en LDL. 5) La depuración de las LDL. A efectos clínicos prácticos, las hiperlipoproteinemias se pueden dividir en hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.

Hipertrigliceridemia: El aumento de los triglicéridos plasmáticos puede ser debido a la acumulación de cualquiera de los lipoproteínas ricas en triglicéridos: la vldl, los quilomicrones y los remanentes de ambos. formas más frecuentes de la hipertrigliceridemia:

10. 7

R.Silva

Hipertrigliceridemia endógena de origen dietario: Es por aumento de los VLDL. Determinados factores dietéticos como la ingesta excesiva de hidratos de carbono y etanol estimulan la producción de los triglicéridos de VLDL. En los sujetos obesos la cantidad de partículas de VLDL que llegan al plasma están aumentadas y la cantidad de partículas de VLDL que pasan a LDL es mayor. el transporte de un número excesivo de lipoproteínas a través del comportamiento plasmático contribuye al mayor riesgo de cardiopatía coronaria asociado con la obesidad. Hipertrigliceridemias primarias: El aumento primario de los triglicéridos plasmáticos obedece a múltiples causas. Se han identificado al menos cuatro tipos de alteraciones básicas:

1) Sobreproducción de partículas de VLDL. 2) Sobreproducción de triglicéridos de VLDL. 3) Lipólisis defectuosa de lipoproteínas ricas en triglicéridos. 4) Depuración defectuosa de los remanentes de VLDL 1) Combinaciones de los anteriores. el riesgo de cardiopatía coronaria

inherente a la hipertrigliceridemia primaria depende en parte de la naturaleza de la alteración metabólica subyacente.

Hipertrigliceridemia secundaria: Ciertos procesos patológicos o fármacos son capaces de reproducir el fenotipo hipertrigliceridémico de la hipertrigliceridemia primaria.

Entre las causas de hipertrigliceridemia secundaria se encuentran:

1) Diabetes mellitus mal controlada. 2) Síndrome nefrótico. 3) Insuficiencia renal. 4) Disproteinemias raras. 5) Contraceptivos orales. 6) Diuréticos tiacídicos

10. 8

R.Silva

7) Bloqueantes beta-adrenérgicos. Habitualmente, el efecto de estas causas secundarias consistirá en acentuar o revelar una hipertrigliceridemia primaria latente y por esta razón se debería tener siempre presente la posibilidad de que exista una alteración primaria subyacente ante cualquier paciente con hipertrigliceridemia secundaria.

REGULACIÓN Síntesis de los Triglicéridos:

El glicerol como los ácidos grasos libres deben ser activados por ATP antes de incorporarse a los acilglicèridos y quien se encarga de la activación del glicerol a glicerol - 3 - fosfato, es la glicerolcinasa. Si esta enzima se encuentra ausente o con baja actividad como ocurre en el músculo o en el tejido adiposo, la mayor parte del glicerol – 3 – fosfato debe derivarse de un intermediario glucolìtico, el fosfato dihidroxiacetona, mediante la reducción de NADH catalizado por el glicerol – 3 – fosfato deshidrogenasa.

La regulación de la síntesis de los triglicéridos también depende del acetil coA y su conversión a malonil-coA por acción de la acetil - coA carboxilasa. Esta enzima es inhibida por acil-coA de cadena larga por alosterismo, además puede ser inactivada por fosforilación mediante una cinasa dependiente de AMPc. Degradación de los triglicéridos:

La noradrenalina, la adrenalina, ACTH y el glucagòn activan la lipasa sensible a las hormonas, enzima que se encarga de hidrolizar los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. También activan la adenilatociclasa ligada

ATP + GLICERINA glicerolcinasa

GLICEROL-3- FOSFATO+ADP

GLICEROL-3-FOSFATO+NAD

glicerol-3-P deshidrogenasa

DIHIDROXIACETONA FOSFATO + NADH+H

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R.Silva

a la membrana que convierte el ATP a AMPc, a su vez activa una proteincinasa, quien cataliza la fosforilación inducida por ATP de la lipasa y la transforma de una forma inactiva a una forma activa. La insulina inhibe la actividad de la lipasa sensible a las hormonas, lo que reduce la liberación de ácidos grasos libres y glicerol.

En conclusión la hidrólisis catalizada por la lipasa sensible a las hormonas es la etapa regulada de la velocidad del metabolismo de los triglicéridos.

Otras lipasas que participan en la hidrólisis de los triglicéridos son: Lipasa pancreática Secretada en el jugo pancreático, hidroliza los triglicéridos de la dieta en la luz intestinal. Lipoproteinlipasa: Liberada por la heparina e interviene en la hidrólisis de triglicéridos de los quilomicrones y de la VLDL.

10. 10

R. Silva

GLUCONEOGÉNESIS

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES ESQUEMA INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:

La gluconeogénesis es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a partir de precursores no glúcidos LOCALIZACIÓN:

Celular: El proceso inicia en el espacio intramitocondrial luego se sigue realizando en el citosol de las células. Tisular: La gluconeogénesis se da en el hígado y en el riñón, siendo el hígado el principal tejido involucrado. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

La gluconeogénesis satisface las necesidades corporales de glucosa

en las siguientes situaciones: 1) Cuando en la dieta no se dispone de suficientes carbohidratos. 2) En situaciones de ayuno prolongado. 3) Cuando los depósitos corporales de hidratos de carbono disminuyen por

debajo de lo normal.

11. 1

R. Silva

REACCIONES

El punto de partida de la vía gluconeogenética es el piruvato localizado en el compartimiento intramicondrial y su finalidad es la generación de glucosa. Para facilitar la comprensión de la vía se puede dividir en cinco etapas: 1.TRANSFORMACIÓN DE PIRUVATO EN FOSFOENOLPIRUVATO

La piruvatoquinasa cataliza la reacción de conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato, pero no es capaz de catalizar el proceso inverso: convertir fosfoenol piruvato a partir de piruvato, lo cual obliga a efectuar una larga serie de reacciones que comprometen tanto al compartimiento mitocontrial como al citoplasmático y que se presentan a continuación: a) Síntesis de oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa b) Salida de oxaloacetato de la mitocondria y generación de fosfoenol piruvato:

El oxaloacetato formado se convierte en fosfoenalpiruvato por intervención de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Se dan situaciones en que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa no se encuentra presente en el interior de la mitocondria y sólo está en el citoplasma, debido a esto es necesario sacar, hacia el citoplasma, el oxaloacetato formado en la mitocondria, para que se dé la conversión antes mencionada ( oxaloacetato a fosfoenol piruvato ).

El oxaloacetato no puede atravesar la membrana mitocondrial interna, pero este problema se resuelve utilizando las denominadas “lanzaderas del oxaloacetato”, reacciones mediante las cuales se sintetizan moléculas derivadas del oxaloacetato, que sí son capaces de atravezar la membrana mitocondrial y salir al citoplasma.

De los varios sistemas de lanzaderas se abordará uno para una mejor comprensión, el sistema más común:

El oxaloacetato formado es reducido al malato por medio de la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, con la intervención de NADH:

Oxaloacetato

NADH + H+ NAD+

Malato deshidrogenasa

malato

11. 2

R. Silva

La molécula de malato si puede abandonar la mitocondria por medio del sistema translocasas de decarboxilatos situados en la membrana mitocondrial interna. Una vez en el citoplasma el malato sufre el proceso inverso:

Estas dos reacciones son posibles gracias por un lado, a la elevada relación mitocondrial NADH+ / NAD, que favorece el paso de oxaloacetato a malato; y por otro lado a que la relación NADH / NAD+ es más baja en el citoplasma lo que permite la reacción inversa.

Una vez que el oxaloacetato ha salido al citoplasma, actúa sobre él la fosfoenol piruvato carboxiquinasa produciendo fosfoenolpiruvato. 2. TRANSFORMACIÓN DE FOSFOENOLPIRUVATO EN FRUCTOSA 1, 6 –DIFOSFATO

El fosfoenolpiruvato formado a partir del piruvato por las reacciones antes indicadas se convierte ahora fácilmente en fructosa –1-6- difosfato, por inversión de las reacciones glucolíticas, comenzando por la catalizada por la enolasa y finalizando por la catalizada por la aldolasa:

GTP

fosfoenolpiruvato

CO2 + GDP

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Oxaloacetato

malato

NAD+ NADH + H+

Oxaloacetato Malato deshidrogenasa

11. 3

R. Silva

Gliceraldehído –3-fosfato

1-3- difosfoglicerato

3- fosfoglicerato

H2O

Enolasa

Fructosa –1-6- difosfsato

Fosfoglicerato mutasa

ATP

ADP

Fosfoglicerato quinasa

Gliceraldehído –3-fosfato deshidrogenasa

NAD+ + Pi

NADH + H

Aldolasa

Dihidroxiacetona fosfato

2- fosfoglicerato

fosfoenolpiruvato

11. 4

R. Silva

3. TRANSFORMACIÓN DE FRUCTOSA 1,6 -DIFOSFATO EN FRUCTOSA –6- FOSFATO

En esta etapa no pueden seguirse los pasos inversos de las reacciones catalizadas por la fosfofructoquinasa y la hexoquinasa o glucoquinasa (debido a su variación de energía libre estándar desfavorable). En su lugar se utilizan otras rutas también irreversibles, catalizadas por enzimas diferentes: el primer paso corresponde a la reacción catalizada por la fructosa 1,6 disfosfatasa.

A continuación la fructosa – 6 – fosfato es convertida en glucosa - 6 – fosfato, por una reacción reversible y común a la glucólisis catalizada por la glucosa fosfato isomerasa: 4. TRANSFORMACIÓN DE GLUCOSA -6 -FOSFATO A GLUCOSA LIBRE

La glucosa 6 – fosfato puede seguir diferentes caminos. Puede incorporarse al glucógeno hepático, pero en la vía de gluconeogenésis da lugar a glucosa, por acción de la glucosa 6 – fosfatasa que cataliza la hidrólisis irreversible del grupo fosfato.

fructosa – 6 – fosfato Fructosa 1,6 – difosfato

Pi

H2O

Fructosa 1-6 difosfatosa

glucosa 6 – fosfato fructosa – 6 – fosfato

Glucosa Fosfato isomerasa

glucosa -6 – fosfato

glucosa

glucosa -6 – fosfatasa

Pi

H2O

11. 5

R. Silva

ESQUEMA DE LA GLUCONEOGENESIS

Malato NAD+

GTP

GDP + CO2

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

NAD+ H+

oxaloacetato

Malato deshidrogenasa

Piruvato

Membrana mitocondrial

Piruvato Mg2+

Piruvato carboxilasa

ADP + Pi ATP + CO2

oxalacetato Malato

NAD+ NADH+H+

2 - fosfoglicerato

NAD + Pi

NADH+H+

1,3 difosfoglicerato

3-fosfoglicerato

1-3 Difosfoglicerato quinasa

ATP

ADP

Fosfoglicerato mutasa

fosfoenol piruvato

H2O Mg2

Piruvato quinasa Enolasa

ADP

Hexoquinasa Glucoquinasa

Glucosa-6-fosfatasa

Fosfohexosa isomerasa

fructosa 1,6 difosfato

Fructosa 1-6 difosfatasa

Aldolasa Fosfato de

dihidroxiacetona

Mg2+

Fosfofructo quinasa

Gliceraldehído -3-fosfato

α - D-Glucosa -6- fosfato

α - D-Glucosa

D-fructosa 6-fosfato Pi

Pi ATP

ADP ADP

H2O

ATP

H2O

ATP ADP

11. 6

R. Silva

INTEGRACIÓN:

Los principales sustratos de la gluconeogénesis son el lactato, los aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina y glutamina), y el glicerol. Lactato. Ciclo de Cori

El lactato es cuantitativamente el principal sustrato para la gluconeogénesis.

El lactato se acumula en el músculo esquelético (también en los eritrocitos y la médula renal ya que estos carecen de mitocondrias) porque la producción contínua de piruvato en la glucólisis supera la oxidación de este durante el ciclo de Krebs en la contracción muscular.

Ya que el lactato no se metaboliza en el sitio donde se sintetiza sale a la circulación hasta llegar al hígado o la corteza renal; por difusión facilitada entra al citoplasma celular donde es oxidado a Piruvato por la baja relación de NADH/NAD+. Así se continúa la ruta de la gluconeogénesis.

La glucosa que tiene por origen el lactato sale a la circulación sanguínea, puede ser utilizada por el músculo esquelético y médula renal.

ESQUEMA: CICLO DE CORI

11. 7

R. Silva

Aminoácidos glucogénicos Se llama aminoácidos glucogénicos a aquellos que sirven de sustrato

en la síntesis (hepática o renal) de glucosa. Por ejemplo, la glutamina es sustrato de la gluconeogénesis renal en determinadas situaciones fisiológicas y la alanina es sustrato de la gluconeogénesis hepática. Ciclo glucosa-alanina.

La glucosa captada por el músculo desde la circulación sanguínea sirve directa o indirectamente como fuente glucolítica de piruvato para la síntesis de alanina por transaminación.

Durante condiciones de ayuno, la alanina es liberada a la circulación, esta debe entrar en el hepatocito por transporte activo. Una vez en la célula es transaminada a piruvato por acción de la alaninatransferasa, y El nitrógeno amínico transportado desde el músculo hasta el hígado es eliminado por mediación del ciclo de la urea. El piruvato entra en la vía gluconeogénesis dando lugar a la glucosa 6-fosfato y ésta a la glucosa que saldrá de nuevo a la circulación sanguínea.

ESQUEMA: CICLO DE GLUCOSA-ALANINA

Glutamina.

En ayuno o acidosis metabólica aumenta la liberación muscular de glutamina, la cual es captada por el riñón para la síntesis de glucosa.

Este aminoácido debe atravesar la membrana plasmática y la membrana mitocondrial interna; en la mitocondria por acción de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa produce α-cetoglutarato, esta molécula entra al ciclo de Krebs hasta llegar a malato de esta forma cruza 11. 8

R. Silva

la membrana mitocondrial interna y estando en el citosol da lugar a oxaloacetato y a partir de este se sigue la vía gluconeogenética. Glicerol

El glicerol deriva fundamentalmente de la hidrólisis de los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, aquí el glicerol no tiene ninguna utilidad por lo que sale a la circulación sanguínea, hasta llegar al hígado (o al riñón).

En cuanto el glicerol entra a la célula es fosforilado dando lugar a glicerol-3-fosfato: El glicerol-3-fosfato sintetizado experimenta una posterior oxidación a dihidroxiacetona fosfato: Una vez formada la dihidroxiacetona fosfato, esta molécula ya forma parte de la vía gluconeogénica.

ESQUEMA: METABOLISMO DEL GLICEROL

glicerolquinasa Glicerol + ATP glicerol-3-fosfato + ADP

Dihidroxiacetona – 3P + NADH+H Glicerol-3-fosfato + NAD Glicerol-DH

11. 9

R. Silva

REGULACIÓN:

La gluconeogénesis es la principal fuente de glucosa sanguínea, después de 20 horas de ayuno aproximadamente, esto está en dependencia de cómo se ha alimentado previo al ayuno y las actividades físicas efectuadas durante éste.

En la regulación de la gluconeogénesis intervienen principalmente cuatro enzimas: Piruvato carboxilasa.

La actividad de esta enzima es dependiente de la concentración de acetil-CoA, ya que este aumenta la actividad catalítica de la enzima.

Esta enzima convierte el piruvato en oxaloacetato en presencia de ATP, siendo entonces el ADP inhibidor de esta acción

El glucagón contribuye a la estimulación de la piruvato carboxilasa al aumentar la lipólisis de triacilglicéridos, por ende la disponibilidad de ácidos grasos por parte del hígado, puede aumentar la concentración de acetil-CoA, activador de la piruvato carboxilasa. En tanto la insulina disminuye la disponibilidad de los sustratos gluconeogénicos. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

Cataliza la conversión del oxaloacetato en PEP, así uno de los factores determinantes de la velocidad de catálisis de la fosfoenolpiruvato- carboxiquinasa es la disponibilidad de oxaloacetato. Así mismo estimulan la actividad de la enzima el glucagón, el AMPc, y los glucocorticoides. Por el contrario la insulina inhibe la acción de ésta. Fructosa -1,6-bisfosfatasa.

Esta enzima que convierte a la fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-fosfato, es estimulada por el glucagón, esta hormona provoca una rápida disminución de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que a su vez inhibe la acción de la enzima. La fructosa-2,6-bifosfato se forma por la fosforilación de la fructosa 6-fosfato. Cuando hay abundante glucosa, la concentración de fructosa 2,6-bifosfato aumenta y activa la fosfofructoquinasa-1, esta a su vez inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa, dándose una estimulación de la glucólisis. Por el 11. 10

R. Silva

contrario una escacez de glucosa, disminuye la concentración de fructosa 2,6-bifosfato, desactivándose la fosfofructoquinasa-1 que inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa, estimulándose así la gluconeogénesis. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es también estimulada bajo acción de los glucocorticoides.

Esta enzima es inhibida por la acción de la insulina antagónica al glucagón, también es inhibida alostéricamente por AMP.

ESQUEMA : REGULACIÓN MEDIANTE LA FRUCTOSA 2-6

BIFOSFATO

Glucosa-6-fosfatasa

La conversión de la glucosa 6-fosfato a glucosa está dada por esta enzima que es inhibida por, altas concentraciones de citrato ya que éste es indicador de altas concentraciones de glucosa, y la insulina que provoca la disminución de la actividad enzimática. La estimulación de la glucosa-6-fosfatasa está dada por el glucagón y los glucocorticoides. RELACIONES CLINICAS Deficiencia de la fructosa-1,6-bifosfatasa.

El déficit de fructosa-1,6-bifosfatasa bloquea la gluconeogénesis a partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El mantenimiento de la glicemia depende de la administración exógena de glucosa.

La acidosis láctica produce hiperventilación, somnolencia y coma generalmente con hipoglucemia y cetosis.

FRUCTOSA-2-6-P

PFK2

Pi

PFK2

GLUCAGÓN (-) FRUCTOSA-6-P

PFK1 GLUCONEOGENESIS

(-) (+)

FRUCTOSA-6-P

(+)

11. 11

R. Silva

Hipoglucemia del recién nacido. El recién nacido es susceptible a hipoglucemia debido a la deficiente

gluconeogénesis hepática de lípidos y aminoácidos, falta de suministro de sustrato, particularmente lípidos al hígado, o por una combinación de estas dos causas.

Hallazgos clínicos asociados con hipoglucemia son temblores, cianosis, convulsiones, apnéa, apatía, voz de tono agudo o llanto débil, rechazo de los alimentos, rotación de los ojos y respiración irregular.

11. 12

R. Silva

METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETONICOS

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES REGULACIÓN CORRELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:

Los compuestos formados a partir del acetil-coA en condiciones de B-oxidación elevada, son el acetoacetato, b-hidroxibutirato y la acetona son llamados cuerpos ce tónicos. LOCALIZACIÓN:

La cetogénesis ocurre a nivel mitocondrial en las células hepáticas y la oxidación de los cuerpos ce tónicos se da a nivel tisular en los tejidos extrahepaticos. FUNCIÓN BIOLÓGICA

Los cuerpos ce tónicos son secretados en el organismo por el hígado y son captados por el cerebro, corazón y músculo esquelético como fuente de energía, ya que a partir de la oxidación de los cuerpos ce tónicos se obtiene acetil-coA, sustrato para el ciclo de krebs en condiciones de ayuno a largo plazo.

En estas condiciones es la única vía por la que los carbonos de lo ácidos grasos atraviesan la barrera hematoencefalica y proveen energía al cerebro.

12.1

R. Silva

REACCIONES Síntesis de los cuerpos cetónicos

2. El acetoacetil-coA se une a otra molécula de acetil-coA, produciendo D-3-hidroxi-3-metilglutaril-coA con liberacion de CoA mediante la enzima HMG-coA sintetasa

1. Se condensan dos moléculas de Acetil-coA para formar el aceto acetil A gracias a la acción de la enzima acetoacetil–coA sintetasa

+ CH3 – C –COA-SH Acetil - CoA

CH3 – C –COA-SH + CH3 – C - COA-SH

Acetil - CoA

Acetoacetil – CoA sintetasa

CH3 – C- CH2 – C – CoA - SH Acetoacetil - CoA

CH3 – C- CH2 – C – CoA - SH Acetoacetil - CoA

HMG-CoA- sintetasa

CH2-COO-

CH3-C-CH2-C-CoA-SH

OH

3-Hidroxi-3 metil glutaril-CoA

12.2

R. Silva

3. Luego actúa la enzima HMG- coA-liasa sobre el HMG- coA dejando acetoacetato y una molécula

4. El acetoacetato es reducida a 3-hidroxibutirato, a través de Beta-3-hidroxibutirato deshidrogenasa, y cuando se eleva la concentración de acetoacetato, parte del mismo se descarboxila espontáneamente a acetona

CH2-COO-

CH3-C-CH2-C-CoA-SH

OH

3-Hidroxi-3 metil glutaril-CoA

HMG-CoA- liasa

CH3- C-CH2-COO- + CH3 – C – COA-SH Acetil - CoA Acetoacetato

CH3-CH-CH2-COO-

OH

CH3–C–CH3 Beta-3-Hidroxibutirato Acetona

CO2

NADH + H+

NAD+

3-Hidroxibutirato deshidrogenasa

Espontánea

12.3

R. Silva

Oxidación de los cuerpos ce tónicos.

a) El acetoacetil-CoA es convertido en dos moléculas de acetil-coA .

b) Reacciona el acetoacetato con succinil –coA por la acción catalítica de la succinil-coA acetoacetil-coA transferasa en esta reacción la coA del succinil-coA es transferida al acetoacetato, formándose acetoacetil-coA y succinato.

CH3 – C- CH2 – C – CoA - SH Acetoacetil - CoA

+

CH3 – C –COA-SH Acetil - CoA

ATP

+ CoA - SH

+

CH3 – C –COA-SH Acetil - CoA

CoA Transferasa

CH3COCH2COO-

CH2COO-

CH2CO-S-CoA

CH3COCH2CO-S-CoA CH2COO-

CH2COO-

12.4

R. Silva

REGULACIÓN

1) Un factor importante en la regulación de la cetogénesis es la disponibilidad de ácidos grasos libres y esto depende entre otras cosas de la disponibilidad del glicerol –3-P, ya que la presencia abundante de este favorece la esterificacion de los ácidos grasos impidiendo así su acción en la producción de cuerpos ce tónicos.

2) Otro factor a nivel mitocondrial es la disponibilidad del oxalacetato para el ciclo de krebs. cuando aumenta la gluconeogenesis se disminuye la concentración de oxalacetato ya que este es transportado al citoplasma por las vías correspondientes para formar fosfoenol piruvato en la gluconeogenesis. dicha disminución inhibe la síntesis de citrato ya que junto al acetil coA es sustrato para esta reacción. de esta manera el acetil-coA derivado de la beta oxidación de los ácidos grasos no entra en el ciclo de krebs favoreciendo así la cetogenesis.

12.5

R. Silva

CORRELACIONES CLINICAS

Cetocis, es cuando las concentraciones de ácido acetoacético, d-3-hidroxibutirato y acetona se elevan en la sangre y líquidos intersticiales. esta aparece especialmente en la inanición, dieta rica en grasa y diabetes mellitus. en esta última no hay insulina para que transporte glucosa, incrementándose la lipólisis en el tejido adiposo y por ende la presencia de gricerol-3-p y ácidos grasos libres que estimulan la cetogenesis.

12.6

R. Silva

12.7

R. Silva

HOMEOSTASIA CALÓRICA INTRODUCCION ESTADO DE BUENA ALIMENTACION ESTADO DE AYUNO ESTADO DE EJERCICIO INTRODUCCIÓN

El aparato metabólico de las células y los organismos pluricelulares esta sujeto a mecanismos de control de forma tal que existe un equilibrio entre aporte y demanda de metabolitos y energía en distintas condiciones, por tanto, cuando el metabolismo transcurre normalmente, la velocidad de cada reacción individual y la de las diferentes vías y ciclos se adecua justamente para responder a los requerimientos de sustancias precursoras para los procesos sintéticos y para proveer la energía indispensable para los procesos endergónicos.

La homeostasia calórica es la suma de todas las reacciones que

ocurren dentro de nuestro organismo y que tienen como función mantener constantes las concentraciones de metabolitos combustibles en plasma.

Estas reacciones ocurren a través de vías metabólicas especificas

ubicadas en determinado compartimiento celular: El citosol celular contiene las vías de

Glucólisis Glucogénesis Glucogenólisis Vía de fosfato de Pentosa Lipogénesis

En la mitocondria están presentes las vías de

Ciclo de Krebs La Beta Oxidación de los ácidos grasos Cadena respiratoria

El metabolismo de los aminoácidos tiene un lugar tanto en el citosol

como en la mitocondria A continuación se detalla el mecanismo regulador que utiliza el

organismo para mantener constante la concentraciones metabólicas ya sea en:Buena alimentación, ayuno y ejercicio.

30. 1

R. Silva

ESTADO DE BUENA ALIMENTACION REGULACION HORMONAL: INSULINA

Inmediatamente después de una rica comida en carbohidratos, la glucosa

absorbida a la sangre provoca una rápida secreción de insulina. La insulina a su vez causa una rápida captación, almacenamiento y utilización de la glucosa por casi todos los tejidos del cuerpo, pero especialmente por el músculo, tejido adiposo y el hígado.

La insulina influye en la utilización intracelular de glucosa en un número de formas, tal como se ilustra a continuación

En una persona sana, cerca de la mitad de la glucosa ingerida es convertida en energía a través de la vía glucolítica y cerca de la mitad se almacena como grasa o glucógeno. La glucólisis aumenta en presencia de insulina y el proceso de glucogénesis y lipogénesis se ven estimulados. EFECTOS DE LA INSULINA EN LA PROMOCIÓN DE LA

CAPTACIÓN, EL ALMACENAMIENTO Y LA UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA POR EL HÍGADO.

Uno de los efectos mas importantes de la insulina es hacer que la mayor parte de la glucosa absorbida tras una comida sea almacenada de forma casi inmediata en el hígado en forma de glucógeno, después entre las comidas cuando no se dispone de alimento y la concentración sanguínea de glucosa comienza a descender, la secreción de insulina disminuye rápidamente y el glucógeno hepático se desdobla de nuevo en glucosa, que es liberada de nuevo a la sangre para evitar que la glucemia descienda demasiado

10%

30 - 40%

50%

Convertida en glucógeno

Convertida en grasa

Convertida en energía

Glucosa ingerida

30. 2

R. Silva

El mecanismo por el cual la insulina induce la captación y almacenamiento de glucosa por el hígado comprende varias etapas casi simultaneas:

1. La insulina inactiva la fosforilasa hepática, la principal enzima que hace que el glucógeno hepático se degrade a glucosa. Esto evita la degradación del glucógeno que ha sido almacenado en los hepáticos.

2. La insulina facilita la entrada de la glucosa desde la sangre a los hepáticos. Lo hace aumentando la actividad de las enzimas glucocinasa que es una de las enzimas que provoca la fosforilación inicial de la glucosa tras su difusión al interior de las célula hepática. Una vez fosforilada, la glucosa, resulta temporalmente atrapada en los hepatocitos debido a que la glucosa fosforilada no puede volver a difundirse a través de la membrana celular.

3. La insulina aumenta también las actividades de las enzimas que promueven la síntesis de glucógeno incluida especialmente la glucógeno sintetasa, responsable de la polimerización de moléculas de monosacárido para formar las moléculas de glucógeno. El efecto neto de todas esas acciones es aumentar la cantidad de glucógeno en el hígado. El glucógeno puede aumentar hasta constituir un total del 5 a 6% de la masa hepática; lo que es equivalente a unos 100 gramos de glucógeno almacenado en todo el hígado.

Por tanto, el hígado elimina glucosa de la sangre cuando ésta está presente en cantidades excesivas tras la ingestión, y la devuelve a la sangre cuando la concentración desciende entre las comidas. Habitualmente, cerca del 60% de la glucosa de la comida se almacena en el hígado de esta manera y es devuelta mas tarde. OTROS EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO

HEPÁTICO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO.

Cuando la cantidad de glucosa que penetra en los hepatocitos es mayor que la que se puede almacenar en forma de glucógeno y que la que se utiliza para el metabolismo local de los hepáticos, la insulina promueve la conversión de todo este exceso de glucosa en ácido de grasos. Estos ácidos grasos son posteriormente empaquetados en forma de triglicéridos en las lipoproteínas de muy baja densidad, y son transportados de esta forma por el torrente sanguíneo al tejido adiposo, donde se depositan como grasa.

30. 3

R. Silva

EFECTOS DE LA INSULINA EN CUANTO A PROMOVER EL

METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN EL MÚSCULO. Una de las situaciones en que se utilizan grandes cantidades de glucosa

por el músculo es durante unas pocas horas tras una comida. En este momento la concentración de glucosa en sangre es elevada; el páncreas está secretando grandes cantidades de insulina. La insulina suplementaria provoca un transporte rápido de la glucosa al interior de las células musculares. Esto hace que las células musculares utilicen durante este periodo la glucosa con preferencia sobre los ácidos grasos. ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO EN LOS MÚSCULOS. Si los músculos no se están ejercitando tras una comida y, sin embargo,

se está transportando abundante glucosa al interior de la célula muscular, entonces la mayor parte de la glucosa se almacena en forma de glucógeno muscular, hasta un limite de una concentración del 2 al 3%, en vez de ser utilizada para obtener energía. El glucógeno podrá ser empleado mas tarde como fuente de energía en el músculo. Es especialmente útil para periodos cortos de gran consumo de energía, e incluso para suministrar suplementos de energía anaerobia durante unos pocos minutos por degradación glucolítica del glucógeno a ácido láctico, que puede producirse incluso en ausencia de oxigeno. EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO DE LOS

HIDRATOS DE CARBONO EN OTRAS CÉLULAS La insulina aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y la

utilización de glucosa en la mayor parte de las restantes células del cuerpo (con la excepción ya señalada de las células encefálicas), de la misma manera como afecta al transporte y utilización de glucosa en las células musculares. El transporte de glucosa al interior de las células adiposas suministras principalmente la porción de glicerol de la molécula de grasa. Por tanto, de esta forma indirecta, la insulina promueve el depósito de grasa en estas células.

FALTA DE EFECTO DE LA INSULINA SOBRE LA CAPTACIÓN Y

UTILIZACIÓN DE GLUCOSA POR EL ENCÉFALO El encéfalo es bastante diferente de la mayor parte de los restantes

tejidos del organismo por cuanto la insulina ejerce poco sobre la captación o la utilización de la glucosa. Por el contrario, las células del encéfalo son normalmente permeables a la glucosa y pueden emplear glucosa sin la acción intermediaria de la insulina.

Las células del encéfalo son también bastante diferentes de las restantes

células de cuerpo porque normalmente solo utilizan glucosa para obtener

30. 4

R. Silva

energía, y solo con dificultad pueden emplear otros sustratos energéticos, como las grasas. Por tanto, es esencial que el nivel de glucosa en la sangre se mantenga siempre por encima de un nivel crítico, lo cual es una de las funciones más importantes del sistema de control de la glucemia. Cuando la glucemia disminuye demasiado, a cifras del orden de 20 a 50 gr/dL, se presentan síntomas de shock hipoglucémico, caracterizado por una irritabilidad nerviosa progresiva que produce desvanecimiento, convulsiones e incluso coma. EFECTOS DEL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Los dos principales efectos del glucagón sobre el metabolismo de la glucosa consisten en: 1) desdoblamiento del glucógeno hepático (Glucogenólisis) y 2) incremento de la gluconeogénesis en el hígado. Ambos efectos aumentan en gran medida la disponibilidad de glucosa para los otros órganos del cuerpo.

Glucogenólisis y aumento de la glucemia causados por el glucagón. El efecto más espectacular del glucagón es su capacidad para provocar glucogenolisis en el hígado, lo cual a su vez aumenta la glucemia en plazo de minutos.

Este efecto se logra por esta completa serie de acontecimientos: 1. El glucagón activa la adenilciclasa en la membrana de la célula

hepática. 2. Esto provoca las formación de AMP cíclico. 3. El AMP cíclico activa la proteína reguladora de la cinasa proteínica. 4. Se activa, pues, la cinasa proteínica. 5. Esta, a su vez, activa la fosforilasa b cinasa. 6. La fosforilasa b se activa, pasando a fosforilasa a. 7. Esta estimula la degradación del glucógeno, formándose glucosa-1-

fosfato. 8. La .glucosa-1-fosfato es posteriormente desfosforilada, siendo liberada

de glucosa de las células hepáticas.

Esta serie de acontecimientos es muy importante vatios motivos. En primer lugar, es una de las funciones mejor estudiadas de todas las que ejerce el AMP cíclico como segundo mensajero. En segundo lugar, es un magnifico ejemplo de una vía metabólica en la que cada compuesto se produce en mayor cantidad que el precedente. Por tanto, representa un mecanismo amplificador potente. Esto explica cómo unos pocos microgramos de glucagón pueden duplicar las concentraciones plasmáticas de glucosa en unos pocos minutos.

La venoclisis de glucagón durante unas cuatro horas puede causar una

30. 5

R. Silva

Glucogenólisis hepática tan intensa que las reservas hepáticas de glucógeno desaparezcan por completo.

Gluconeogénesis provocada por glucagón. Incluso después de que todo

el glucógeno del hígado se ha agotado por influencia del glucagón, la venoclisis prolongada le esta hormona sigue provocando hiperglucemia; es se fenómeno es consecuencia de su efecto estimulador de la gluconeogénesis a nivel de las células hepáticas. Esto se consigue activando a la vez múltiples enzimas, fundamentalmente el sistema enzimático de activación de la conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato, una de las etapas que limitan la gluconeogénesis. Además, el glucagón incrementa la extracción de aminoácidos desde la sangre por las células hepáticas, poniendo a su disposición una may ir cantidad de aquellos para que se conviertan en glucosa. ESTADO DE AYUNO PROLONGADO

Aunque los tejidos usan de preferencia carbohidratos para obtener energía antes que grasa y proteínas, la reserva de carbohidratos de la economía solo en pocos gramos (en forma de glucogéno hepático y muscular) y puede cubrir las necesidades energética del cuerpo durante medio día solamente, por efecto del glucagón y a continuación estimula la gluconeogénesis, estimulando el transporte de aminoácidos al hígado, convirtiéndolo en precursores de glucosa, aumenta la lipólisis en el tejido adiposo por acción de la adrenalina, hormona hiperglicemiante al igual que glucagón y proporciona glicerol que puede utilizarse para la gluconeogénesis.

La glucosa así formada se utiliza sobre todo para proporcionar energía

al cerebro. Sin embargo después que las reservas de proteínas han desaparecido parcialmente durante la primera etapa del ayuno, la proteína restante no se suprime tan fácilmente y no es liberada por los tejidos.

Entonces el ritmo de gluconeogénesis disminuye ala tercera o la quinta

parte de su valor previo. La menor disponibilidad de glucosa, estimula entonces la presencia de

ácido grasos libres originando así cetosis por la génesis de cuerpos cetónicos, que como la glucosa pueden cruzar la barrera en la hematoencefálica y son utilizados por las células del cerebro para obtener energía.

Estas series de acontecimientos logra una preservación por lo menos

parcial de las reservas proteínicas del cuerpo.

30. 6

R. Silva

Sin embargo, fácilmente llega un momento en que las reservas grasas también han desaparecido totalmente y la única fuente posible de energía son las proteínas.

Entonces las reservas proteínicas vuelven a entrar en etapa de depleción rápida. Como las proteínas esencialmente tienen a su cargo sostener las funciones de la célula, la muerte suele producirse cuando las proteínas corporales han disminuido hasta aproximadamente la mitad de su valor normal.

ORIGEN DEL COMBUSTIBLE EN AYUNO PROLONGADO.

Gluconeogénesis

Músculo Tejido Adiposo

Glucógeno

Hígado

Proteína TAG

Aa Glicerol Ácidos Grasos

AGL

Corazón Riñón

Músculo

CO2 + H2O

GLUCOSA

Cetogénesis

Cerebro Sangre Eritrocitos, Leucocitos

Lactato

Cuerpos Cetónicos

30. 7

R. Silva

ESTADO DE EJERCICIO

Los tejidos que usan glucosa son completamente dependientes de la gluconeogénesis hepática principalmente de lactato, glicerol y alanina.

Los ciclos de cori y de alanina juegan un papel importante, cuando hay

ausencia de glucosa. En estos ciclos la glucosa formada en el hígado es transformada a lactato en los tejidos periféricos.

El cerebro oxida la glucosa completamente a CO2 y H2O y los ácidos

grasos no pueden ser utilizados para la síntesis de glucosa porque la Acetil-coA obtenida por los ácidos grasos no pueden ser convertidos a 3 carbonos intemediarios de gluconeogénesis.

El glicerol producto de la lipólisis del tejido adiposo es un importante

sustrato para la síntesis de glucosa en el estado de ejercicio. La proteínas principalmente del músculo esquelético suplen la mayoría

de los carbonos necesitados para la síntesis de glucosa, las proteínas son hidrolizadas en la células muscular produciendo aminoácidos estos aminoácidos son trasladados a la sangre de la cual son captadas por el Riñón o el hígado para la formación de glucosa. El piruvato formado en los tejidos por glucólisis puede ser captados por el músculo y trasformados a alanina.

El tejido adiposo es muy importante en el estado de ejercicio ya que al

disminuir los niveles de insulina se eleva el glucagón y en esta condición la lipólisis es activada y se eleva las concentraciones de ácidos grasos en sangre los cuales son utilizados como fuente de glucosa para muchos tejidos.

El corazón, y el músculo la oxidación de ácidos grasos inhibe la

glucólisis el cerebro no oxida ácidos grasos porque estos no atraviesan la barrera hematoencefálica por lo tanto no tiene enzimas para dicha oxidación. Los ácidos juegan un papel importante en el hígado produciendo mediante la

oxidación−β hepática habrá menos necesidad de glucosa de gluconeogénesis y de utilizar el precioso tejido muscular mediante la proteólisis.

En esta condición fisiológica, ejercicio, existe una estrecha relación

entre el hígado el músculo y el tejido adiposo, en el abastecimiento de la glucosa el hígado sintetiza la glucosa, el músculo provee el sustrato, alanina y el tejido adiposo provee el ATP requerido para la gluconeogénesis hepática.

30. 8

R.Silva

SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS

□ DEFINICIÓN. □ LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR. □ FUNCIÓN BIOLÓGICA. □ ORIGEN DE LOS ÁTOMOS. □ REACCIONES. □ ESQUEMAS. □ INTEGRACIÓN. □ REGULACIÓN. □ RELACIONES CLÍNICAS.

DEFINICIÓN:

La síntesis de nucleótidos es el proceso por el cual se forman nucleótidos a partir de precursores tales como ribosa 5-P, tetrahidrofolato, CO2 respiratorio, glicina, glutamina, aspartato y carbamil-P. LOCALIZACIÓN:

El proceso se lleva a cabo en el citosol de todas las células. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Los nucleótidos son las unidades monoméricas precursoras de ADN y ARN, participan en la división celular y regeneración de los tejidos. Forman parte de la estructura de coenzimas como FAD, NAD, NADP, coenzima A y s-denosilmetionina. Son reguladores alostéricos de la actividad enzimática y compuestos fosforilantes (ATP,ADP) , así mismo cumplen la función de segundos mensajeros o mediadores fisiológicos (AMP,GMP); y son requeridos para una gran variedad de reacciones, por ejemplo en la síntesis de UDP-glucosa.

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R.Silva

ORIGEN DE LOS ÁTOMOS Purinas

Pirimidinas

C

C

CC

C

N

N

NN

THF

GLM

GLY

THF

CO2

ASP

C

N

N

C

C

CCarbamil-P ASP

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R. Silva.A

REACCIONES: Síntesis de purinas

Transferencia de pirofosfato, de ATP a la Ribosa-5- P ( provenienente del ciclo de las pentosas) y formación del 5-fosforibosil- pirofosfato. Reacción catalizada por la PRPP- Sintetasa

Conversión del PRPP y glutamina a 5- fosforibosilamina. Comprende el desplzamiento del p-p por el nitrógeno amídico de glutamina.

Condensación del 5-fosforibosilamina con la glicina y formación de gicinamida ribosil-5- p.

Por transferencia de un grupo formilo a la glicinamida ribosil-5-p se forma formilglicinamida ribosil-5-p (agrega c8)

La tranaminación por el nitógeno amídico de una segunda glutamina forma formilglicinamida ribosil-5-p(adición de N3)

Adición de CO2(no requiere de ATP ni Biotina) y formación de aminoimidazolcarboxilatoribosil-5-p. y condensación de este con aspartato

Perdida del grupo succinil como fumarato para formar aminoimidazolcaboxamida ribosil-5-p, consecuentemente se cierra el anillo y se da la formación de monofosfato de inosina(IMP), siendo este el primer nucleótido de purina( reacción con hidrolisís de ATP)

Oxidación y amidación del IMP y formación del AMP Y GMP.

Conversión del AMP y GMP en sus respectivos difosfatos y trifosfatos, gracias a la transferencia sucesiva de los grupos fosforilo desde el ATP catalizada por la nucleosidomonofosfatocinasa y la nucleosidodifosfatocinasa.

Ribosa-5-P

ATP

ADP

PRPP Sintetasa

5-fosforibosil-p~p

Glm

Glu PRPP- Amido- transferasa

5- fosforibosilamina THF

Asp

Glm

Gly

Glu

CO2

ATP

ADP

monofosfato de inosina

A M P

A D P

A T P

X M P

G M P

G D P

G T P

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R. Silva.A

Síntesis de pirimidinas

CO2 + Glm + ATP

Carbamil-P sintetasa

Carbamil-P

Asp

Ácido Carbamil Aspártico

Orotato Orotidil- Monofosfato

PRPP PrP

UMP

UDP

UTP

CTP

d-UDP

d-UMP

TMP

Reductasa

A partir de CO2, ATP y Glutamina se sintetiza carbamil-p en una reacción catalizada por la enzima Carbamil-p-sintetasa

El Carbamil-p se condensa con aspartato para formar ácido carbamil-aspártico, reacción catlizada por la enzima aspartato transcarbamilasa

Substracción de hidrógeno del ácido carbamil aspástico introduce una doble ligadura y se forma orotato

Se adiciona PRPP al oratato para formar Orotidil- Monofosfato, luego este se descarboxila y forma UMP

Transferencia de fosfato desde el ATP para producir UDP y UTP y aminación de estos por glutamina

Reducción de difosfatos ribonucleótidos a sus d-NDP crrespondientes, d-UDP se desfosforila a d-UMP, posteriormente este es metildo y foma TMP.

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R. Silva.A

INTEGRACIÓN:

En la síntesis de nucleótidos se ven involucradas diferentes rutas para suministrar sustratos para la producción de estos. De igual manera los nucleótidos integran diferentes rutas en los procesos celulares.

El ciclo de las pentosas proporciona ribosa-5-p que reacciona tomando 2 fosfatos de una molécula de ATP para formar PRPP. La xantina e hipoxantina existen en estado libre en las células y son intermediarias del metabolismo de adenina y guanina; en el ser humano excreta la purina oxidada como ácido úrico.

La s-adenosilmetionina, donadora de grupos metilos en muchas reacciones diversos de metilación y como fuente de propilamina para la síntesis de poliaminas. La oxidación del alfa-cetoglutarato(ciclo de krebs) involucra la fosforilación oxidativa con transferencia de fosfato del GDP al GTP. La aminación del IMP conduce a la producción de aspartato. Los derivados del UDP-glucosa participan en la polimerización de carbohidratos.

La UDP-glucosa es donador de grucosilos para la glucogenogénesis, además el UDP-ácido glucurónico dona ácidos glucosídico para reacciones de conjugación como la formación de glucurónido de bilirrubina. El CTP es requerido para la biosíntesis de algunos fosfoglicéridos en tejidos animales. Numerosas coenzimas incorporan nucleótidos y también estructuras análogas a nucleótidos de purinas y pirimidinas, es decir, muchas coeznimas son derivados de nucleótidos(ejemplo: adenilatos de aminoácidos, metionina activa, etc.). REGULACIÓN: REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE PURINAS:

La síntesis de purinas está regulada por la enzima PRPP

sintetasa, responsable de la conversión de R-5-P a PRPP, esta enzima es estimulada por su propio sustrato la R-5-P e inhibida alostéricamente por nucleótidos pirimidínicos y por retroalimentación de los productos finales AMP, ADP ADP y GMP; este último también inhibe la reacción de PRPP a 5-fosforibosilamina, catalizada por enzima PRPP-Amidotransferasa.

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R. Silva.A

ESQUEMA: REGULACIÓN CRUZADA DE PURINAS.

REGULACIÓN CRUZADA DE PURINAS: Los productos finales AMP y GMP regulan su síntesis por

retroalimentación, así el AMP regula a la adenilosuccinato sintasa y el GMP inhibe a la IMP-DH.

Así también, el GTP regula la formación de AMP y en la formación de GMP, el ATP inhibe su síntesis. El sentido de esta regulación cruzada es mantener un equilibrio en la producción de purinas con las pirimidinas ya que la síntesis se da de una manera pareja. REGULACIÓN DE PIRIMIDINAS:

La principal enzima reguladora es la Carbamil-P-sintetasa, la

actividad de es inhibida por retroalimentación ejercida por altas concentraciones de UTP, que es uno de los productos en la formación de pirimidinas, los nucleótidos purínicos también inhiben de manera coordinada a esta enzima; por el contrario el PRPP se comporta como un activador de la enzima.

La biosíntesis de pirimidinas es paralela a la de las purinas. La PRPP sintetasa que sintetiza un precursor esencial para ambos procesos,

(-) (-) (-)

(-)

A M P

A D P

A T P

X M P

G M P

G D P

Monofosfato de inosina

G T P

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R. Silva.A

está sujeta a inhibición por retroalimentación tanto de nucleótidos purínicos como pirimidínicos y se activa ante la presencia de PRPP.

ESQUEMA: REGULACIÓN DE PIRIMIDINAS. RELACIONES CLÍNICAS:

Anemia megaloblástica: suele estar asociado con el déficit simultaneo de ácido fólico y vitamina B12. El ácido fólico en la dieta es convertido en THF mediante la dihidrofolato reductasa que utiliza NADPH reducido como agente reductor, una deficiencia de DHF- reductasa afecta todas las reacciones que requieren coenzimas fólicas. Esta anemia se caracteriza por la presencia de megaloblastos, grandes eritrocitos inmaduros en los que esta aumentado tanto el tamaño del núcleo como el del citoplasma. Su maduración se ve dificultada por una reducción de la velocidad de síntesis de ADN en la fase S. La carencia de estas vitaminas también afecta a otras células de crecimiento rápido, especialmente a las células del tracto gastrointestinal y a las células epiteliales de la boca.

La anemia megaloblástica se debe a un déficit de folato, este déficit puede estar causado por una ingestión o absorción insuficientes de folato o puede ser secundario a un déficit de vitamina B12. La administración de grandes dosis de folato corregirá los síntomas hematológicos de la anemia megaloblástica. Sin embargo si el déficit de folato es secundario a la falta de vitamina B12, las lesiones neurológicas irreversibles debido a estas deficiencias progresarán sin ser detectadas.

Aciduria orótica: Es una enfermedad genética de la biosíntesis pirimidínica causada por la deficiencia de las enzimas oratato-

CO2 + Glm + ATP

Carbamil-P

Carbamil-P Sintetasa

PRPP

Nucleótidos purínios

UTP

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R. Silva.A

fosforibosil-transferasa y orotidilato descarboxilasa. Se caracteriza por cristaluria de ácido orótico, incapacidad para crecer y anemia megaloblástica, deficiencia inmunitaria y eliminación urinaria continua y excesiva del ácido orótico. La Aciduria orótica también aparece en la deficiencia de transcarbamilasa de ornitina desfosforilada de nucleósido de purina y en la deficiencia de sintetasa de PRPP.

13. 8

R. Silva

REPLICACIÓN DEL ADN INTRODUCCIÓN. DEFINICIÓN. LOCALIZACIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. REPLICACIÓN SEMICONSERVADORA. DIRRECCIÓN DE LA REPLICACIÓN. ENZIMAS Y PROTEÍNAS QUE INTERVIENEN EN LA REPLICACIÓN. ETAPAS DE LA REPLICACIÓN DEL ADN. DIFERENCIAS ENTRE REPLICACIÓN PROCARIOTA Y EUCARIOTA.

INTRODUCCION: El proceso general de síntesis de proteínas se explica en base al

Dogma Central de la Biología, que postula que la información genética almacenada en el ADN, después del proceso de replicación, fluye del ADN al ARN por medio de la trascripción la cual consiste en la fabricación de ARN usando el ADN como molde, y luego al ribosoma por el proceso de translación que es la formación de una secuencia de aminoácidos o cadena polipeptídica con la información proporcionada por el ARNm. (Ver Esquema 1)

PRIMER ESQUEMA: Dogma Central de la Biología Molecular

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DEFINICIÓN: Es el proceso de la duplicación de la información contenida

en el ADN, en donde se obtienen dos moléculas idénticas de ADN a partir de un ADN progenitor que actúa como molde que proporciona sus dos hélices para la cuales se sintetizarán de novo dos hélices complementarias respectivamente.

LOCALIZACIÓN: Este proceso se lleva a cabo en el núcleo de la célula antes de la

división celular.

FUNCION BIOLÓGICA: La principal función de la replicación es suministrar una

descendencia que se encargue de conservar la información genética de los padres. Por ello ésta debe ser completa y llevada a cabo con exactitud en la ejecución de la duplicación para mantener la estabilidad y control genético de un organismo y así mismo de las especies y conservar la progenie de generación en generación.

Así se explica la importancia del mecanismo singular de reparación del ADN, que se traduce en la protección no solo a células individuales sino también a generaciones subsecuentes, de los efectos de la mutación.

REPLICACIÓN SEMICONSERVADORA:

Es la única forma de replicación de todo organismo. Consiste en que el ADN progenitor separa sus cadenas complementarias, luego cada una de ellas se replica sirviéndose como moldes de sí mismas para la síntesis de dos hélices nuevas de ADN hijas (idénticas) que van a diferir del progenitor por que la secuencia de sus bases nitrogenadas no es igual a la de éste sino que son precisamente complementarias. Es un proceso semiconservativo por que cada uno de los dos nuevos ADN tienen una cadena del ADN progenitor.

Esta forma de replicación fue propuesta por Watson y Crick los

cuales postularon que los nucleótidos se juntan entre sí de manera complementaria, por lo tanto, cada cadena de ADN debe servir de patrón para la síntesis de la cadena opuesta. Se necesita que se rompan los enlaces de hidrógeno que enlazan las dos cadenas de ADN

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R. Silva

progenitor con el fin de permitir la separación de estas para que cada mitad de la hélice se aparee con sus nucleótidos complementarios y reemplazar a la cadena anterior. (Ver Esquema 2)

SEGUNDO ESQUEMA: Replicación Semiconservadora

14. 3

R. Silva

DIRECCIÓN DE LA REPLICACIÓN: En base a la dirección en que se realiza el proceso tenemos:

- Unidireccional: Se realiza a partir de un punto de iniciación, va en una sola dirección de terminal 5’ a la terminal 3’. Esta se da en ADN de virus.

- Bidireccional: Se da a partir de un único punto de iniciación. Las dos hebras de ADN progenitor se replican simultáneamente en dos direcciones, una va de 5’ a 3’ y otra de 3’ a 5’, hasta que ambas se encuentren en un solo punto. Este tipo de replicación se da en procariotas y en eucariotas.

ENZIMAS Y PROTEÍNAS QUE INTERVIENEN EN LA REPLICACIÓN:

CUADRO 1. Enzimas y Proteínas de la Replicación.

Enzima Función

1.- Topoisomerasa Libera la torsión de la cadena de ADN progenitor. Desenlaza los pares de bases nitrogenadas.

2. ADN Helicasa Separa las dos cadenas del ADN progenitor rompiendo los puentes de Hidrógeno.

3.- Proteínas desestabilizadoras (SSBP).

Impide que los enlaces de hidrógeno cuya formación es espontánea vuelvan a unir las dos cadenas.

4.- ADN-Primasa Sintetiza el ARN cebador ó PRIMER para cada fragmento de Okasaki identificando el centro de iniciación tanto en la cadena líder como en la cadena retardada.

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R. Silva

5.- ADN-Polimerasa III Agrega nucleótidos en la terminal 3’ de cada primer tanto de la cadena continua que no se interrumpe después del primer cebador como en la cadena retardada a cada terminal 3’ de cada cebador de ésta.

6.- ADN-Polimerasa I

1.Remueve el cebador de ARN. A continuación... 2.Rellena los espacios libres entre el extremo 3’ del ADN naciente y el extremo 5’ del cebador siguiente agregando nucleótidos en ambas cadenas.

7.- ADN-Ligasa

Agrega un enlace fosfodiéster entre los nucleótidos adyacentes agregados en las cadenas nacientes por las polimerasas I y III.

8.- ADN-Polimerasa II

Desempeña un papel en la reparación del ADN

9.- ADN-Metilasa

Modula la replicación asegurando que lo que aconteció al ADN patrón sea transmitido a su descendencia.

ETAPAS DE LA REPLICACIÓN DEL ADN:

o Iniciación:

Primero se da el desenrrollamiento de la doble hélice de ADN progenitor mediado por las topoisomerasas (también llamadas ADN-girasas) que liberan la tensión de las bases pareadas. Luego la ADN-Helicasa separa los puentes de Hidrógeno entre las bandas

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R. Silva

polinucleótidas y como resultado se da lugar a la separación de la doble hélice del ADN progenitor en dos bandas libres. Como la formación de enlaces de hidrógeno es químicamente espontánea, unas proteínas llamadas desestabilizadoras se encargan de impedir que los puentes de hidrógeno se reasocien. De esta manera se evita que las dos bandas se vuelvan a unir.

Luego una ADN-Primasa (ARN-polimerasa-ADN-Dependiente) identifica el centro de iniciación. La replicación se inicia en un punto de origen (ORI) específico de la molécula del ADN progenitor rica en unión de Adenina-Timina.

o Elongación: Una vez que las bandas complementarias están desenrolladas y

separadas se comienzan a replicar.

La ADN-Primasa sintetiza un Primer (ARN cebador) para la síntesis de ADN complementario en cada una de las dos cadenas. Lo que hace es dar un punto de identificación para que otra enzima la ADN Polimerasa III reconozca el sitio en el cual agregará nucleótidos al extremo 3’ en una secuencia ordenada. La agregación de nucleótidos por las ADN-polimerasas será siempre en dirección 5’→ 3’.

Recuérdese que tenemos dos cadenas separadas, de las cuales

una de ellas va ir en dirección 5’→ 3’, mientras la otra lo hace en dirección 3’→ 5’. Es precisamente en el momento de dar inicio al proceso de adición de nucleótidos cuando es necesario un fragmento de ARN (dado por la primasa) que indique que a partir del extremo 5’ del primer cebador junto con el 3’ de la cadena líder (continua) se sumarán los nucleótidos que darán lugar a la síntesis de una de las dos nuevas cadenas complementarias, y la otra ( 3’→ 5’ ) requerirá de la formación de muchos cebadores para que al agregar el primer cebador, por ejemplo, la síntesis vaya del extremo 5’ de esa cadena hacia el extremo 3’ del cebador, mientras ésta a su vez (cadena retardada) cambia su situación en el espacio doblándose hacia atrás, procurando que la síntesis se dirija en dirección 5’→ 3’.

Uno los principales obstáculos en el entendimiento de la

replicación del ADN es el hecho de que una de las bandas complementarias de ADN corre en dirección 5’→ 3’, y otra lo hace en una dirección 3’→5’ pero al momento de agregar nucleótidos existe un

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R. Silva

mecanismo por medio del cual se agregan nucleótidos en dirección 5’→3’ en ambas cadenas. Esto se hace de la siguiente manera:

La cadena 5´→ 3´ es leída por la ADN polimerasa III sin ningún tipo de problemas, debido a que esa banda se sintetiza en forma continua desde el origen de la elongación a medida que va avanzando la adición de nucleótidos agréguese a esto el hecho de que la enzima polimerasa III trabaja también en esa dirección (5´→ 3´). Esta banda se va a llamar cadena conductora.

Sin embargo la cadena de dirección 3´→ 5´ no puede ser leída

directamente, esta cadena se sintetiza discontinuamente y he aquí el mecanismo de solución. Leyendo pequeños fragmentos (fragmentos de okazaki) que crecen en el sentido 5´→ 3´ pero en dirección opuesta al movimiento de esa banda. A esta hebra le llamamos hebra retardada, llamada de esta forma porque su síntesis es más lenta.

Cada cebador, el cual es complementario de la banda (plantilla) de la cadena retardada se extiende a partir de su extremo 3’ por la ADN-polimerasa III para formar un fragmento de Okasaki.

El siguiente paso en el caso de la cadena retardada, una vez que ya los fragmentos de okasaki han permitido la adición de nucleótidos, una enzima, la ADN-polimerasa I procede a realizar su función removiendo primero estos fragmentos de okasaki y a su vez rellenando con nucleótidos el espacio vacío que quedaba entre la cadena polinucleótida.

El proceso no concluye aún, hace falta que los nucleótidos

agregados se mantengan estables en una sola unidad, al fin la banda es una cadena polinucleótida, es entonces en la última fase de la síntesis de la cadena continua y la cadena retardada cuando una enzima llamada ADN-Ligasa mediante un enlace fosfodiester, sella el espacio entre nucleótidos adyacentes y las dos nuevas cadenas complementarias han sido sintetizadas.

o Terminación: Una vez llevado a cabo el proceso de síntesis de las dos cadenas la

replicación llega a un punto de terminación, el cual contiene sitios de fijación de una proteína que evita que las horquillas de replicación

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R. Silva

pasen por esta ésta región terminal. De esta manera se inhibe la actividad de la ADN-helicasa.

Este sitio también contiene secuencias de ADN que desempeñen una función en la separación de los cromosomas hijos cuando se ha completado la separación de las dos hélices nuevas.

Cabe señalar que no sólo es el momento de tener los dos pares de cadenas complementarias de ADN ya duplicadas sino que como parte del proceso se realiza la revisión de la polimerización para verificar que la secuencia de polinucleótidos ha sido fielmente copiada de manera que no se halla alterado ni un solo dato del genoma (se refiere a la cantidad de ADN en un conjunto completo de cromosomas).

Muchos autores le han llamado a esta fase etapa de Reparación. Lo cierto es que la reparación de estos errores en la mayoría de los casos es similar al mecanismo de acción de la Polimerasa I y la ADN Ligasa en su acción conjunta de remoción y relleno de espacios vacíos. Por ejemplo:

El ADN dañado se puede reparar por una vía general de escisión-reparación. La enzima reconoce la distorsión causada por una base apareada impropiamente y remueve el nucleótido equivocado. Lo primero que ocurre es que una endonucleasa reconoce el ADN distorsionado, dañado.

Luego lo rompe en ambos lados de la lesión. Luego otra enzima lo remueve (hipotéticamente la polimerasa II). El resultado es un hueco en la cadena afectada que es análogo al hueco en los fragmentos de Okasaki después de la remoción del cebador de ARN. Finalmente al hueco es rellenado por las acciones de la polimerasa I en los procariotes y las polimerasas correspondientes de los eucariotes y como es de esperarse la ADN Ligasa sella las secciones. No obstante este ejemplo no es la única causa de error en la Replicación también hay distorsión por efecto de la luz ultravioleta, desaminación (eliminación de aminas), agresiones ambientales etc.

Un punto importante en la terminación es que todavía estamos en la fase S de la división celular. La fase S es lo que llamamos fase sintética del ciclo celular y es un período específico del lapso de vida de las células. Durante esta fase se contiene una mayor cantidad de Polimerasas, así como de los sustratos para llevar a cabo la función

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R. Silva

enzimática de la replicación. Aquí intervienen las ciclinas que son unas proteínas con función enzimática de control del ciclo celular las cuales aumentan y disminuyen según sea el momento apropiado.

Por acción de ellas es que una vez que el ADN nuclear está

completamente replicado no se replicará más hasta una nueva señal que indique una orden de acción.

o Post-replicación:

Partiendo de que en organismos eucariotes el ADN se une a proteínas (histonas) y forman una estructura compleja, llamada cromatina a diferencia de los procariotes que no combinan su ADN con proteínas salvo en la replicación y transcripción de la información genética. Esta combinación de ADN y proteínas permite un mecanismo de control único en organismos eucariotas.

Como venimos observando desde la etapa anterior (Terminal), una

vez que se ha replicado la cromatina, queda “marcada” para prevenir su replicación posterior, hasta que de nuevo pase a través de la mitosis. Se ha sugerido que la metilación del ADN podría servir como un marcador covalente de la cromatina.

Esto significa que nuestro ADN recién replicado se ensambla (se condensa) rápidamente por acción conjunta de proteínas involucradas denominadas histonas. Las histonas se encuentran en nucleosomas los cuales a su vez son parte integral de la cromatina que contiene al ADN.

El mecanismo de condensación del ADN en la cromatina por parte de las proteínas histonas y otras proteínas (no histonas) es un proceso complejo.

Lo importante es que esta condensación permite que se proteja

de alguna manera a la información contenida en el ADN. Para esto, se da un proceso de modulación o modificación covalente.

Se trata de que las histonas modifiquen la estructura y función de

la cromatina. Dentro de estos tenemos: acetilación, metilación, fosforilación, ADP-ribosilación y unión covalente.

Resulta ser en este caso, el mecanismo de modulación por metilación el más acertado. El significado biológico de la metilación de

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R. Silva

ADN en procariotes es bastante claro pero en eucariotas no ha sido bien definido aún. Sí sabemos que la metilación en un sitio determinado es un fenómeno hereditable: cuando el ADN eucariótico se replica un mantenimiento de la metilasa asegura que todos los sitios que fueron metilados en el ADN patrón son metilados en la cadena hija.

La ADN-metilasa agrega grupos metilos en sitios específicos no lo hacen al azar. Luego una ADN-endonucleasa distingue o más bien reconoce las codificaciones. Ambas cumplen con el mecanismo de protección con el objetivo de no permitir que ADN extraño sea introducido en el ADN replicado. (Ver esquema 3)

ESQUEMA TRES: Proceso de Replicación de ADN. Proteínas y Enzimas que intervienen.

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R. Silva

DIFERENCIAS ENTRE REPLICACIÓN PROCARIOTA Y EUCARIOTA

Diferencias PROCARIOTAS EUCARIOTAS

Fragmentos de OKASAKI.

Son más largos y menos numerosos

Son cortos y muy numerosos

Velocidad de las polimerasas.

Avanzan más rápido que las eucarióticas.

Avanza más lentamente que las procarióticas.

Proteínas y Enzimas.

Son bien conocidas y a partir de estas se deducen las funciones y existencia de las eucarióticas.

No se han identificado y caracterizado tan completamente.

Eficiencia en la replicación.

Etapa de corrección deficiente en contraste con la eucariótica.

Extremadamente precisa con una baja tasa de error.

Puntos de Origen.

Origen único.

Múltiples puntos de origen

Tamaño del genoma empaquetamiento de la cromatina.

Es menor la cantidad de ADN. No hay cromatina.

Genoma de mayor tamaño Empaquetamiento en nucleosomas que contienen histonas.

Localización. En un nucleosoma En el núcleo

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TRANSCRIPCION

DEFINICION. LOCALIZACION. CARACTERISTICAS. FUNCION BIOLOGICA. REACCIONES. ETAPAS – ESQUEMAS. DIFERENCIAS ENTRE PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS.

DEFINICION: Es un proceso mediante el cual se da la transferencia del código de ADN al código de ARNm a partir de una enzima llamada ARN-polimerasa, en donde este permite que los genes del ADN del núcleo sean transferidos al citoplasma en donde se den los siguientes procesos para llevar a cabo la síntesis de proteínas. LOCALIZACION: Se lleva a cabo en el citoplasma donde controla la síntesis de proteínas. CARACTERISTICAS: 1.- En la formación del ARN se utiliza la ribosa. 2.- En el ARN la base llamado uracilo reemplaza a la timina en el ADN

y los nucleotido purina y piridina no suelen estar presentes en el ARN en razones complementarias lo que hace que el ARN no sea una espiral doble como el ADN sino, una sola tira.

3.- El ARN transcrito no permanece unido al molde de ADN sino que

se desprende para participar en la síntesis de las proteínas. 4.- La síntesis de moléculas del ARN se inicia en cortos intervalos lo

que produce copias de genes individuales para que sean utilizados rápidamente en la síntesis de proteínas.

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R. Silva

5.- Hay diversos tipos de ARN en la célula. Los principales son: Ribosómico (ARNr): Los diversos ARNr, junto con sus proteínas

asociadas, constituyen los ribosomas que intervienen en la síntesis de proteínas.

Mensajero (ARNm): Las diferencias secuencias de los nucleótidos que constituyen los múltiplos ARNm de la célula determinan las cadenas polipepticas que se sintetizaran en los ribosomas. Cuando lleva la información para una sola proteína, se denomina monocistron, y policistrones, si lleva información para más.

De transferencia (ARNt): Los diversos ARNt transportan los diferentes aminoácidos hacia los ribosomas en la síntesis de proteínas.

Los ARNm que se forman en procariontes, son todos policistrones; en cambio, los eucariontes, monocistrones.

FUNCION BIOLOGICA: Sintetizar ARNm a partir de un molde de ADN para que se pueda llevar a cabo el proceso de translación y se pueda finalizar la síntesis de proteínas.

REACCIONES:

• Síntesis de ARN: 1.- Las dos hebras de ADN se separan. 2.- Una de las hebras es utilizada como plantilla para la síntesis de las moléculas de ARN. 3.- Los tripletes del código del ADN van a determinar la formación de tripletes complementarios (codones) en el ARN. 4.- Los codones van a determinar la secuencia de aminoácidos de la proteína que se va a sintetizar luego en el citoplasma.

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R. Silva

• Formación de los Nucleótidos de ARN: 1.- Se emplean de nuevo cuatro diferentes nucleótidos en la formación de ARN. 2.- Estos nucleótidos contienen las bases adenina, guanina, citosina y uracilo.

• Activación de Los Nucleótidos: 1.- A cada nucleotido se le añade dos radicales fosfato para formar trifosfatos. 2.- Los dos radicales fosfatos se combinan con el nucleotido mediante enlaces fosfatos de alta energía procedentes del ATP de la célula para que los nucleótidos dispongan de grandes cantidades de energía y así puedan realizar las reacciones químicas. 3.- El ARN ya esta listo para el proceso de transcripción.

ETAPAS Y ESQUEMAS:

Las etapas de la transcripción en las Procariotas son:

o Iniciación: El primer paso en la transcripción es el enlace del ARN polimerasa a un sitio de ADN iniciador, el promotor. El ARN polimerasa encuentra al promotor por medio de un proceso de búsqueda, en el que si la cadena de holoenzima ( ARN polimerasa) no es especifica para el ADN, y tiene baja afinidad, entonces emigra a otro lugar para buscar un promotor, con alta afinidad (Paso 1). El factor σ es esencial para esta búsqueda porque la enzima no se enlaza al promotor a como lo hace con sitios no-promotores. La búsqueda puede tener movimientos entre lugares distantes que serán enlazados.

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R. Silva

El encuentro inicial entre la holoenzima ARN polimerasa con el promotor genera un complejo promotor-cerrado (Paso 2). Después el ARN polimerasa desenlaza alrededor de 12 pares de bases de ADN. Y un complejo estable se forma en ese lado del desenlace, este complejo es el complejo promotor-abierto (paso 3), este complejo deberá formarse antes de que la transcripción empiece.

o Elongación: Teniendo localizado el promotor y formado al complejo promotor – abierto, la enzima esta lista para empezar la síntesis de la cadena de ARN. El ARN polimerasa contiene dos lugares de enlace para los trifosfatos ribonucleosidos, uno que es usado durante la iniciación y enlaza cualquiera de los cuatros trifosfato ribonucleosidos (TPNr) enlaza ATP y GTP; el segundo lugar usado para la elongación. Los ARNm tienen una purina en la terminal 5’, la cadena crece empezando con un enlace de un patrón específico de TPNr en este lado (Paso 4) seguido por el enlace de un siguiente nucleótido a otro sitio. La sub-unidad σ (sigma) se disocia de la enzima y esta cataliza todas las formaciones de cadenas fosfodiester. Durante la elongación (Paso 5 y 6) la enzima se mueve por todo el patrón duplicado del ADN a la misma vez desenlazando el patrón para exponer un patrón de filamento común y emparejar la base con el nuevo transcrito. La cantidad de desenlaces es constante aproximadamente 17 parejas de nucleotidos se desenlazan por cada cadena de ARN formada. Después, el ARN polimerasa busca un signo de terminación codificado en el ADN. (Ver Esquema 1).

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R. Silva

PRIMER ESQUEMA: Iniciación y Elongación

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R. Silva

o Terminación: El ARN polimerasa puede detenerse cuando se busca el primer segmento G-C (guanina-citosina) por que la estabilidad de la pareja de base G-C hace que el patrón sea difícil de desenlazar. En este proceso el segmento G-C es desplazado de su patrón, por lo tanto, la interacción entre el transcrito y el patrón es débil tanto que se disocia, ocurre cuando el segmento A es transcrito para dar una serie de cadenas A-U (adenina-uracilo) conectando el transcrito al patrón. (Ver Esquema 2).

SEGUNDO ESQUEMA: Terminación

a) Un segmento A del patrón ha sido trascrito al segmento ARNm U. b) El duplex ARN-ARN, estabilizado por la pareja de base G-

(amarillo) eliminan algunas parejas de bases entre el patrón y el transcrito.

c) La cadena inestable de A-U enlaza el trascrito para el patrón híbrido disociado liberando el transcrito.

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o Post-transcripción:

Las moléculas de ARN después de la transcripción atraviesan por modificación covalente, adición y remoción de nucleótidos y empalme. Modificaciones Covalentes: En el ARN-m: se modifica sus terminales 5’ Y 3’ para incrementar su estabilidad y hacerlo mejores sustratos para la translación. El ARNm tiene en su terminal 5’ una estructura capsular 7- metilguanosina, que permite que se de la translación y proteja a esta terminal de la 5’→3’ exonucleasa, que es una nucleasa que hidroliza nucleótido cuando esta presente en la parte terminal de esta molécula; y en su terminal 3’ una cola poli (A), que protege a esta terminal de la 3’→5’ endonucleasa, que es una nucleasa que corta los enlaces internos de ADN y ARN, esta cola poli (A) no necesariamente determina que una molécula de ARN sea transportada al citoplasma, ya que no todas las moléculas de ARN citoplasmático tienen en su terminal 3’ la cola poli (A). Los extremos 5’ se modifican antes que los precursores de ARNm sean sintetizados por completo, la terminal 5’ es un residuo de nucleosido trifosfato (por lo regular una purina) que fue el primer nucleotido que se incorporo por la ARN polimerasa. La modificación de esta terminal se inicia cuando el grupo fosfato terminal es removido por la actividad de una fosfohidrolasa, al removerse el grupo fosfato de la terminal 5’ esta queda como difosfato que reacciona como el fósforo α de una molécula de GTP para formar un enlace 5’-5’, esta reacción es catalizada por la enzima guanilil transferasa resultando una estructura denominada casquete que será después modificada por metilacion, este casquete convierte también los precursores de ARNm en sustratos para otras enzimas procesadoras en el núcleo como las que catalizan el empalme. En el ARNm maduro el casquete sirve como sitio de unión para los ribosomas durante la síntesis de proteínas. Los precursores del ARNm también son modificados en su terminal 3’, después de que el ARN es recién sintetizado se rompe por una endonucleasa cerca del sitio especifico cuya secuencia es AAUAAA al cual se le llama señal de poliadenilacion; esta ruptura se efectúa alrededor de 10-20 nucleotidos.

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La terminal 3’ recién generada de la molécula sirve como cebador para la adición de múltiples residuos de adenosina en una reacción catalizada por la poli A polimerasa, la cual requiere de ATP, a esta reacción se pueden adicionar mas de 250 nucleótidos para formar una extensión de poliadenilato que se conoce como cola poli A que al final se asocia firmemente con una proteína (complejo ARN- proteína). En el ARNt: sirve como molécula adaptadora para la translación del ARNm en las secuencias de la proteínas. Este ARNt tienen muchas modificaciones en sus bases A,U,G y C que sufren metilaciones en el núcleo. Las modificaciones posteriores del ARNt incluye alquilaciones y la unión de la terminal característica CCA a la terminal 3’ por la enzima nucleotidil transferasa. El hidroxilo (OH) en la terminal 3’ de la A ribosa es donde se une el aminoácido especifico que será polimerizado en la síntesis de proteínas, esto se da en el citoplasma, debido a que las terminales se recambian mas rápidamente que las moléculas de ARNt. Los nucleótidos se pueden remover de la parte media de una trascripción inicial de ARNm, en el proceso que se conoce como empalme, que se puede efectuar en algunos precursores de ARNt y ARNm.

DIFERENCIAS ENTRE PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS:

PROCARIOTAS EUCARIOTAS

1.- Los ARNm son sintetizados en el núcleo en contacto directo con el citosol y son utilizados inmediatamente para la translación.

El ARNm es producido en el núcleo y deberá ser transportado al citosol para la translación.

2.- Existe solo una ARN polimerasa

Existe tres tipos de ARN polimerasa (I, II y III).

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3.-los ARNm son policistronicos ARNm: Son monocistronicos

4.- Trascripción y translación se dan simultáneamente

La trascripción y la translación son dos procesos separados.

5.-Se da el proceso de post-trascripción.

No se lleva a cabo el proceso de post-trascripción.

6.-En la iniciación la ARN polimerasa se une directamente a la secuencia promotor.

La unión entre la ARN polimerasa al promotor esta mediada por una proteína denominada factor de iniciación.

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CÓDIGO GENÉTICO DEFINICION. CARACTERISTICAS. LECTURA DEL CODICO GENETICO EN ARNm. TABLA DE CODIGO GENETICO

DEFINICIÓN:

El Código Genético es una secuencia de nucleótidos ordenados en tripletes o codones, cada uno de los cuales codifica uno de los veinte (20) aminoácidos necesarios para formar cualquier proteína. CARACTERÍSTICAS: • El ARN mensajero (ARNm), modelo de la síntesis proteínica, está formado por un grupo de nucleótidos. Cada nucleótido contiene una de las cuatro bases nitrogenadas: uracilo ( U ), citosina ( C ), adenina (A ) y guanina ( G ). Su orden en la cadena de ARNm especifica el orden en que se añaden los aminoácidos mientras se construye una proteína; tres nucleótidos especifican un aminoácido.

• El Código Genético es degenerado, esto quiere decir que un aminoácido puede ser codificado por más de un codón.

Los aminoácidos serina, arginina y leucina están codificados por seis codones cada uno. En cambio, el triptófano y la metionina están codificado por un único triplete.

En ocasiones sólo los dos primeros nucleótidos codifican un

aminoácido dado, de modo que el tercer nucleótido no es determinante, siendo este hecho la causa más importante de la degeneración.

La importancia biológica de la degeneración del Código Genético consiste en que la mayoría de las mutaciones lleva a la formación de un triplete que codifica el mismo aminoácido u otro aminoácido dándose una mutación silenciosa, protegiendo al genoma de la mutación. La Degeneración tiene un valor de protección, ya que estabiliza al genoma ante la mutación.

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• Existen codones que no codifican ningún aminoácido. Tres de ellos (UAG, UAA, UGA) no se atribuyen a ninguno, pero desempeñan una función muy importante: señalan el final de la parte codificadora de la hebra de ARN, en cambio el AUG es un codón de iniciación, es decir que estos nos indican donde inicia o termina un mensaje. • El Código Genético no contiene ambigüedades, es decir es específico, un codón puede codificar solamente un aminoácido. • El Código Genético es casi universal, o sea que un codón determinado específica el mismo aminoácido en los sintetizadores de proteínas de todos los organismos desde los virus hasta el hombre, a excepción de algunos codones en las mitocondrias. • El Código Genético no tiene coma, se lee comenzando en un punto fijo sin traslaparse, tres nucleótidos a la vez, hasta llegar a un código de terminación específica que señala el final del mensaje. • El código genético no es traslapante porque: Sí así fuera, los nucleótidos serían compartidos (formando parte

de dos o tres tripletes). La secuencia de tripéptidos en las proteínas serían limitadas.

Tendría como consecuencia la afectación de los dos aminoácidos

adyacentes. Durante la traducción diversas moléculas adaptadoras tendrían que sobreponerse sobre los nucleótidos complicando y restando eficiencia al proceso.

• La lectura del Código Genético sólo tiene sentido en una dirección. • Colinealidad, el Código Genético está escrito en forma lineal, y sus letras representan las correspondientes bases ribonucleotídicas que componen las moléculas del ARN mensajero. LECTURA DEL CÓDIGO GENÉTICO EN ARNm: El ARN mensajero es el que lleva la información para la síntesis de proteínas, es decir, determina el orden en que se unirán los aminoácidos.

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Esta información está codificada en forma de tripletes, cada tres bases constituyen un codón que determina un aminoácido. Las reglas de correspondencia entre codones y aminoácidos constituyen el Código Genético

TABLA DE CÓDIGO GENÉTICO:

1 Base

Segunda base 3 Base U C A G

U

UUU Phe

UCU Ser

UAU Tyr

UGU Cys

U UUC UCC UAC UGC C UUA

Leu UCA

Ser UAA Sto

p UGA Stop A

UUG UCG UAG UGG Trp G

C

CUU Leu

CCU Pro

CAU His

CGU Arg

U CUC CCC CAC CGC C CUA

Leu CCA

Pro CAA

Gln CGA

Arg A

CUG CCG CAG CGG G

A

AUU Ile

ACU Thr

AAU Asn

AGU Ser

U AUC ACC AAC AGC C AUA Ile ACA

Thr AAA

Lys AGA

Arg A

AUG Met ACG AAG AGG G

G

GUU Val

GCU Ala

GAU Asp

GGU Gly

U GUC GCC GAC GGC C GUA

Val GCA

Ala GAA

Glu GGA

Gly A

GUG GCG GAG GGG G

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TRANSLACION

DEFINICION. LOCALIZACION. FUNCION BIOLOGICA. REACCIONES. ETAPAS – ESQUEMAS. DIFERENCIAS ENTRE PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS.

DEFINICION: Es el proceso donde el ARNt transfiere los aminoácidos a las moléculas proteicas a medida que se sintetizan las proteínas. LOCALIZACION: El proceso se lleva a cabo en el citoplasma; donde el ARNm sirve de molde para la formación de una cadena de aminoácidos, para lograr esto el ARNt lee el código contenido en el ARNm, y se adhiere al aminoácido correspondiente, estos se unirán entre sí para formar una cadena que se convertirá en una proteína. FUNCION BIOLOGICA: Llevar a cabo la síntesis de proteínas las cuales comprenden las proteínas estructurales, las nucleoproteínas, las proteínas que transportan oxigeno (hemoglobina), las proteínas del músculo que producen la contracción (actina, miosina, troponina, tropomiosina), las enzimas que sirven para catalizar diferentes reacciones químicas que aportan energía a nuestro organismo y facilita la síntesis de diversos compuestos como lípidos, glucógeno y ATP, y muchos otros tipos que realizan en todo el cuerpo funciones especificas tanto dentro de la célula como fuera de ella. REACCIONES: Las fases de las reacciones son las siguientes:

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1.- Activación de aminoácidos: Antes de que los aminoácidos puedan unirse a una cadena de peptidos cada aminoácido debe ser activado en el citoplasma a través de la aminoacil-ARNt sintetasa que es especifica tanto para el aminoácido como para el correspondiente ARNt. Se necesita de una reacción donde se combina un aminoácido con ATP mediada por enzimas (aminoacil-ARNt sintetasa) que están disponible en la célula para cada uno de los aminoácidos liberando dos puentes de fosfato de energía.

2.- Las enzimas catalizan la reacción del aminoácido con ATP para

formar aa-AMP (adenosin monofosfato) y liberando pirofosfato inorgánico. La misma enzima en una distinta etapa transfiere el aa-AMP hacia un ARNt formando así AA-ARNt y AMP libre.

aa-AMP + ARNt → aa-ARNt + AMP + P~P 3.- El ARNt que transporta el complejo de aminoácidos se pone en

contacto con la molécula del ARNm en el ribosoma, donde el anticodon del ARNt se une transitoriamente con su codon especifico del ARNm, alineando así a los aminoácidos en la secuencia correcta para dar lugar a una molécula proteica.

ETAPAS Y ESQUEMAS: Periodos de la síntesis proteica en procariotas: 1. Iniciación 2. Elongacion 3. Terminación 4. Post-terminacion 5. Post-translacion

o Iniciación:

En esta etapa se vinculan los tres factores de iniciación (IF1, IF2, IF3) con la sub-unidad 30s (paso 1). El IF3 solo se une con la sub-unidad 30s, un proceso aparentemente auxiliado por la IF1. El IF2 es el que acarrea con la molécula de GTP. Cuando se da esta vinculación esta lista para aceptar al ARNm y el primer enlace del ARNt (paso 2).

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El ARNm es enlazado al ribosoma cerca de la terminal 5’, que es apropiado desde que todos los mensajes son trasladados en la dirección 5’→ 3’. El primer ARNt iniciador se unirá en este paso para que salga la IF3 y se termine de completar el complejo de iniciación 30s y este gane una alta afinidad para una sub-unidad 50s. El ARNt iniciador es especial pues reconoce el codon AUG que normalmente se codifica para la metionina, pero esto acarrea un N-folmilmetionina; el grupo formil se unió a la metionina por medio de la enzima transformilasa. Esta etapa de iniciación requiere que todas las proteínas procariotas sean sintetizadas de la misma forma (fMet). La sub-unidad 50s tiene dos sitios para que se enlace el ARNt que son el sitio P (peptidil) y el sitio A (aminoacil). La sub-unidad 50s se une a la sub-unidad 30s haciendo que el ARNt-fMet se alinee con el sitio P (paso 3), aquí el GTP (acarreado por el IF2) es hidrolizado y el GDP, Pi, IF2 y IF1 son liberados formándose el complejo 70s de iniciación que estará listo para aceptar el segundo enlace de ARNt y empezar el proceso de Elongacion. (Ver Esquema 1)

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Primer Esquema: Iniciación

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o Elongación: El desarrollo de la cadena polipéptida en el ribosoma ocurre por medio de este proceso cíclico. Empieza su primera ronda siguiendo la formación del complejo 70S. En el principio del ciclo el sitio A esta vacío y el sitio P esta ocupado por el complejo de iniciación 70s. Alineado con este ciclo esta el correspondiente codon del ARNm para el próximo aminoácido que será incorporado. El cargador ARNt (aminoacilado) es acompañado para este sitio aminoacil (A) en un complejo con una proteína, con el factor de elongacion EF-Tu que también acarrea una molécula de GTP. Cuando el ARNt cargador apropiado es depositado en el sitio A, el GTP es hidrolizado y el EF-Tu GDP es liberado (paso 1). El complejo EF-Tu GTP es de nuevo regenerado para un nuevo ciclo. Después que el cargador ARNt esta en este lugar es corregido antes y después que se de la hidrólisis de GTP. El próximo paso es la formación de la cadena polipeptida (paso 2) que fue unida o enlazada al ARNt en el sitio P del cual es ahora transferida a un grupo amino de un aminoácido acarreador por el ARNt del sitio A. Esta reacción se da por medio de la enzima peptidiltransferasa. El próximo paso es la translocacion (paso 3). El ARNt del sitio A (que ahora tiene una cadena polipeptida enlazada a el) es trasladada al sitio P y ahora el nuevo cargador ARNt que ocupa el sitio P es expulsado. En este proceso el ARNm es empujado lo que permite que un nuevo codon adyacente ocupe el sitio A. Este paso requiere un factor proteico (EF-G) con un GTP enlazado y requiere una hidrólisis de GTP. Aquí el ciclo se completa y todo vuelve como al principio excepto que ahora la cadena polipeptida ha crecido con un residuo y el ribosoma se ha movido por todo el ARNm por tres residuos o un codon. El proceso se repetirá una y otra vez hasta que el signo de terminación sea mostrado. (Ver Esquema 2).

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Segundo Esquema: Elongación.

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o Terminación: La completación de la síntesis polipeptida en un ribosoma es terminado por la translocación de un codon terminal (UAA, UAG o UGA) al sitio A. En circunstancias normales no hay un ARNt que reconozca estos codones por lo que hay factores liberadores que son proteínas que participan en el proceso de terminación: RF1 y RF2 pueden reconocer los codones terminales cuando en el sitio A y enlazar cuando el ARNt espere a ser enlazado; El RF1 reconoce al UAA y UAG; el RF2 reconoce al UAA y UGA. El tercer factor RF3 juega otro papel, es una GTPasa que aparece para estimular, enlazando GTP e hidrolisandolo, el proceso de liberación. Después de que el RF1 o RF2 se enlacen al ribosoma la peptidil-transferasa transfiere el residuo terminal-C de la cadena polipeptida del sitio P ARNt a una molécula de agua; esto libera la cadena peptida del ribosoma. El factor RF y el GDP son liberados seguido por la liberación del ARNt del sitio P. El ribosoma 70S es ahora inestable y se disocia para la sub-unidades 50S y 30S.

o Post-terminación: El mensaje ARN puede o no puede disociarse en este punto, en algunos casos, donde el mensaje policistrónico ha sido trasladado, la sub-unidad 30S puede simplemente deslizarse por el ARNm hasta que el próximo codon de iniciación sea encontrado y empieza una nueva ronda de translación. Si la sub-unidad 30S se disocia pronto será unida para otro mensaje. (Ver Esquema 3).

o Post-translación: La cadena polipeptida, después de que sale del ribosoma todavía no es una proteína funcional completada, esta cadena necesita pasar por algunas modificaciones covalentes para producir su propia forma biológicamente activa, a la cadena polipeptídica inactiva se le conoce como proproteina. La primera porción de la cadena naciente esta protegida, sin necesidad del ribosoma, por ella misma pero casi tan pronto como el N-terminal emerge empiezan los cambios. Hay dos tipos de modificaciones: las químicas y las físicas.

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MODIFICACIONES QUÍMICAS:

- Modificaciones Covalentes: Algunas modificaciones como la glucosilación, hidroxilación y la acilación con ácidos grasos introducen nuevas características en las proteínas recién sintetizadas y por lo general estos cambios son permanentes en la proteína. Hay, también, modificaciones para regular la función de la proteína, como la metilación, la adenililación y la fosforilación- desfosforilación.

La fosforilación de las proteínas se cataliza por las enzimas proteincinasas, que catalizan la transferencia del grupo fosforilo gamma del ATP a los grupos hidroxilos de la cadena polipeptida. La forma original de la proteína puede regenerarse mediante una segunda reacción hidrolítica catalizada por las enzimas proteinfosfatasas. Las células tienen facilidad para interconvertir las enzimas de las variantes fosfo a las desfosfo, esto explica la fosforilación-desfosforilación, esto permite que la enzima sea modificada solo por el tiempo en que el organismo lo permite. Este proceso de fosfo-desfosfo, es selectivo, es decir, no todas las proteínas son modificadas de esta forma. Si bien la función enzimática que se afecta con más frecuencias es la eficiencia catalítica de la proteína, las fosforilación también puede modificar la afinidad por los substratos, la localización intracelular a la capacidad de regulación por ligandos alostéricos. La fosforilación puede incrementar la eficiencia catalítica de una enzima y en otra enzima puede convertirla inactiva o ineficiente. Las enzimas de este proceso son reguladas por algunas hormonas y por AMPc. MODIFICACIONES FÍSICAS: Uno de los procesos mas importantes que se da en la postranslación es el procesamiento y transporte de proteínas a través de las membranas. La síntesis de proteínas se realiza en el citosol, pero las formas maduras de muchas proteínas se localizan sobre el lado no citosolico de las membranas; las proteínas sintetizadas en el citosol deben ser transportadas a través de una barrera de membrana, sintetizadas por ribosomas fijos a las membranas que están unidos a las membranas en las procariotas y en el retículo endoplasmatico en las eucariotas. El sistema de transporte más eficaz es el que lleva las proteínas desde el citosol hacia la membrana plasmática para su secreción. En las eucariotas las proteínas destinadas a ser secretadas son transportadas a

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través de la membrana del retículo endoplasmatico hacia el exterior de la membrana plasmatica, luego esta puede ser transportada por vesículas a través del aparato de Golgi hacia la membrana plasmatica para ser secretada fuera de la célula.

TERCER ESQUEMA: Terminación

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DIFERENCIAS ENTRE PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS:

DIFERENCIAS PROCARIOTAS EUCARIOTAS

Ribosoma Sub-unidades 50S y 30S combinados para formar ribosoma funcional 70S.

Sub-unidades 40S y 60S combinados para formar un ribosoma funcional 80S.

(*) Factores iniciadores

Se necesitan menos factores de proteínas para la formación del complejo de iniciación.

Se necesitan muchas mas factores de proteínas para la formación del complejo de iniciación.

Mecanismo de iniciación.

Hay un grupo fMet-ARNt.El ARNm se alinea a la sub-unidad 30S por la terminal 5’.

El Met-ARNt no esta unido a un grupo formil. El ARNm se alinea correctamente en la sub-unidad 40S por la terminal 5’.

Elongacion y terminación.

Requiere los factores de proteínas RF1 y RF2 para reconocer los tres tipos de codones.

Requiere un factor de proteínas eRF que puede reconocer los tres tipos de codones( UAA, UAG y UGA).

(*) Factores de iniciación

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Factores de proteínas de procariotas

Factores de proteínas de eucariotas

Funciones

Factores de la iniciación

IF1 IF2 IF3

eIF2 eIF3, eIF4c eIF4 A, B, F eIF5 eIF6

Comprende la formación del complejo de iniciación. Comprende la búsqueda para el primer AUG Ayuda a la disociación de eIF2, eIF3, eIF4c. Ayuda a la disociación de la sub-unidad 60S de un ribosoma inactivo.

Factores de elongacion EF-Tu

EF-G

eEF1 eEF2

Llevan al aminoacil-ARNt al ribosoma Factor de translocacion

Factores de liberación RF1 RF2

eFR

Realiza el completamiento de la cadena polipeptida.

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REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA

DEFINICIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA NIVELES DE REGULACIÓN GENÉTICA EN LAS CÉLULAS TIPOS DE REGULACIÓN REGULACIÓN EN PROCARIOTAS REGULACIÓN EN EUCARIOTAS

DEFINICIÓN:

La expresión genética es la concreción de la información que está codificada en los genes para la síntesis de proteínas, ésta posee una regulación genética que consiste en el control de la cantidad de proteínas que están presentes en un momento determinado en la célula, regulando tanto su síntesis como su degradación. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Este proceso se realiza con el propósito de que el organismo sintetice las proteínas específicas que la célula va a necesitar en un momento determinado y no aquellas innecesaria, de acuerdo con la economía energética, por lo que el proceso de síntesis proteica requiere de mucha energía. Al final lo que resulta es un ahorro considerable de la misma. NIVELES DE REGULACIÓN GENÉTICA EN LAS CÉLULAS:

La expresión genética esta regulada generalmente en los siguientes niveles: - Transcripción - Post-Transcripción - Translación - Post-Translación - Degradación De Proteinas - Transporte Del Arnm Desde Núcleo Al Citoplasma

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- Transporte De Las Proteínas Al Sitio Dende Ejerceran Su Función (Intracelular O Extracelular) - Amplificación Genética - Reordenanmiento Genético - Procesamiento Del ARN - Empalme Alternativo Del Arnm - Regulación De La Estabilidad Del Arnm.

Sin embargo, en eucariotas y procariotas se regula en niveles específicos y de distintas maneras:

Célula Nivel Procariotas • Principalmente a Nivel

Transcripcional • Translación de ARNm

Eucariotas • Transcripción • Post trascripción • Translación • Post translación

TIPOS DE REGULACIÓN GENÉTICA: Existen solo dos tipos de regulación genética: • Positiva: es cuando la expresión de la información genética se

incrementa por la presencia de un elemento regulador especifico que se une al ADN, llamado activador.

• Negativa: es cuando la expresión de la información genética está

disminuida por la presencia de un elemento regulador específico que se une al ADN, llamado represor. Ej: Operón lactosa y operón triptófano.

REGULACIÓN EN PROCARIOTAS: I. Características: • Los genes involucrados se presentan en un arreglo lineal conocido

como operón.

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• El operón esta constituido por tres regiones, el promotor, el operador y por genes estructurales.

- El sitio promotor(P), es una zona del ADN donde se une la ARN-

polimerasa y decide el inicio de la transcripción.

- El sitio operador, es una región que se encuentra entre el promotor y los genes estructurales y es el sitio donde se unen los elementos de regulación.

- Los genes estructurales (A, B, C, D) que codifican proteínas, participantes en un determinado proceso bioquímico.

Existe otro tipo de gen que no forma parte del operón, pero que es necesario para su función: - Un gen regulador(i), que codifica a una proteína represora o inductora que puede encontrarse en la forma activa o inactiva y es el agente que controla materialmente la expresión. El gen regulador no tiene que estar adyacente a los otros genes en el operón. Cuando se remueve la proteína represora, puede producirse la trascripción (Ver esquema 1).

Esquema 1: Operón

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II. Control Transcripcional:

En las bacterias se conocen tanto controles positivos como negativos en la transcripción. Por ejemplo el operón lactosa, que codifica a la enzima que degradan a la lactosa.

También existe un operón triptófano que controla a las enzimas para la síntesis del aminoácido triptófano. Operón Lactosa: en él se dan los dos tipos de regulación. Regulación Negativa en el operón Lac.

El operón de lactosa está formado por los genes estructurales β−galactosidasa (LacZ), que convierte lactosa en glucosa y galactosa, esta enzima es inducible: solo se produce en grandes cantidades cuando la lactosa, el sustrato sobre el cual opera, está presente; la permeasa (LacY), que es la responsable de la penetración de la galactosa al interior de la célula; y la transacetilasa (lacA), cuya función aun no se conoce. Todas ellas se transcriben en una molécula de ARNm policistrónico, a partir de un promotor. Existe también un gen regulador gen i que no es parte del operón pero cuyo producto proteico es un represor que se une al operador, esto influye en el sitio promotor(P), de manera que cuando el represor está unido al operador la ARN-polimerasa no puede unirse al promotor y por lo tanto no se da la transcripción de los genes estructurales.

Cuando hay lactosa presente, la bacteria toma unas pocas moléculas de ella y las convierte en alolactosa que es capaz de unirse al represor impidiendo que éste se una al operador. La subsecuente unión de la ARN polimerasa al promotor ocasiona la trascripción de los genes estructurales y la posterior translación de las enzimas necesarias para la utilización de lactosa como fuente de carbono y energía. Cuando se termina la lactosa, el represor se une al operador bloqueando la expresión de los genes estructurales. (Ver Esquema 2) .

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SEGUNDO ESQUEMA: Operón Lactosa: Regulación Negativa.

Regulación positiva en el operón Lac.

La expresión de los genes estructurales también puede estar mediada por un control positivo en el que participa indirectamente la glucosa; si la célula tiene una fuente de glucosa suficiente para sus requerimientos energéticos, no necesita metabolizar lactosa aún cuando ésta esté presente.

Este control positivo esta mediado por una proteína llamada CRP (proteína activadora de genes catabólicos), la cual es codificada de forma inactiva por el gen CRP, esta proteína sólo se une al sitio CRP, que se encuentra junto al promotor, en presencia de AMPc (el cual se encuentra en concentraciones elevadas cuando hay baja concentración de glucosa) formándose el complejo CRP-AMPc que estimula la unión de la ARN-polimerasa al sitio promotor y se de el proceso de

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trascripción, ya que la presencia de lactosa no es suficiente para que se de la trascripción de este operón. ( Ver Esquema 3).

TERCER ESQUEMA: Operon Lactosa: Regulación Positiva

Operón triptófano (TRP): este operón solo tiene regulación negativa.

El triptófano controla la expresión del operón Trp, mediante un mecanismo de control negativo de la trascripción. En este operón se encuentran los genes de las cinco enzimas que participan en la biosíntesis de triptófano.

El gen regulador codifica a una proteína inactiva (denominada apo-represor) que en presencia de triptófano actúa como co-represor, convierte a esta proteína a su forma activada permitiendo que esta se una al sitio operador, impidiendo así que la ARN-polimerasa

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se acople al promotor y no se dé la trascripción de los genes estructurales, es decir, cuando las concentraciones de triptofano son altas se impide la trascripción, por lo contrario, al haber concentraciones bajas de triptofano la proteína quedaría inactiva y la ARN-polimerasa se uniría al promotor dando lugar a la trascripción. ( Ver Esquema 4).

Esquema 4: Operón Trp: Regulación Negativa.

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III- Control Translacional

Principalmente el control se da a nivel de transcripción, pero también se conocen controles de la síntesis de proteínas a nivel de translación como es el caso de la biosíntesis de las proteínas ribosomales.

Los diferentes genes que codifican para la gran cantidad de proteínas ribosomales (proteínas r) se encuentran distribuidos entre una serie de operones diferentes, que contienen de uno a once genes de proteínas r.

Por ejemplo, el operón llamado S10 da lugar a la formación de un

ARNm que en la translación sintetiza varias proteínas ribosomales, entre ellas la proteína L4, que tiene una gran afinidad por el ARNm del operón S10, lo que provoca que ésta se acumule bloqueando la translación de su propio ARNm. ( Ver esquema 5)

Esquema 5:Control Translacional.

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Así mismo, en presencia de ARNr, las proteínas ribosomales que tienen gran afinidad por este ARN se unan a él para formar ribosomas, impidiendo así la acumulación de proteínas ribosomales libres.

Cuando hay poca presencia de aminoácidos se disminuye la síntesis de ARNr, afectando también a la síntesis de proteínas ribosomales, mediante la acumulación de las proteínas ribosomales represoras de la translación, es decir, la célula responde a la falta de aminoácidos disminuyendo la síntesis de ribosomas por la disminución de la síntesis de ARNr y proteínas ribosomales. REGULACION EN EUCARIOTAS:

Los organismos pueden clasificarse en dos grupos fundamentalmente diferentes, según la estructura y complejidad de sus células. Los organismos eucariotes son aquellos que contienen una estructura llamada núcleo que se encuentra limitado por una membrana. El núcleo sirve para localizar el material genético, el ADN. Las células de procariotes que carecen de núcleo y generalmente son más pequeñas que las eucarióticas. El ADN de las células procarióticas está confinado a una o más regiones nucleares, que a veces se denominan nucleoides. Los nucleoides no están limitados por una membrana independiente.

Los eucariotas son organismos más complejos que los procariotas y difieren de los últimos en importantes aspectos como:

• La célula eucariota posee una cantidad mucho mayor de ADN que la célula procariota.

• Encontramos mucha repetición de las secuencias en el ADN eucariota, del cual, gran parte carece de función codificadora.

• Existe una complejidad considerablemente mayor en la organización de las secuencias del ADN que codifican para proteínas y por lo tanto una mayor complejidad en la regulación de la expresión genética en eucariotas.

• El ADN eucariótico siempre está asociado con proteínas,

(histonas) que son ocupados en su empaquetamiento.

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DIFERENCIACIÓN CELULAR EN EUCARIOTES:

Existen organismos eucariotas unicelulares y pluricelulares. Los unicelulares como las levaduras y bacterias como la E.coli no diferencian sus células. Por medio de la distribución del trabajo entre diferentes tipos de células aparecieron los organismos pluricelulares, en los que células estrechamente ligadas pasaron a diferenciarse unas de otras, desarrollando características distintivas.

Diversos tipos celulares especializados de un mismo animal o planta superior, a menudo aparecen radicalmente distintos. Esto puede parecer paradójico, ya que todas las células de un organismo pluricelular están estrechamente relacionadas al haberse formado a partir de una misma célula precursora (célula totipotente). Un origen común implica genes similares; ¿cómo aparecen, entonces, las diferencias? En algunos casos, la especialización celular implica la pérdida de material genético: un ejemplo lo constituyen los eritrocitos de los mamíferos, que en el transcurso de la diferenciación pierden por completo el núcleo. Pero la inmensa mayoría de las células de una gran parte de especies animales y vegetales conservan toda la información genética contenida en la célula precursora. La especialización no depende de la pérdida o ganancia de genes, sino de alteraciones de la expresión génica, es decir del hecho de que algunos genes se expresen en algunas células y otros en otras, a esto se le conoce como restricción genómica.

Incluso las bacterias no producen simultáneamente todos sus tipos de proteínas, sino que son capaces de ajustar el nivel de síntesis a las condiciones externas. Las proteínas específicamente necesarias para el metabolismo de la lactosa, por ejemplo, son producidas por algunas especies de bacterias, sólo cuando pueden disponer de este azúcar.

Otras bacterias detienen la mayor parte de los procesos metabólicos normales cuando las condiciones son desfavorables, y forman esporas, que presentan una pared externa resistente, impermeable, y un citoplasma de composición alterada.

Las células eucarióticas han desarrollado mecanismos mucho más complejos para controlar la expresión génica. Los grupos de genes son activados o inhibidos en respuesta a señales tanto externas como internas.

Tanto la composición de las membranas como el citoesqueleto, los productos secretados e incluso el metabolismo deben variar de manera coordinada cuando las células se diferencian. Comparemos, por ejemplo,

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una célula de músculo esquelético, especializada en la contracción, con un osteoblasto, que segrega la matriz dura del hueso del mismo animal. Tales transformaciones radicales del carácter celular reflejan cambios estables de la expresión génica. Los controles que hacen posible estos cambios han evolucionado en los eucariotas hasta un grado no alcanzado por los procariotas.

Procurando el entendimiento del concepto de diferenciación se hace indispensable la mención de conceptos como célula totipotente y célula diferenciada:

Célula totipotente: son aquellas que contienen toda la información genética necesaria para desarollarse normalmente, esta no pierde su material genético como consecuencia de su desarrollo y diferenciación.

Célula diferenciada: son células que pueden convertirse en cualquier otro tipo de célula para realizar una función especializada.

A medida que los organismos se vuelven más complejos, es necesaria la distribución del trabajo entre distintos tipos de células, y éstas a su vez deben especializarse para realizar con mayor eficiencia las distintas funciones en todo el organismo.

Durante las divisiones sucesivas de la célula totipotente, célula de la que provienen todas las células, ella experimenta cambios que vienen programados en el ADN, que dan lugar a modificaciones en la forma, el comportamiento y la bioquímica de los distintos tipos celulares. Estos cambios dan lugar a ventajas en la asociación de distintos tipos de células para su especialización.

Por ejemplo: Una Célula muscular difiere de una célula nerviosa tanto en estructura y función. Al compararlas con respecto al grado de especialización, las neuronas representan el máximo nivel de especialización ya que se encargan fundamentalmente de transmitir y modular la transmisión de los impulsos nerviosos incluyendo impulsos musculares. Otras células como las células sensoriales también tienen su especialización, pero en realidad son parte del sistema nervioso y pueden considerarse como neuronas modificadas para la función que requiere el organismo.

Partiendo de este mecanismo se puede comenzar a comprender algunos aspectos de la regulación de la expresión genética en eucariotas. Se entiende que durante el desarrollo embrionario, diferentes grupos de genes se activan o inactivan en diferentes tipos de células. Esta activación o desactivación de la expresión genética esta

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correlacionada con el grado de condensación de la cromatina, la cual puede tomar la forma de eucromatina, que esta empaquetada débilmente, o de heterocromatina, que esta fuertemente empaquetada.

En los eucariotas multicelulares complejas, la secuencia codificadora de la mayoría de los genes estructurales no es continua, sino que contiene intrones, que también se conocen como secuencias que se transcriben a ARN en el núcleo, sin embargo no están presentes en el ARNm del citoplasma y así no se traducen a proteínas. Los segmentos que están presentes en el ARNm citoplasmático y que se transcriben a proteína se conocen como exones.

Un elemento de regulación eucariótica lo constituyen los transposones eucarióticos que se asemejan a los de las procariotas en que, al insertarse en el ADN activan o inactivan genes, ya sea interrumpiendo las secuencias codificadoras o interfiriendo con la regulación, en esta última lo hace por ejemplo, generando una copia que se integra en otro lugar del genoma.

También muchos transposones eucarióticos difieren de los de las procariotas en que los transposones primero se transcriben a ARN y luego nuevamente a ADN, antes de insertarse en otro sitio del cromosoma.

La diferenciación celular se da básicamente en 4 mecanismos: División celular asimétrica Transcripción selectiva Translación selectiva Interacción con el medio

• La división celular asimétrica:

Cuando la célula realiza su primera fertilización celular. La célula madre tiene elementos (proteínas) de regulación que no se duplican y es repartida a la célula hija de manera desigual; cada célula hija recibe una copia idéntica de genoma y una dotación distinta de proteínas reguladora que pueden detener o realizar la transcripción, a esta se le llama proteína maestra, es por ello que cada célula sintetiza o degrada las proteínas que se necesita llevándose a cabo la diferenciación celular.

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• Trascripción Selectiva:

En las células eucariotas existen diferentes tipos de ARNm y es por ello que el control de la información genética en eucariotas se establece a nivel de la trascripción. El proceso de trascripción en los eucariotas es similar a los de los procariotas. Existen sin embargo algunas diferencias. Los genes eucariotas no se agrupan en operones como los de los procariotas. Cada gen eucariota se transcribe separadamente, con un control transcripcional independiente para cada gen. Luego que en el núcleo de la célula eucariota se transcribe un ARN, el ARN transcripto es extensamente modificado antes de ser exportado al citoplasma, etc. Existen tres factores que participar en la regulación de la transcripción de un gen especifico, los cuales son:

La estructura de la cromatina Grado de metilación del ADN. Actividad de la maquinaria de la transcripción

Estructura de la cromatina.

La cromatina, en el ADN de eucariotas, es un complejo en donde esta empaquetado el ADN; las histonas constituyen una parte importante de este complejo ya que forman las estructuras conocidas como nucleosomas. Los genes que se transcriben están dispuestos en estructuras poco empaquetadas (cromatina activa) por lo que son más sensibles a la acción de las ADNasas, y en algunos casos algunas de las proteínas de la cromatina (histonas) influye sobre la actividad transcripcional de un gen especifico. Grado de metilación del ADN.

El grado de metilación del gen parece afectar a su actividad, debido a que la función celular especifica depende de cómo se expresen unos genes de forma diferente a otros y el hecho de que unos estén más metilados que otros explica en parte su actividad diferenciada. Por ejemplo, el gen de la globina esta muy metilado en tejidos que no sintetizan estas proteínas, como el hígado, mientras que en las células del sistema hematopoyético que sintetizan hemoglobina se encuentra en niveles bajos de metilación. Esto afecta a la transcripción por que al estar los genes mas metilados se van a transcribir poder de manera específica.

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Actividad de la maquinaria de la transcripción. En el proceso de transcripción existen proteínas activadoras (elementos trans) que regulan la actividad de algunos genes específicos y reprimen a otros simultáneamente. Estas proteínas se unen a secuencias específicas del ADN (elementos cis) que van activar la transcripción de los genes que se encuentran en esa secuencia del ADN. Por ejemplo, la hormona tiroidea entra al citoplasma y se une con su receptor cerca del núcleo formando el complejo hormona -receptor, los llamados elementos de respuesta hormonal, favoreciendo la transcripción de los genes que en sus zonas reguladoras poseen una secuencia HRE( Elemento de Respuesta Hormonal) adecuada, estos receptores son factores de transcripción que presentan un sitio de unión a su hormona y otro especifico hacia el HRE en el ADN. ( Ver Esquema 6)

Sexto Esquema: Actividad de la maquinaria de la trascripción

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Post- Transcripcional : Algunos genes eucariotas no tienen regulación Post transcripcional, por lo que forman parte de unidades sencillas que solo pasan por un único procesamiento (trascripción), otros genes pertenecen a unidades de trascripción compleja en los que a partir de un transcrito primario se forman diferentes ARNm, lo que origina proteínas relacionadas pero diferentes, como resultado que en estas unidades complejas existen varias señales de poliadenilacion que permiten un procesamiento alternativo del ARN primario. La variación en el proceso de reconocimiento de sitios metilados (splicing) da lugar a proteínas diferentes pero con iguales secuencias de N- terminal. Un ejemplo, es la hormona calcitonina secretada por la tiroides y en la hipofisis se sintetiza un peptido relacionado con el gen de calcitonina (CGR) • Translación selectiva: Se da por medio de la poliadenilación en el extremo 3 y metil-guanosina en el extremo 5 (encasquetamiento), cuya finalidad es proteger los extremos de la cadena de las endonucleasas y exonucleasas respectivamente, esto genera selectividad ribosómica. Así mismo, los pre-ARNm (inmaduro) que son transcrito sin casquete no son funcionales y, por lo tanto, son memos estables. Los ARNm que tienen el casquete son ARNm estables ejerciendo gran control sobre la translación provocando así la síntesis continua de proteínas ya que estos ARNm actúan más rápido sobre los procesos de translación. • Interacción con el medio: Consisten en la interacción de una células en proceso de diferenciación con otras que le circundan. Uno de los tipos de interacción celular se le llama Interacción con la Matriz extracelular que actúa como reservorio de factores de crecimiento que son sustancias que estimulan el crecimiento y la diferenciación de la célula en una dirección determinada. A partir de unas células previamente diferenciadas que liberan factores de crecimiento para determinada célula o tejido, las nuevas células (predeterminadas) al hacer contacto con un medio circundante serán atraídas por las células viejas a las cuales van a sustituir. A esto se le conoce como efecto de vecindad o interacción con el medio ambiente químico.

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MUTACIONES DEFINICION. AGENTES MUTAGENOS. CLASIFICACION DE LAS MUTACIONES. TIPOS DE DAÑOS AL ADN. MECANISMOS DE REPARACIÓN. RELACIONES CLINICAS. DEFINICIÓN: Las Mutaciones son cambios espontáneos en la información genética de un individuo debido a modificaciones en las secuencias de bases del ADN. Las mutaciones son heredables. Una mutación se da por cada 106 divisiones celulares aproximadamente, y por cada 6,000 a 50,000 personas. Las mutaciones se dan en células sexuales afectando a la siguiente generación del individuo, bajo los siguientes principios:

a. Una persona es afectada, sí al menos uno de sus progenitores es portador del gen mutante.

b. Entre una persona afectada y otro no afectado, la probabilidad de

tener descendientes afectados es de 50 %.

c. Ambos sexos tienen la probabilidad de ser afectados.

d. Los descendientes de los hijos no afectados de progenitores afectados no poseen el gen mutante.

AGENTES MUTAGENOS: La Tasa de Mutación puede ser modificada por las exposiciones a factores que pueden ser de tipo físico, químico o biológico.

a. Agentes Físicos: Son las radiaciones ultravioletas, rayos gamma, radiaciones ionizantes y altas temperaturas que conducen a la supresión de una o mas bases.

Debemos destacar que los tejidos en proceso de crecimiento

son los más sensibles a las radiaciones ionizantes. Estas radiaciones

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causan una inhibición de la síntesis de ADN, al igual que los rayos X. Los rayos X producen radicales libres que reaccionan con el ADN.

b. Agentes Químicos: Entre los agentes químicos tenemos

algunos plaguicidas, compuestos alquilantes (alquitrán proveniente del cigarrillo, trietilenmelamina, formaldehído, fenol), peróxidos, ácido nitroso, análogos de las bases de ADN (antimetabolitos), sales de metales pesados, colorantes con propiedades básicas, sustancias aromáticas (alcaloides, hermicidas, insecticidas).

c. Agentes Biológicos: Virus de la hepatitis B, retrovirus (VIH,

leucemia). Según el origen de los mismos las Mutaciones pueden ser:

a. Mutaciones Naturales o Espontánea: Originadas en las condiciones naturales o en las particularidades del metabolismo. Ej. Virus.

b. Mutaciones Inducidas: Provocadas artificialmente mediante el

uso de luz ultravioleta, radiaciones ionizantes, productos químicos.

CLASIFICACION DE LAS MUTACIONES:

1. Dímeros de Timina. 2. Mutaciones Puntuales. 3. Cambios Estructurales de los Cromosomas. 4. Variaciones en el Número Cromosómico.

1. Dímeros de Timina: Se forma entre dos timinas adyacentes en la cadena de ADN y consiste en la formación de un enlace covalente entre las dos timinas adyacentes. Estos dímeros de timina provocan que la síntesis de ADN se detenga. La mutación por dímeros de timina es provocada por la luz ultravioleta. Ejemplo: Xeroderma pigmentosa. 2. Mutaciones Puntuales: Estas mutaciones se dan debido a un cambio químico en un sólo nucleótido, una base es cambiada por otra base.

Este tipo de mutación puede ocurrir por distintas razones:

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- Sistema de Replicación: Mal apareo de una base debido a un error de lectura de la ADN polimerasa III.

- Bases que se pueden Desaminar: Una base se puede convertir en otra base (citosina en uracilo).

- Transición, ocurre espontáneamente cuando un par de purina – pirimidina es sustituido por otro par. Un ejemplo puede ser A – T por G – C ó G – C por A – T.

Este tipo de mutación también puede inducirse por análogos de las

bases como 5 – bromouracilo ( BU ) y la 2 – aminopurina ( AP ). El 5 – bromouracilo, debido a que estructuralmente tiene gran parecido con la timina, puede insertarse fácilmente en el ADN en el lugar de la timina, causando de esta manera una mutación. En cambio, la aminopurina puede leerse como adenina o guanina.

- Transversión, se produce por la sustitución de un par purina – pirimidina por otro par de pirimidina – purina.

3. Cambios Estructurales de los Cromosomas: Estos cambios pueden ser inter o intracromosómica. Entre las intracromosómicas tenemos:

a. Deleción: Pérdida de un segmento de los cromosomas

desde un gen hasta un bloque de genes. Puede abarcar la desde la pérdida de un brazo hasta la de un cromosoma entero.

b. Duplicación: Repetición de algunos genes de la dotación

básica. c. Inversión: Es cuando el bloque de genes localizado dentro

del cromosoma da un giro de 180º.

En las mutaciones intercromosómicas tenemos las translocaciones, las cuales consisten en roturas de dos cromosomas no homólogos con intercambio de los segmentos rotos, lo cual da por resultado un nuevo arreglo cromosómico.

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4. Variaciones en el Número Cromosómico: Pueden ser de varios tipos:

a. Poliploidía: Consiste en que la presencia del genoma en el núcleo aumenta. La poliploidía cuando se da en individuos de una misma especie se denomina autopoliploidía. En cambio, cuando se da la duplicación entre individuos de especies diferentes, se denomina alopoliploidía.

La poliploidía dependiendo de la cantidad de genomas puede ser:

Triploidía, tetraploidía, pentaploidía, etc.

b. Haploidía: Es cuando el individuo sólo posee una dotación del genoma, es decir que cada cromosoma está representado en la dotación simple.

La poliploidía y la haploidía nunca se dan en condiciones

naturales, solamente en condiciones experimentales.

c. Aneuploidía: Es la adición o pérdida de algunos cromosomas. La aneuploidía puede ser de tres tipos:

- Monosomía: Consiste en la pérdida de un

cromosoma de la dotación. Ejemplo: Síndrome de Turner.

- Polisomía: Se da la suma de un cromosoma en la dotación. Ejemplo: Síndrome de Down.

- Nulisomía: Implica la pérdida de dos cromosomas iguales y no es compatible con la vida.

TIPOS DE DAÑOS AL ADN:

a. Bloqueo de la Replicación: Se puede dar debido a las reacciones de alquilación que consisten en la adición de un radical de la serie de metano, lo cual provoca entrecruzamiento entre ambas cadenas creando enlaces covalentes entre el agente alquilante y la base. Esto impide que el complejo separe las cadenas, deteniendo de esta forma la replicación.

b. Reacciones con Radicales Libres: Se forman puentes

covalentes entre dos cadenas adyacentes y de esa forma impiden la separación y no se da la replicación. Los radicales libres rompen la cadena.

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Además de estos se puede dar tres tipos de daños:

• Formación de puentes covalentes entre ambas cadenas (entrecruzamiento de cadena).

• Formación de enlaces covalentes entre dos bases

(modificación de alguna base en la cadena).

• Ruptura de la cadena.

En cualquiera de estos tres casos se produce una interrupción del proceso de replicación. MECANISMOS DE REPARACIÓN:

Entre los tipos de Mecanismos de Reparación podemos encontrar los siguientes:

a. Mecanismo de Lectura de Prueba. b. Sistema de Fotoreactivación Enzimática. c. Sistema de Reparación por Tramo Corto y Tramo Largo. d. Sistema S.O.S. a. Mecanismo de Lectura de Prueba: La ADN polimerasa III

agrega nucleótidos a la cadena y luego retrocede para verificar una posición correcta de los nucleótidos. En el caso de que existan errores de apareamiento, elimina el nucleótido mal apareado y lo reemplaza por un correcto.

b. Sistema de Fotoreactivación Enzimática: Se realiza un corte a

cada lado de la región del ADN que contiene el dímero, dicha reacción es catalizada por una endonucleasa específica de UV. A continuación, el fragmento es reemplazado por la acción de una ADN polimerasa. Luego, una ADN ligasa se encara de unir los extremos.

Las mutaciones del gen que codifica las enzimas responsables de

este proceso determinan una alteración del mismo, lo cual ocasiona una condición autosómica denominada xeroderma pigmentosa recesiva.

c. Sistema de Reparación por Tramo Corto y Tramo Largo: La reparación se realiza a nivel de tramo corto y tramo largo, los cuales tienen la capacidad de provocar la liberación de una base de los 20 amino ácidos.

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R.Silva

El tramo corto es más confiable que el tramo largo, debido a que este es más cuidadoso y complejo, por lo tanto el tiempo de duración es mayor. La endonucleasa de restricción genómica actúa en la cadena dañada con el objetivo de reconocer el lugar del daño y realizar una escisión para liberar el daño.

Luego, la enzima ADN polimerasa III rellena el espacio tomando como molde la hebra complementaria. Por último, actúa la ADN ligasa que cumple con la función de cerrar el hueco. (Ver Esquema 1)

d. Sistema S.O.S.: Es un sistema bacterial, pero igualmente existe en los humanos. Este sistema se induce por cambios ambientales extremos. Tiene dos efectos:

- Induciendo la síntesis de proteína (por lo general

enzimas) de reparación. - Aumentando la frecuencia de mutaciones para

aumentar la variabilidad de generar una célula mutante viable.

RELACIONES CLÍNICAS:

a. Síndrome de Down: Causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21, el cual se identifica al nacer por los signos que posee el niño. Se manifiesta por un retardo del crecimiento y retardo mental de diversos grados. Existen hendiduras palpebrales oblicuas, epicanto (pliegue de la piel en el ángulo interno del ojo), orejas pequeñas, cara aplanada, defectos cardíacos.

b. Síndrome de Turner: Se produce por la pérdida de uno de los

cromosomas sexuales de modo que su dotación cromosómica es 44X0. Esto quiere decir que el individuo una dotación normal de 22 pares de cromosomas autosómicos y sólo un cromosoma sexual X.

En este síndrome las mujeres poseen un aspecto

inconfundiblemente femenino, pero que presentan anomalías como falta de ovarios, baja estatura y tórax ancho con pezones muy separados, membrana cervical, deformaciones esqueléticas y linfedema de las extremidades.

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c. Xeroderma Pigmentosa: Es un trastorno autosómico recesivo producido por una incapacidad para reparar el ADN lesionado por los rayos ultravioletas. La xeroderma pigmentosa es un trastorno neurocutáneo poco frecuente.

Los pacientes con xeroderma pigmentosa pueden mostrar un

deterioro mental progresivo, microcefalia, ataxia, espasticidad, coreatetosis e hipogonadismo. Además de esto, estudios han encontrando muerte neuronal en las células piramidales, células cerebelosas de Purkinje, núcleos profundos del cerebelo, tronco del encéfalo, médula espinal y en los nervios periféricos.

PRIMER ESQUEMA: Mecanismo de Reparación por Tramo Corto y

Largo

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R.Silva

ELIMINACIÓN DEL NITRÓGENO NUCLEÍCO.

LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA ESQUEMAS Y REACCIONES REGULACIÓN RELACIONES CLINICAS LOCALIZACIÓN: Citosol de las células del hígado y riñón. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

La finalidad de la degradación de las bases nitrogenadas es producir una sustancia mas soluble que pueda ser eliminable. en el caso de las purinas: ácido úrico y en las pirimidinas: dióxido de carbono, beta- aminoisobutirato y amoniaco; el cual se une a un protón de hidrogeno para ser transformado en ion de amonio (mas soluble). ELIMINACION DE NITRÓGENO EN PIRIMIDINAS

Citosina

Uracilo

Dihidrouracilo

Beta-Ureidopropianato

Beta-alanina

CO2 y amoniaco

Timina

Dihidrotimina

Beta-Ureidoisobutirato

CO2, amoniaco y Beta-aminoisobutirato.

Dihidriopirimidina- DH

Dihidropiridinasa

Ureidopropionasa

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REACCIONES

N

N

O

NH2

NH

NH

O

O

N

NH

O

O

H

H

H

H

OC

H2N

NH

CH2

CH2

COO

NH3

NADPH + H

NADP

H2O

H2O

-

+

+

-

O2

CH3COO

+H3N -CH2-CH2-COO

CO2 +NH3

1/2

-

Citosina

Uracilo

Dihidrouracilo

B-Ureidopropionato

O2

B-Alanina

Dihidropirimidina-DH

Dihidropirimidinasa

Ureidopropionasa

NH

NH

O

O

CH3

N

NH

O

O

H

H

CH3

H

OC

H2N

NH

CH2

CCOO CH3

H

NADPH + H +

NADP +

H2O

-

H2O

-+H3N -CH2-CH-COO

CH3CO2 +NH3

Timina

Dihidrotimina

B-Ureidoisobutirato

B-Aminoisobutirato

Dihidropirimidina-DH

Dihidropirimidinasa

Ureidopropionasa

Las pirimidinas son transformadas en

dioxido de carbono, ion amonio y beta-aminoisobutirato mediante las siguientes reacciones:

I. La citosina (uracilo) y timina se convierte en dihidrouracilo y dihidrotimina, esta reaccion es catalizada por la dihidropirimidina-dh permitiendo la oxidacion del nadph.

II. Los anillos de el dihidrouracilo y

dihidrotimina se abren por hidrólisis obteniendo beta- ureidopropionato y beta-ureisobutirato, esta reaccion es catalizada por la enzima dihidropirimidinasa.

III. Por medio de la ureidopropionasa el beta-

ureidopropionato se transforma a beta-alanina; y el beta-ureisobutirato en beta-aminoisobutirato.

IV. Se eliminan los grupos carbónilos en forma de amoníaco y dióxido de carbono.

20. 2

R.Silva

ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO EN PURINAS

Adenosina

Inosina

Guanosina

Guanina Hipoxantina

Xantina

Acido Urico

Adenosinadesaminas

Nucleosido de purina fosforilasa

Xantina oxidasa Guanasa

Xantina Oxidasa

20. 3

R.Silva

REACCIONES

N

CH CO

NN

C

OH

CH OH

HOH2C

NNH2

H

H

N

CH CO

NN

C

OH

CH OH

HOH2C

NHO

H

H

NH

NN

NHO

NH

NN

NHO

O

NH

NNH

NHO

O

O

H2O

NH4+

P

Ribosa 1-fosfato

H2O + O2

H2O2

H2O + O2

H2O2

Adenosi naDesami nasa

Inosina

Nucl eosi do dePur i na Fosf or i l

Hipoxantina

Xant i naOxi dasa

Xantina

Acido Urico

Adenosina

Xant i naOxi dasa

Las purinas son transformadas en ácido úrico a través de los siguientes intermediarios y reacciones:

I. La adenosina se desamina a inosina por la enzima adenosina desaminasa.

II. La fosforólisis de los enlaces n-glucosídicos

de la inosina y la guanosina, se cataliza por la nuclesido de purina fosforilasa: se libera ribosa 1-fosfato y una base de purina.

20. 4

R.Silva

N

CH CO

NN

C

OH

CH OH

HOH2C

NHO

H

H

NH2

NH

NN

NHO

NH2

NH

NN

NHO

O

NH

NNH

NHO

O

O

P

Ribosa 1-fosfato

Nucleosido dePurina Fosforilasai

Guanina

H3N

H2O + O2

H2O2

Xantina

Acido Urico

XantinaOxidasa

Guanosina

III. La hipoxantina y guanina forman la xantina,

las reacciones son catalizadas por las: xantina oxidasa y la guanasa.

IV. La xantina formada se oxida a ácido úrico catalizada por la xantina oxidasa.

20. 5

R.Silva

REGULACIÓN: La regulación del proceso de eliminación del nitrógeno nucleico se da a nivel de sustrato por lo tanto depende de la cantidad de sustrato disponible. Todos los seres humanos son capaces de sitentizar sus propios ácidos núcliecos, de los cuales una parte es integrada y otra eliminada en forma de acido urico, dióxido de carbono, amoniaco y beta-aminoisobutirato. RELACIONES CLÍNICAS: Gota: es una enfermedad asociada con un error congénito del metabolismo del ácido úrico que se caracteriza por el aumento de su producción o la disminución de su excreción. El exceso de ácido úrico se convierte en cristales de urato sódico que se precipitan y se depositan en las articulaciones y otros tejidos. La afección es más frecuente en los hombres que en las mujeres. Una localización frecuente donde se acumulan cristales de urato es el primer dedo del pie. Esta enfermedad puede producir hinchazón articular extraordinariamente dolorosa acompañada de escalofríos y fiebre. Síndrome de Lesch Nyhan: Hiperucemia por sobre producción de liatisis frecuente de ácido úrico y un síndrome raro de automutilación de hipoxantina guanina fosforribosil transferasa no funcional, una enzima de salvamento. la elevacion de prpp intracelular han conducido a la sobreproduccion de purinas. Aciduría Orótica I: Refleja una deficiencia de orotato fosforribosiltrasferasa y orotidilatodescarbosilaso. Aciduría Orótica II: Deficiencia de la orotidilato descarbosilaso, los pacientes de ambos casos responden a la uridina oral siguiendo un notable incremento en la actividad del aspartato transcarbomoilasa e dihidrorotasa.

20. 6

R.Silva

ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO PROTEÍCO

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA ESQUEMA INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:

Es un mecanismo consistente en la pérdida del nitrógeno proteico en forma de amonio por medio de la urea, que consta de tres etapas: transaminación, desaminación oxidativa y ciclo de la urea.

LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR: Transaminación: Citosol y mitocondrias de las celulas hepáticas. Desaminación oxidativa: Citosol de las celulas hepáticas. Ciclo de la urea: Parte de las reacciones son mitrocondriales y las restantes son citosolicas. FUNCIÓN BIOLÓGICA Transaminación: Recoger los grupos amino de los diversos aminoácidos en forma de un solo alfa aminoácido, particularmente el acido glutámico.

Desaminación oxidativa: Liberar el grupo amino captado por rl glutamato para que sea incorporado al ciclo de la urea.

Ciclo de la urea: Eliminación del amonio toxico, en forma de urea, compuesto hidrosoluble no toxico.

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PROTEOLISIS

TRANSAMINACION

DESAMINACION OXIDATIVA

CICLO DE LA UREA

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R.Silva

DIGESTIÓN DE LAS PROTEINAS:

Las proteinas de la dieta, antes de incorporarse a las rutas catabólicas, experimentan hidrólisis hasta transformarse en aminoácidos, ya que estos son absorbidos fácilmente por la membrana celular. Las proteinas son hidrolizadas por acción de las enzimas proteoliticas y peptidasas en el tracto intestinal. A excepcion de las peptidasas intestinales, todas las enzimas proteoliticas son activadas por conversión de cimógenos, precursores proteicos grandes e inactivos.

El primer cimógeno que entra en accion es el pepsinógeno que se

produce en las células de la pared del estómago. Este cimógeno secretado, es activado de forma autocatalítica por el bajo pH del contenido del estomágo. en condiciones acidas del estomago, el pepsinógeno se convierte en pepsina y en péptidos inertes. Las pepsinas producidas activan la conversión del resto de las moléculas de pepsinógeno en pepsina. La hormona gástrica, secretada por el estómago desempeña un papel importante en el proceso anterior, pues actua como un disparador de la secreción de pepsina.

El jugo pancreático tambien contiene cimógenos

como:quimiotripsina, tripsinógeno, proelastasa y procarboxipeptidasa. Estas enzimas proteolíticas tienen una notable especificidad para romper las cadenas protéicas en determinadas localizaciones de aminoácidos. Por ejemplo:

LOCALIZACION

TRIPSINA INTESTINO QUIMIOTRIPSINA INTESTINO

PEPSINA ESTÓMAGO Por acción combinada de todas estas enzimas, segregadas por el

páncreas, estomago e intestino delgado, las proteínas ingeridas se hidrolizan por completo a aminoácidos, luego son estos son enviados a todos los tejidos por medio de la sangre. Al entrar nuevamente en células individuales se incorporan a los canales metabólicos por un proceso de transporte que requiere energía.

21. 3

R.Silva 1) Transaminación oxidativa: Consiste en la separacion enzimatica del grupo alfaamino de un alfa-oxocacido (piruvato, alfa-cetoglutamato o el oxalcetato) siendo este transferido al atomo de carbono alfa de otro alfa-oxocacido diferente, dando lugar a la aminacion del alfa-oxoacido aceptor para formar el alfa-aminoacido. Esta reaccion es catabolozada por las transaminasas (glutamato transaminasa o alanin-transaminasa. 2) Desaminación oxidativa: El l-glutamato (alfa-oxoacido) experimenta una desaminacion oxidativa rapida, catabolizada por la glutamato-deshidrogenasa ligada a la piridina, descargando en forma de iones de amonio los grupos aminos, recogidos de las demas aminoacidos. Con este proceso de desaminacion podemos concluir la degradacion de los diferentes aminoacidos para transformarse en los productos desaminados, que puedan ser incorporados al ciclo del acido tricarboxilico.

NH2 C

O

O P

O

O

O

CO2 + NH3 + 2ATP + H2O

+ 2ADP + Pi

Fosfato de carbamilo

3) Ciclo de la urea: 1.Síntesis de carbamil fosfato. El amoniaco libre es utilizado junto con el dióxido de carbono para formar fosfato de carbamilo.

NH2

NH2CH2CH2CH2CHCOOH

C NHCH2

O

NH2

CO NH2

NH2 NH2CH2CH2CH2COOH + H3PO4

Fosfato decarbamilo

Ornitina

Citrulina

+

2. Síntesis de la citrulina. El fosfato del carbamilo sede su grupo carbomilo a la ornitina, formando citrulina.

CO NH2

NH2 NHCH2CH2CH2CHCOH

NH2

HCOCH2CHCOOH

CNHC COOHCH2COOH

NH2

H

HN NHCH2CH2CH2CHCOOH +AMP +PPi

Citrulina

Acido aspartico

Acido argeninosuccinico

+

+ATP

3. Síntesis de argininosuccinato. El grupo amino del aspartato se condesa con el atomo de carbono carbolinico. Esta reacción requiere de ATP.

21. 4

R.Silva CNHC COOHHCH2COOH

NH2

HN NHCH2CH2CH2CHCOOH

CNH NH2

NH2 NHCH2CH2CH2CHCOOH

CCOOH

H

H

HOOCC

Acido argeninosuccinico

Arginina

Acido fumarico

+

4.Desdoblamiento del argininosuccinato en arginina y fumarato. El argininosuccinato forma arginina y fumarato por transeliminación.

CNH NH2

NH2 NHCH2CH2CH2CHCOOH

NH2

NH2CH2CH2CH2CHCOOH

C NH2

ONH2

Arginina

Urea+

5. Desdoblamiento de arginina en ornitina y urea. Esta reacción completa el ciclo de la urea y regenera ornitina. Este desdoblamiento es catalizado por la arginasa.

El mecanismo mas importante para la destoxificacion de

amoniaco en el tejido cerebral, es la formacion de glutamina.

La fijacion de CO2 a los aminoacidos se lleva a cabo en el tejido cerebral. despues de la infusion de amoniaco, los intermediarios del ciclo de Krebs se desvian hacia la sintesis de alfa-cetoglutarato y subsecuentemente de glutamina.

21. 5

R.Silva

INTEGRACION:

Proteinas

Hidroxiprolina Serina, Cisteina, Treonina, Glicina

Acetil Co A

Aspartato

Arginasa

Arginosuccinasa

Arginosucc.sintasa Carbamoilfosfatosintasa I

Carbamil-P sintetasa

Transaminasas

Exopeptidasa

Aminoacidos (Hígado)

Alanina

Alfa-kg

Piruvato

Glutamato

OA

Lactato

Endopeptidasa

UREA NH3

Arginina Ornitina

H+

NH4

CO2

Fumarato C. Krebs

Arginosucci.

NH4 + CO2

Citrulina Carbamil P

ATP

ATP ATP + P

C.Krebs

Transaminasas

21.6

R.Silva

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE UREA:

Los tejidos humanos contienen dos formas de carbamoil fosfato sintasa: carbamoil fostato sintasa tipo I y tipo II.

La carbamoil fosfato sintasa I es la enzima mitocondrial hepática,

limitante de la velocidad del ciclo de la urea. Esta enzima reguladora se activa solo en presencia del modulador alostérico n-acetilglutamato, cuya unión induce un cambio conformacional que aumenta la afinidad de la sintasa por el ATP.

La glutamato deshidrogenasa es una enzima omnipresente de los

tejidos, que emplea NAD+ o NADP+ como oxidante. La conversión total de los grupos alfa amino a amoniaco requiere de su acción. Su actividad se regula por los inhibidores alostéricos ATP, GTP , NADH y por el activador ADP.

La accion conjunta de la glutamato deshidrogenasa y de la

carbamoil fosfato sintasa I, incorpora el nitrógeno al carbamoil fosfato, un alto potencial para transferencia de grupos.

RELACIONES CLÍNICAS:

Hiperamonemia: Esta asociada con anormalidades hereditarias de las enzimas del ciclo de la urea. Existen dos tipos de hiperamonemia: Hiperamonemia congénita tipo I: El defecto enzimático reside en la carbamoil fosfato sintasa. Hiperamonemia congénita tipo II: Consiste en una deficiencia de la ornitin transcarbamilasa. los metabolitos de la pirimidina aparecen en la orina. Los síntomas clínicos de esta patología incluyen:

- Vómito - Rechazo hacia los alimentos con alto contenido protéico - Ataxia intermitente - Irritabilidad - Letargia - Retraso mental.

21.7

R.Silva

MECANISMOS DE DETOXIFICACIÓN HEPÁTICA

DEFNICIÓN LOCALIZACIÓN REACCIONES IMPORTANCIA BIOLÓGICA REGULACIÓN RELACIÓN CLÍNICA DEFINICIÓN:

Los mecanismos de detoxificación del hígado constituyen una serie de reacciones dirigidas a la eliminación de compuestos ajenos o "extraños" a nuestro cuerpo ("xenobióticos") así como de sustancias de descho que ya no pueden ser metabolizadas. Dentro de los xenobióticos se encuentran sustancias que son excretadas sin sufrir cambio alguno (sin ser metabolizadas). LOCALIZACIÓN:

La mayor parte de las reacciones de detoxificación se llevan a cabo en vesículas del retículo endoplásmico liso del hepatocito llamadas "microsomas". Otras tienen lugar en la matriz mitocondrial y en el citosol. REACCIONES:

Básicamente hay dos tipos de reacciones: las de fase I y las de fase II. Ambos tipos están encaminados a incrementar la polaridad y por ende la solubilidad en agua de los compuestos metabolizados. Cabe recalcar que algunos compuestos son metabolizados por ambos tipos de reacciones.

Metabolito del Fármaco con

actividad modificada

Metabolito del Fármaco inactivo

ABSORCION METABOLISMO ELIMINACION (HIGADO)

Farmaco

Fase I Fase II

Conjugado

Conjugado Farmaco

Farmaco 22. 1

R.Silva

REACCIONES DE FASE I Consisten en la modificación de un grupo funcional (oxidación de

un alcohol a un aldehído) o introducción de un grupo polar. Algunas de estas reacciones son catalizadas por un sistema de enzimas conocido como "citocromo P450", que consiste en dos proteínas: una NADPH citocromo P450 reductasa y un citocromo P450.

Cada una de las reacciones catalizadas por este sistema procede

de la siguiente forma: RH + O2 + NADPH + H+ R–OH + H2O + NADP

RH puede representar una variedad extensa de fármacos, carcinógenos, contaminantes ambientales y ciertos compuestos endógenos como steroides. 1. El sustrato (RH) se une al citocromo P45o oxidado (P450-Fe3+) para

formar un complejo binario. 2. El NADPH se une a la NADPH citocromo P450 reductasa y es oxidado a

NADP. Al aceptar el electrón del NADPH la enzima reductasa es reducida. Luego ésta transfiere el electrón al complejo citocromo P450-sustrato para reducirlo (RH-P450-Fe2+).

3. Se introduce un segundo electrón procedente del NAPH a través de la misma enzima reductasa, lo que permite reducir el oxígeno molecular. éste una vez reducido, se une al complejo RH-P450-Fe2+.

4. De esta forma el oxígeno se convierte en el último aceptor de electrones puesto que: - Un átomo de oxígeno se une a dos H+ (que fueron donados por el

NADPH) para formar agua (H2O). - El otro átomo de oxígeno se une al sustrato para formar el

producto oxidado. - El citocromo P450 es reoxidado

22. 2

R.Silva

El sistema citocromo P450 cataliza las siguientes reacciones:

TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO FARMACOLÓGICO

Hidroxilación de cadenas alifáticas

RCH2CH3 RCH2CH2OH

Pentobarbital, amobarbital, secobarbital, clorpropamida, ibuprofeno, meprobamagato, glutetimida, fenilbutazona, digitoxina.

22. 3

R.Silva

TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO FARMACOLÓGICO

Hidroxilación de cadenas aromáticas

R R OH

Acetanilida ,propanolol, fenobarnital, fenitoína, fenilbutazona, anfetaminas, warfarina, 17 α-etinil estradiol, naftaleno, benzopireno.

Epoxidación

RCH CHR R C C R

O HH

Aldrin

DESALQUILACIÓN OXIDATIVA N-desalquila-ción

RNHCH3 RNH2+ CH2O

Aminopirina, morfina, etilmorfina, benzfetamina, cafeína, teofilina.

O-desalquila-ción

ROCH3 ROH + CH2O

Codeína, P-nitroanisol

S-desalquila-ción RSCH3 RSH +CH2O

6-metiltiopurina, metitural.

N-OXIDACIÓN Minas secundarias

R1 R1

NH

R2

N OH

R2

2-acetilamino-fluoreno, acetaminofeno

Minas terciarias R1

NR2 NR2

R1

O

R3 R3

Nicotina, metacualona.

S-OXIDACIÓN (FORMACIÓN DE AULFÓXIDOS).

R1

R2

S

R2

S

R1

O

Tioridacina, cimetidina, clorpromacina.

DESAMINACIÓN OXIDATIVA

R CH3

OH

R CCH3RCHCH3 C

NH2 NH2

+ NH3

O

Anfetamina, diacepam

SULFURACIÓN

C

R2

S C O

R2

R1 R1

Tiopental

DESCLORINACIÓN CCl4 [CCl3] CHCl3

Tetracloruro de carbono

22. 4

R.Silva

Otras reacciones que no son catalizadas por el sistema citocromo P450 son catalizadas por enzimas mitocondriales. Por tanto estas reacciones ocurren en la matriz mitocondrial y no en el retículo en dolplásmico liso. Consisten en la hidrólisis de ésteres y amidas, en la reducción de grupos azo (–N–N–) y nitro (–NO2) y en la oxidación de ciertos aldehídos y alcoholes (como el etanol) catalizada por enzimas deshidrogenasas no específicas. Las reacciones no catalizadas por el sistema citocromo P450 son: TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO

FARMACOLÓGICO OXIDACIONES

Flavin monooxigena-sa (enzima de ziegler)

R3N R3H+ O- R3N+OHH+

Clorpromacina, amitriptilina, benzofetamina

Flavin monooxigena-sa (enzima de ziegler)

H

CH2R N

OH

CH2R RCH N CH2R

O

RCH2N RCH2

Desipramina, nortriptilina

SH

N

SOH

N

N NSO2H

N

N

Metimazol, propiltiouracilo

Aminooxida-ciones RCH2NH2 RCHO + NH3

Feniletilamina, Adrenalina.

Deshidroge-naciones

RCH2OH RCHO

Etanol

REDUCCIONES Azo

RN NR1 RNH NHR1 RNH2+ R1NH2

Prontosil, tartracina.

Nitro RNO2 RNO RNHOH RNH2

Nitrobenceno, cloranfenicol, cloracepam, dantroleno.

Carbonilo RCR´

O

RCHR´

H

Metirapona, metadona, naloxona.

HIDRÓLISIS

Ésteres R1COOR2 R1COOH R2OH

Procaína, succinilcolina, aspirina, dlofibrato, metilfenidato.

22. 5

R.Silva

DETOXIFICACIÓN DEL ETANOL

El 90% del etanol ingerido es catabolizado por aldehído deshidrogenasas y alcoholes deshidrogenasas no específicas en el citosol del hepatocito. CH3–CH2OH + NAD CH3–CHO + NADH + H+ CH3–CHO + NAD CH3–COOH + NADH + H+

Aproximadamente 10 gramos de etanol son oxidados por hora en

un individuo de 70kgr. La velocidad de la oxidación del etanol está limitada por la conversión a NAD del NADH producido en dicha oxidación.

El acetaldehído producido por el etanol es oxidado rápidamente a Acetil-CoA, con la liberación adicional de NADH. Sin embargo, una pequeña cantidad de etanol se acumula en la sangre (50μm/dl de plasma).

La oxidación del etanol libera energía que puede ser conservada en forma de ATP. El NADH generado es reoxidado en las mitocondrias. Asi mismo el ácido acético puede ser también oxidado a CO2 y H2O, liberando energía adicional. por tanto, el etanol es un combustible con un valor calórico de 7cal/gr.

Apenas un 10% del etanol ingerido es catabolizado por el sistema de la citocromo P450, que en este particular recibe el nombre de "sistema oxidativo microsómico del etanol" (SOME). El some utiliza NADP en lugar de nad como cofactor .

Cuando se consumen grandes cantidades de etanol el sistema alcohol deshidrogena se satura debido al agotamiento del cofactor requerido (NAD). conforme aumenta la concentración de etanol hasta 100mg/dl existe un incremento en la actividad del SOME.

Efecto paradójico del Etanol: Este efecto consiste en una alta susceptibilidad a los efectos de las drogas (fármacos) mientras se está ingiriendo alcohol, pero

Alcohol DH

Aldehído

ETANOL ACETALDEHÍDO

ÁCIDO ACÉTICO ACETALDEHÍDO

22. 6

R.Silva

resistencia a las misma droga tan pronto como el etanol es completamente metabolizado. Esto se debe a que el etanol mientras está presente en el organismo (sobre todo en grandes concentraciones) inhibe la oxidación de drogas por el citocromo P450, pero a la vez estimula la síntesis de esta enzima. Se cree que esta estimulación es ejercida mediante la fijación del etanol a un receptor citoplasmático: una vez que se forma el complejo inductor-receptor se da la translocación del mismo al interior del núcleo, a fin de que se aumente la transcripción y la traducción de la porción del ADN codificadora del sistema de la enzima citocromo P450. De esta manera, una vez que el etanol deja de estar presente en el organismo, cesa el efecto inhibidor y por ende, la citocromo P450 comienza a catabolizar a dicho fármaco a una mayor velocidad.

Cuando los metabolitos de la fase I son los suficientemente

polares pueden excretadas con facilidad. Sin embargo, muchos productos de la fase I no se eliminan con rapidez y por tanto debe experimentar una reacción de fase II. REACCIONES DE FASE II

Consisten en reacciones de conjugación del compuesto que se va a detoxificar con una sustancia endógena, mediante la adición de un grupo funcional, a fin de formar un conjugado altamente polar e inactivo.

En la formación de conjugados participamn intermediarios de alta energía y enzimas de transferencia específicas. Dichas enzimas catalizan el acoplamiento de una sustancia endógena activada con un fármaco, o de un fármaco activado con un sustrato endógeno. Como los sustratos endógenos provienen de los alimentos, la nutrición desempeña un cometido importante en la regulación de las conjugaciones de los fármacos.

Los principales sustratos endógenos son compuestos hidrofílicos como: ácido glucurónido, sulfatoo y glutatión. Las reacciones de conjugación siguen el siguiente esquema: Aceptor + DonadorX AceptorX + donador Existen por los menos 5 tipos de reacciones de fase II:

22. 7

R.Silva

- Glucuronidación: el ácido glucurónico-UDP es el donador glucuronilo. esta es la reacción de conjugación más frecuente.

- Sulfatación: el donador sulfato es el 3´-fosfato-5´ fosfosulfato de adenosina, que se conoce como sulfato activo.

- Conjugación con glutatión: el glutatión es un tripéptido que consiste en ácido glutámico, cisteína y glicina.

- Acetilación: la acetil-Coa es el donador de acetilo. - Metilación: emplean s-adenosilmetionina como donador del grupo

metilo. Las reacciones de fase II son:

TIPO DE CONJUGACIÓN

REACTIVO ENDÓGENO

TRANSFERASA (LOCALIZA-

CIÓN)

TIPOS DE SUSTRATOS

EJEMPLOS

GLUCURONIDACIÓN

UDP, Ácido glucurónico.

UDP-glucuro-nosil trans-ferasa (microsomas)

Fenoles, alcoholes, ácidos carboxílicos, hibroxilami-nas, sulfona-midas

Nitrofenol, morfina, ace-taminofeno, diacepam, N-hidroxidap-sona, sulfa-tiazol, me-probamato, digitoxina, digoxina. , bilirrubina

CONJUGACIÓN CON SULFATO

Fosfosulfato de fosfoade-nosilo

Sulfotransferasa (citosol)

Fenoles, alcoholes, aminas aromáticas

Estrona, ani-lina, fenol, 3-hidroxico-umarina, ace-taminofeno, metildopa, bilirrubina.

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN

Glutatión GSH-S trans-ferasa (cito-sol, microso-mas)

Epóxidos, óxidos de areno, gru-pos nitro, hidroxilami-nas

Ácido etacrínico, bromobence-no.

ACETILACIÓN ACETIL- CoA N-acetiltrans-ferasa (cito-sol)

Aminas Sulfonami- das, isoniaci-da, clonacepam, dapsona, mezcalina.

METILACIÓN S-adenosilme-tionina

Transmetila-sas (citosol)

Catecolami-nas, fenoles, aminas, hista-mina

Dopamina, adrenalina, piridina, histamina, tiouracilo.

CONJUGACIÓN CON GLICINA

Glicina Acil-CoA glicina transferasa (mitocon-drias)

Derivados Acil-CoA de ácidos carboxóli-cos

ácidos salicílico, ácido benzoi-co, ácido nicotínico, ácido cinamí-co, ácido cólico, ácido desoxicólico.

CONJUGACIÓN CON AGUA

Agua Epóxido hidrolasa (microsomas)

Óxidos de areno, oxiranos cis-disustituidos, y monosusti-tuidos.

7,8-epóxido de benzopireno, 1,2-óxido de estireno, epóxido de carba-macepina.

22. 8

R.Silva

CONJUGACIÓN CON AGUA

Agua (citosol) Óxidos de alqueno, époxidos de ácidos grasos.

Leucotrieno A4

DETOXIFICACIÓN DE LA BILIRRUBINA

La conjugación de la bilirrrubina es un ejemplo de reacción de fase II, que se da mediante la adición de moléculas de ácido glucurónico o bien de sulfato en el retículo enplásmico liso del hepatocito.

La reacción es catalizada por la glucuronosil transferasa. y utiliza ácido UDP-glucurónico como donador de glucuronosilo. La actividad de la enzima puede inducirse mediante diversos fármacos útiles en la clínica, entre los cuales se incluye el fenobarbital. La mayor parte de la bilirrubina excretada en la bilis está en forma de diglucurónido de bilirrubina

METABOLISMO DE FÁRMACOS A PRODUCTOS TÓXICOS

Varias sustancias se transforman metabólicamente en intermediarios reactivos, que resultan tóxicos para diversos órganos. Estas reacciones tóxicas se incrementan cuando los mecanismos de detoxificación están saturados y la disponibilidad de cosustratos detoxificantes endógenos (en el caso de las reaecciones de fase II) está limitada. En estas circunstancias se activa la vía tóxica y da como resultado la toxicidad declarada para los órganos (carciogénesis).

Un ejemplo de intoxificación inducida es el del acetaminofeno. por lo general este fármaco experimenta glucuronidación y sulfatación hasta los conjugados correspondientes, que forman en conjunto 95% de los metabolitos totales que se excretan. Una vía de conjugación alternativa del glutatión dependiente de citocromo P450 metaboliza el restante.

UDP-glucuronosil transferasa Ácido UDP-glucurónico

+ Bilirrubina

Bilirrubina monoglucurónido

+ UDP

Ácido UDP-glucurónico +

Bilirrubina Monoglucurónico

UDP-glucuronosil transferasa Bilirrubina

dioglucurónido +

UDP

22. 9

R.Silva

Cuando el consumo excede en forma considerable las dosis terapéuticas, las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan y la vía metabólica dependiente del citocromo P450 adquiere mayor importancia. no se observa hepatotoxicidad o sólo se presenta a concentraciones bajas mientras haya glutatión disponible para la conjugación. Sin embargo con el transcurso del tiempo el glutatión hepático se agota más rápido de lo que se regenera con lo que se acumula un metabolito reactivo y tóxico. A falta de nucleófilos intracelulares como el glutatión, este metabolito reactivo (que se piensa es un producto n-hidroxilado o una n-acetilbenzoiminoquinona) reacciona con otros grupos nucleófilos presentes en las macromoléculas celulares, como las proteínas, y da como resultado hepatotoxicidad. (AC: intermediario reactivo; GS: porción del glutatión ) IMPORTANCIA BIOLÓGICA:

Ac. Glucurónico Ac. Sulfato Acetaminofeno

Ac. Mercapturato

GS-AC

Compuesto Electrofílico Reactivo (AC)

AC-Proteína

GSH Proteína

Muerte celular hepática

Citocromo P450

22. 10

R.Silva

Las reacciones de fase i y fase ii permiten incrementar la polaridad y por ende la solubilidad en la sangre y en la orina de los compuestos extraños a nuestro organismo, a fin de facilitar su excreción.

Todas estas reacciones tienen un amplio espectro de acción, ya que muchos xenobióticos pueden ser catabolizados por distintas vías (ya sea por reacciones de fase I o de fase II). De esta manera se evita que se acumulen en nuestro cuerpo.

Por otra parte, los mecanismo de detoxificación actúan como un sistema de defensa importante en contra de ciertos compuestos tóxicos como algunos fármacos o carcinógenos. Por ejemplo, si xenobióticos con potencial tóxico no fueran conjugados con el glutatión, quedarían libres para combinarse por covalencia con ADN, ARN o proteína celular y así causar daño grave a las células. REGULACIÓN:

Varios factores modifican las actividades de las enzimas que metabolizan xenobióticos: 1. Especie del organismo 2. Factores genéticos

GSH–S TRANSFERASA O EPÓXIDO

Xenobiótico Metabolito reactivo

Metabolito no tóxico

CIT. P450

Fijación covalente a macromoléculas

Hapteno Mutación Lesión celular

Producción de anticuerpo

Lesión celular

22. 11

R.Silva

Los factores genéticos que influyen en los valores de las enzimas explican las diferencias individuales en la velocidad el metabolismo. Por ejemplo, succinilcolina es metabolizada sólo a la mitad de su velocidad en personas con defectos determinados por genes, en su seudocolinesterasa en relación con personas que tienen funciones normales. Una situación semejante sucede en la acetilación de isoniacidas, donde el efecto de los acetiladores lentos, de isoniacidas y aminas semejantes, es causada por síntesis escasa de la enzima y no por la formación anormal de ésta. Este defecto es heredado con carácter recesivo autosómico.

3. Edad y Sexo Existe un aumento en la sensibilidad a la actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en pacientes muy jóvenes, posiblemente a diferencias de absorción, distribución, eliminación y metabolismo de los fármacos. Algunos informes clínicos indican que en el hombre existen variaciones en el metabolismo de los fármacos, dependientes del sexo, en el metabolismo de benzodiacepinas, estrógenos y salicilatos.

4. Factores ambientales Contribuyen a variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos. por ejemplo, los fumadores y trabajadores industriales expuestos a algunos plaguicidas metabolizan algunos medicamentos con más rapidez que los no fumadores e individuos no expuestos respectivamente, debido a la inducción enzimática ejercida por el humo del tabaco y los plaguicidas.

5. Ingestión de varios xenobióticos que actúan como inductores 6. Metabolitos de ciertos xenobióticos que actúan como inhibidores. Inductores

En el caso del citocromo P450, la administración repetitiva de muchos de los compuestos metabolizados por este sistema puede inducir la síntesis de las dos enzimas que componen a dicho sistema, o bien puede reducir la velocidad de su degradación.

La inducción da como resultado una aceleración del metabolismo y, en general una reducción de la actividad farmacológica del inductor y también de los fármacos que se administran de manera simultánea con él. sin embargo, en el caso de fármacos que sufren transformación metabólica dando origen a metabolitos reactivos, la inducción enzimática puede aumentar la toxicidad del fármaco para los tejidos. 22. 12

R.Silva

FORMA DE

CITO-CROMO P450

SUSTRATOS INDUCTORES

1 A 2 Acetamino-feno Antipirina Cafeína

Clomipra-mina Fenacetina Tamoxifeno

Teofilina Warfarina

Humo de tabaco Alimentos asados al carbón Vegetales de la familia de las crucíferas

2 A 6 Cumarina Ninguna 2 C 9 Fenitoína

Hexobarbi-tal Ibuprofeno S-warfari-na

Trimetadio-na Tolbutami-da

Barbituratos, rifampina

2 C 19 Diacepam Naproxeno

Omeprazol Proprano-lol

S-mefentoí-na Ninguno

2 D 6 Amitriptili-na Clomiprami-na Clozapina Codeína Debrisoqui-na Desipramina Dextrome-torfano Encainida Esparteína Fenformina

Flecainida Fluoxetina Guanoxán Haloperidol Hidrocodo-na Imipramina Metropolol 4-metoxián-fetamina Mexiletina Nortriptili-na

Oxicodona Paroxetina Propafenona Propoxifeno Selegilina Tioridazina Timolol

Ninguno

2 E 1 Acetamino-feno Clorzoxazo-na

Enflurano Halotano

Etanol (una vía menor)

Ninguno

3 A 4 Acetamino-feno Alfentanil Amiodarona Astemizol Ciclosporina Cocaína Cortisol Dapsona Diacepam Dihidroer-gotamina Diltiacém Eritromicina

Etinil estra-diol Felodipina Gestodeno Lidocaína Lovastatina Miconazol Midazolam Nifedipina Niludipina Nitrendipina Palitaxel Progestero-na

Quinidina Rapamicina Sufentanil Sulfame-toxazol Tacrolimus Tamoxifeno Terfenadina Testostero-na Triazolam Troleando-micina Verapamil

Antibióticos macrólidos, barbituratos, glucocorticoides, rifampina.

Las enzimas de las reacciones de fase I no catalizadas por

citocromo P450 pueden verse estimuladas también por los mismos mecanismos en que lo es éste. 22. 13

R.Silva

Las enzimas que catalizan las reacciones de fase II pueden verse estimuladas cuando hay altas concentraciones de la sustancias endógenas que donan el grupo funcional para conjugar el compuesto a excretar. Es decir, que pueden ser inducidas por las altas concentraciones de: - Ácido glucurónico - Glutatión reducido - Sulfatos Inhibidores

Los inhibidores del citocromo P450 pueden ser clasificados en dos tipos generales según el mecanismo de inhibición: 1. Los inhibidores competitivos se fijan con fuerza al hierro HEM del

citocromo P450 e inhiben de manera competitiva el metabolismo de sustratos endógenos u otros fármacos administrados de forma simultánea. Entre estos inductores se encuentran los fármacos que contienen imidazol, como cimetidina y cetoconazol.

2. Los inhibidores que inactivan al grupo hem del citocromo P450, le

quitan de forma irreversible su actividad catalítica. entre estos fármacos se encuentran los antibióticos macrólidos, como troleandomicina, eritromicina y otros derivados de ésta. Otros inactivadores son: Esteroides etinil

estradiol Noretindrona Espironolactona Anestésico fluoroxeno

Barbitúrico alobarbital Sedantes analgésicos: Alilisopropilacetilurea, Dietilpentenamida Etclorovinol

Las enzimas que catalizan las reacciones de fase II pueden verse inhibidas por las bajas concentraciones de sustratos endógenos. RELACIÓN CLÍNICA:

Al finalizar las dos fases del mecanismo de detoxificación hepática no siempre se da la inactivación de sustancias tóxicas, sino que en ciertas ocasiones varias sustancias se transforman metabólicamente en intermediarios reactivos, que resultan tóxicos para diversos organismos. Muchas veces a partir de la liberación de radicales libres, lo que incluye mutagenicidad (cambio poco habitual en el material genético), teratogenicidad (desarrollo de defectos físicos en el embrión) y carcinogenicidad.

22. 14

R.Silva

Los efectos tóxicos de los xenobióticos conforman un amplio

espectro; sin embargo, existen 3 tipos generales de efectos: 1. El primero de éstos es la lesión celular, que puede resultar

suficientemente grave y provocar la muerte celular. Un mecanismo para este tipo de daño es la unión covalente de macromoléculas celulares a especies reactivas de xenobióticos producidas por metabolismo. Estos blancos macromoleculares incluyen ADN, ARN y proteínas. Dentro de éstas últimas se encuentran aquellas que se encargan de funciones esenciales como la fosforilación oxidativa y la regulación de la permeabilidad de la membrana.

2. Las especies reactivas derivadas de un xenobiótico pueden unirse a

una proteína, alterando su antigenicidad. El xenobiótico actúa entonces como hapteno, es decir, una molécula que por sí sola no estimula la síntesis de anticuerpos, sino que se combina con el anticuerpo una vez formado. Los anticuerpos producidos dan origen entonces a reacciones alérgicas en respuesta al fármaco en cuestión. éstas pueden así dañar la célula mediante varios mecanismos inmunológicos que afectan profundamente los procesos bioquímicos normales.

Ejemplos de fármacos que pueden producir reacciones alérgicas son las aspirina y la penicilina. Esta última es un antibiótico que al actuar como hapteno, se combina con proteínas del suero o tejidos para formar un antígeno completo que puede presentarse en 3 formas químicas distintas. De esta manera el organismo puede originar anticuerpos contra tres especificidades antigénicas diferentes, cuando menos. Ello plantea la posibilidad de que surja un cuadro clínico anómalo producido por una combinación de tipos distintos de reacciones alérgicas. En algunos casos de anemia hemolítica inducida por penicilina, los antígenos contra este fármaco originan lisis de eritrocitos recubiertos con dicho antibiótico.

3. La reacción entre las especies reactivas derivadas de carcinógenos químicos con el ADN, resulta fundamental en al carcinogénesis química. Algunos compuestos químicos, (por ejemplo, el benzopireno) requieren activación por monooxigenasas para convertirse en carcinógenos (carcinógenos individuales). Otras sustancias (por ejemplo, varios factores alquilantes) pueden reaccionar de manera directa (carcinógenos directo) con ADN.

Las reacciones tóxjcas probablemente no sean evidentes a niveles

bajos de exposición a los compuestos originales, cuando los mecanismos 22. 15

R.Silva

de detoxificación alternativos todavía no están saturados o afectados, y la disponibilidad de cosustratos detoxificantes endógenos no es limitada.

Sin embargo, cuando se agotan estos recursos, la vía tóxica puede prevalecer y dar como resultado toxicidad declarada para la órganos, o carcinogénesis.

Un ejemplo es la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofeno, un antipirético y analgésico, que a dosis terapéuticas es seguro (1.2 gr./día para el adulto). en condiciones normales, experimenta glucuronidación y sulfatación (reacciones de fase II) hasta los conjugados correspondientes, que forman el 95% de los metabolitos totales que se excretan. una vía de conjugación alternativa del glutatión (GSH) dependiente del citocromo P450 metaboliza el restante. Cuando consumo de acetaminofeno excede en forma considerable las dosis terapéuticas, las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan y la vía metabólica de pendiente del citocromo P450 adquiere mayor importancia. Puede haber muy poca o ninguna hepatotoxicidad mientras haya glutatión disponible para la conjugación. sin embargo, con el tiempo, éste se agota más rápido de lo que se genera, acumulando un metabolito reactivo y tóxico.

A falta de nucleófilos intracelulares como el glutatión, este metabolito reactivo reacciona con otros productos nucleófilos presentes en las macromoléculas celulares como las proteínas y da como resultado hepatotopxicidad y posteriormente la muerte.

Por otra parte, algunos de los efectos de la oxidación del etanol en el hígado se citan a continuación.

EFECTO METABÓLICO CONSECUENCIA CLÍNICA

- Inhibición de gluconeogénesis - Hipoglucemia en pacientes en ayuno - Inhibición de oxidación de ácidos grasos - Hígado graso - Provisión de exceso de carbono para síntesis

de ácidos grasos - Hiperlipidemia

- Inhibición de la absorción del lactato por el hígado

- Acidosis láctica

- Incremento de la producción de cuerpos cetónicos

- Cetosis media

- Incremento en la utilización de oxígeno - Incremento en la susceptibilidad del hígado a anoxia

CIRROSIS: La cirrosis producto de la hiperlipidemia es una enfermedad degenerativa crónica del hígado en la que los lóbulos están cubiertos por tejido fibroso; el parénquima se ha degenerado y los lobulillos están

22. 16

R.Silva

infiltrados por grasas. Ante esta patología se ven alterados los mecanismos de detoxificación, produciéndose de este modo acumulación de xenobióticos y derivados activos que pueden ser perjudiciales para el organismo.

22. 17

R.Silva

METABOLISMO DEL COLESTEROL

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA EL COLESTEROL EN LA DIETA ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN DEL

COLESTEROL REACCIONES DE SÍNTESIS ESQUEMA DE SÍNTESIS DEL COLESTEROL E INTEGRACIÓN DE

OTRAS RUTAS METABÓLICAS REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN: El colesterol es un alcohol complejo que se sintetiza en muchos tejidos a partir de la Acetil-CoA y se elimina del cuerpo en la bilis como colesterol o sales biliares. LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:

La sintesis del colesterol ocurre en el citosol y reticulo endoplasmatico de los hepatocitos, en la mucosa interna, glandula suprarrenal, ovario y testiculo. Los derivados de colesterol se vierte hacia la luz interna siendo eliminados a heces como esteroles neutros. FUNCIÓN BIOLÓGICA: El colesterol es el principal esteroide del organismo. Por un lado constituye un componente estructural de la membrana celular y lipoproteínas; por otro es el precursor de todos los demás esteroides hormonales, como: corticoesteroides, ácidos biliares, hormonas sexuales y vitamina D.

23. 1

R.Silva

EL COLESTEROL EN LA DIETA El hombre puede absorber el colesterol contenido en su dieta. Cuando la ingesta diaria es relativamente pequeña la absorción es muy eficiente. La mayor parte del colesterol presente en la dieta lo está en forma de esterol libre, éste es hidrolizado en el lumen intestinal por la colesterol-esterasa, secretada en el jugo pancreático. El colesterol dietario se incorpora a las micelas que contienen ácidos biliares y fosfolípidos; luego es necesario que se emulsione ya que es poco soluble en el quimo y medio acuoso existente en la luz intestinal. La absorción del colesterol se produce sobre todo por las células de la mucosa del íleon. Los esteres de colesterol sintetizados en las células de la mucosa son incorporados a los quilomicrones (partículas lipoprotéicas liberadas en la linfa), que transportan colesterol al plasma a través del conducto torácico. Eventualmente el colesterol puede ser depositado en el hígado y otros tejidos. Previo a su excreción parte del colesterol del intestino es atacado por enzimas de las bacterias saprofitas y convertido en otros esteroles neutros (cropostanol y colestanol), ambos excretados en las heces.

23. 2

R.Silva

ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN DEL COLESTEROL

DIETA(productosanimales)

C + EC

Micelas(E + EC)

Páncreas

Micelas(C)

Sales biliares

Colesterol esterasa

Hígado

EC C

Vesiculabiliar

Células dela mucosa

cEC

c

LinfaQuilomicrones

Descamación

Heces

Colesterol

Colestanol

Coprostanol

Sales biliares

Plasma

23. 3

R.Silva

REACCIONES DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL

1. Participan tres moléculas de acetil Co-A; la enzima tiolasa cataliza la condensación de las dos primeras quienes forman acetoacetil Co-A; esta última se une a la tercera molécula (acetil Co-A) dando origen a la síntesis de HMG-CoA que con la participación del NADPH se convierte a Mevalonato

CoA SHTiolasa

O

O

C CH2 C S CoA

CH3

O

CoACH3 SC

O

CoACH3 SC

CoA SH

O

CoA SH

O

-OOC CH2 C CH2

CH3

OH

CH2 OH

Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA Acetil-CoA+

H2O

HMG-CoA sintetasa

CoACH3 SC

3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

2 NADPH,H

2 NADP +

-OOC CH2 C CH2 C S CoA

CH3

OH

Mevalonato

23. 4

R.Silva

2. A partir del Mevalonato con ayuda de ATP, se foman varios intermediarios fosforilados activos. La unidad isopreinoide activa (el difosfato de isopentenilo), se forma mediante descarboxilación.

O P

CH3

-OOC C

CH2

CH2

OH

CH2

O P P

CH2

-OOC C

CH2

CH2

OH

CH2

Mevalonato- 5-pirofosfato

O P P

CH3

C

CH2

CH2

CH2

ATP

ADP

ATP

ADP

ATP

ADP

O P P

P

DIfosfato de isopentilo

Mevalonato s intetasa

CH3

-OOC

CH2

C

CH2

CH2

OH

OH

Mevalonato

Mevalonato-5-fosfato

Fosfomevalonato cinasa

Difosfomevalonato cinasa

DIfosfato de isopentilo

CH2

-OOC C

CH2

CH2

OH

CH2

Mevalonato-3-Fosfo- 5-pirofosfatoCO2 + Pi

Difosfomevalonatodescarboxilasa

23. 5

R.Silva

3. Se da la condensación de tres moléculas de isopentenilo quienes forman difosfato de farnesilo, mediante isomerización del isopreno que implica un desplazamiento de doble enlaces de dimetilalilo, quien se condensa con otra molécula de isopreno para formar difosfato de geranilo. Posteriormente este último se combina con otra molécula de isopentenilo formando difosfato de farnesilo. Luego dos moléculas de farnesilo se condensan y forman difosfato de pre-escualeno, el cual se reduce y forma escualeno.

O P PO P P

O P P

CH3

C

CH3 CH

CH2

CH2

CH3

C

CH

CH2

O P PCH2

CH2

CH2

DIfosfato de isopentilo

CH3

C

CH2

CH2

CH2

CH3

C

CH3 CH

CH2

3,3-Dimetilalil difosfato

Isopentenil difosfato isomerasa

Difosfato de geranilo

Difosfato de farnesilo

Escualeno sintetasa

Escualeno

23. 6

R.Silva

O2 OEscualeno Epóxido de Escualeno

HO

8

1413

LanosterolHO

2425

EscualenoEpoxidasa

NADPHFAD

4. El Escualeno se convierte en el Retículo endoplásmico a escualeno 2,3-epóxido mediante la escualeno epoxidasa. El epóxido de Escualeno se convierte a Lanosterol por acción de la enzima oxidoescualeno.

23. 7

R.Silva

5. La formación del lanosterol ocurre en las membranas del retículo endplásmico e involucra cambios en el núcleo esteroide y en la cadena lateral. Primero se forma desmetil-lanosterol y luego zimosterol; éste último pasas a Desmosterol y finalmente se forma el colesterol por la acción de una reductasa.

H COOH

O2

O2

4

814

NADPH

14

HO HOLanosterol14-Desmetil-Lanosterol

O2, NADPHNAD+

2 CO2

8 ZimosterolIsomerasa

HOHO7

24

Colestadienol

HO 5

24

3

Desmosterol(24-Deshidrocolesterol)

NADPH

Reductasa

HO

A B

C D

Colesterol

NADPH

23. 8

R.Silva

ESQUEMA DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL E INTEGRACIÓN DE OTRAS RUTAS METABÓLICAS

ACETIL CO-A

ACETO ACETIL COA

ß- OH-METAGLUTARIL-COA

MEVALONATO

ISOPRENO

DIFOSFATO DE GERANILO

DIFOSFATO DE FARNESILO

ESCUALENO

TIOLASA

HMG-COA-SINTASA

HMG-COA-REDUCTASA

2 NADPH+H

2 NADP+COA-SH

ISOPRENO

AC- COA

COA- SH

AC COA + H2O

COA -SH

2 ATP

2 ADP+ H2O+CO2

ISOPRENO

DIFOSFATO DEFARNESILO

COLESTEROL

ß- OXIDACION

CICLO DE LAS PENTOSAS YREACCIÓN DE ENZIMA MÁLICA

23. 9

R.Silva

REGULACIÓN

La enzima reguladora de la síntesis del colesterol es la HMG-CoA Reductasa. La síntesis de colesterol es regulada por la ingesta de colesterol, ingesta calórica, ciertas hormonas y ácidos biliares; este ultimo inhibe directamente la síntesis de colesterol en la mucosa intestinal. RETROINHIBICIÓN

La biosíntesis de colesterol se retarda a causa de la deplesión de la HMG-CoA-Reductasa, enzima limitante de la velocidad en esta vía. El colesterol de la dieta tiene un efecto retroinhibidor muy fuerte sobre la síntesis de colesterol en el hígado, inhibiendo directamente la HMG-CoA-reductasa. Las mediciones indican que la vida media de esta enzima es de 4 horas, por lo que si se interrumpe su síntesis su contenido en el hepatocito desciende muy rápidamente. Se ha demostrado que ciertos derivados oxigenados del colesterol (7 alfa-hidroxicolesterol, 7 beta-hidroxicolesterol y 7 –cetocolesterol ) son inhibidores mas potentes de la hmg-coa-reductasa que el propio colesterol. RITMO CIRCADIANO La síntesis de colesterol también parece variar en diferentes

momentos durante el día. El grado mas alto de síntesis se observa hacia la media noche, y él mas bajo al medio día. Por lo tanto se puede deducir que la variación circadiana en la síntesis de colesterol es secundaria a los cambios en la activad de la HMG-CoA-Reductasa. REGULACIÓN HORMONAL Cierto numero de hormonas tienen efectos reguladores sobre la

síntesis del colesterol. Estas actúan sobre la actividad de la HMG-CoA-reductasa, probablemente controlando la producción de ésta. La administración de insulina o triyodotironina (T3) aumentan la actividad de la HMG-CoA-Reductasa , mientras que el glucagón y el cortisol hacen disminuir su actividad

23. 10

R.Silva

Estos hallazgos junto con los efectos circadianos y dieteticos , muestran la complejidad del control hepático sobre la HMG-CoA-Reductasa y por lo tanto sobre la síntesis del colesterol FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EQUILIBRIO TISULAR DEL COLESTEROL El incremento se debe a: 1. Captación de lipoproteínas que contienen colesterol por una vía no

medida por receptores 2. Captación por receptores de lipoproteínas que contienen colesterol

(ej. LDL) 3. Captación de colesterol libre a partir de lipoproteínas ricas en

colesterol, para la membrana celular. 4. Síntesis de colesterol 5. Hidrólisis de ésteres de colesterilo por la enzima éster de

colesterilo hidrolasa

La reducción se debe a: 1. Efusión de colesterol de la membrana a las lipoproteínas pobres en

colesterol (ej. HDL3 o HDL naciente) promovida por la LCAT (lecitin-colesterol-aciltranferasa).

2. Esterificación de colesterol por la ACAT. 3. Utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides como

hormonas o acidos biliares en el hígado. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Aproximadamente entre el 95 y 98% de las sales biliares vertidas al

duodeno en la bilis son reabsorbidas por transporte activo a nivel del íleon. Dichas sales son transportadas al hígado por la vena porta para ser reconjugadas con glicina o taurina, y después segregados de nuevo

HMG-COA-REDUCTASA

Insulina

Triyodotironina.

Glugagón

Cortisol.

+ -

23. 11

R.Silva

a la bilis. El reciclado de las sales biliares entre el intestino y el hígado recibe el nombre de Circulación enterohepática.

Mediante este proceso de reciclaje, las sales biliares que regresan al hígado sirven como mecanismo inhibidor de la síntesis del colesterol en el hígado, inhibiendo directamente la actividad de la HMG-CoA Reductasa RELACIONES CLÍNICAS HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:

Es considerada una enfermedad multifactorial, lo que sugiere que se debe a la interacción de múltiples genes (poligénica) con el ambiente.

Se caracteriza por los elevados valores de LDL en respuesta a una alimentación alta en grasas saturadas y colesterol. Se acompaña con artereoesclerosis que se caracteriza por el deposito de colesterol y esteres de colesterilo de la lipoproteinas con apo B100 en la tunica intima de la arteria provocando la formacion de la placas arteromatosas, lo que disminuyendo la luz.

Asi tambien como producto de la formacion de dichas placas, se disminuye la irrigacion de los organos ocasionando un infarto.

Los factores que participan en cardiopatías son el tabaquismo, valores bajos de colesterol HDL, altos valores de LDL, apoproteína B y apoproteína A1.

La hipercolesterolemia, puede tratarse mediante interrupción de los ácidos biliares de la circulación enterohepática. La utilización de resina de colestiramina y la exclusión ileal, pueden disminuir en cantidades importantes el colesterol plasmático. Éstos procedimientos bloquean la reabsorción de los ácidos biliares. Posteriormente como consecuencia de la regulación por retroalimentación ejercida por los ácidos biliares y en un refuerzo por conservar la reserva de éstos se promueve la conversión del colesterol en ácidos biliares. Por consiguiente los receptores hepáticos de LDL se regulan positivamente, lo que aumenta la captura de LDL y la consecuente disminución del colesterol

23. 12

R.Silva

TRANSPORTE DE LÍPIDOS DEFINICIÓN. IMPORTANCIA. LIPOPROTEÍNAS. RELACIONES CLINICAS.

DEFINICIÓN:

Movilización de lípidos dietarios y endógenos hacia los diferentes

tejidos para su utilización ido almacenamiento.

IMPORTANCIA:

El transporte de lípidos permite la disponibilidad de estos sustratos a diferentes tejidos bajo diferentes condiciones fisiológicas donde algunas veces será movilizado para proveer de energía, otras veces para ser almacenado o eliminado (sales biliares). Para que los lípidos sean transportados se requiere de la formación de lipoproteínas, ya que estos son insolubles en agua por lo que se dificultad su transporte en medios acuosos sin ayuda de las lipoproteínas.

LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS:

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos compuestos de proteínas y lípidos que forman agregados hidrosolubles que no se encuentran unidos por enlaces covalentes.

Estructura general de una lipoproteína

Una lipoproteína consiste en un núcleo lipidito formado en gran parte por triacilglicerol no polar y un ester de colesterol rodeado por una sola capa superficial de fosfolipidos antipáticos y colesterol, la que permite su solubilidad en medios acuosos. Además posee una fracción proteinica que esta conformada por las apoproteinas, Las que tienen varias acciones como: son cofactores de enzimas, pueden actuar como lípidos para transferir proteínas y sirven como ligandos para interactuar con receptores de lipoproteínas en tejidos.

Se han identificado cuatro grupos mayores de lipoproteínas:

quilomicrones, LDL, VLDL y HDL.

24. 1

R.Silva

LOS DIFERENTES TIPOS DE LIPOPROTEINAS

Lipoproteínas Origen Destino Fracción de

lípidos transportados

Apoproteinas

Quilomicorenes intestino hígado tejido adiposo

TAG colesterol dietario

apo B 48 apo C2, C3 apo E

LDL hígado tejido periférico

colesterol apo B 100

VLDL hígado tejido periférico

TAG apo B 100 apo C2, C3 apo E

HDL tejidos periféricos

Hígado colesterol apo B 100 apo A1, A 2 apo C2, C3 apo D apo E

Funciones de las lipoproteínas: La principal función de las lipoproteínas es ser transportardores de lípidos exógenos y endógenos en medios polares, como en el medio acuoso del intestino y la sangre. por lo tanto se ven involucrada en los siguientes transportes: 1. Transporte exógeno de lípidos 2. Transporte endógeno de lípidos 3. Transporte inverso de colesterol

ENZIMAS QUE INTERACTUAN EN EL PROCESO DE TRANSPORTE DE LIPIDOS

• Lecitina colesterol acil transferasa (LCAT) que transfiere el acilo de la

lecitina al colesterol generando un ester de colesterol y una lisolecitina. Su función consiste en ensamblar las lipoproteínas.

• Lipoproteína lipasa (LPL) que hidroliza los triagliceridos de VLDL o

quilomicrones; generando acidos grasos y glicerol, Su función es la liberación de ácidos grasos y glicerol a nivel tisular.

• Acil colesterol acil transferasa (ACAT) permite la reesterificación del

colesterol para poder almacenarlo.

24. 2

R.Silva

• Lipasa hepatica que hidroliza los triagliceridos y fosfolípidos HDL y IDL en sinusoides hepáticos.

TRANSPORTE EXOGENO DE LIPIDOS

Después de la ingestión de grasa en la dieta, los triglicéridos y el

colesterol son absorbidos por las células intestinales como ácidos grasos y colesterol libre los que se unen a fosfolípidos y apoproteínas formando una partícula de quilomicrón que contiene las apoproteínas A1, A2, A4 , APO E y APO B 48 (esencial para la formación de los quilomicrones).

Los quilomicrones entran al plasma por medio del conducto toraxico; y despues interactuan con las lipoprotein lipasa (LPL),la cual hidroliza los triagliceridos del quilomicron en tejidos extrahepaticos por medio de un via compartida con VLDL una vez el quilomicron sin TAG se forma el quilomicron remanente.

Quilomicron: Lipoproteina con nucleo lipidico (TAG y esteres de colesterol) rodeado por una capa de fosfolipidos anfipaticos , colesterol y apoproteinas.

Quilomicron remanente: Lipoproteina que solo contiene colesterol.

24. 3

R.Silva

ESQUEMA DE TRANSPORTE EXOGENO

TRANSPORTE ENDÓGENO

En el transporte endógeno participan las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Las lipoproteínas de muy baja densidad transportan

triacilglicéridos desde el hígado hacia los tejidos periféricos. Estas se sintetizan en el hígado:

La Apo B se sintetiza en el retículo endoplásmatico rugoso, se incorpora a los TAG del Retículo E. Liso y forman la lipoproteina, luego esta pasa al aparato de Golgi, donde se le unen residuos de

Apo B100 + TAG + Fosfolípidos = VLDL (Dietarios o endógenos)

Intestino

Tejido periferico

Higado Tubo toraxico

Acidos grasos y glicerol LPL

Quilomicron remanente

Quilomicron

TAG

Colesterol

24. 4

R.Silva

carbohidratos. Luego la lipoproteina forma vesícula secretora, esta se fusiona con la membrana celular y se libera la lipoproteina.

Cuando la lipoproteína llega a los tejidos periféricos: - Su apoproteína se une al receptor de la membrana, formando el

complejo apoproteína-receptor. - Luego se da la endocitosis de la lipoproteína. - Esta se fusiona con los lisosomas. - Las enzimas lisosomales hidrolizan a la lipoproteína, - Se forman gotitas lipidicas - La apoproteína regresa a las células hepáticas.

La lipoproteína de baja densidad (LDL) transporta colesterol desde

el hígado hacia los tejidos periféricos. Esta es remanente de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), esta remanente surge cuando la lipoproteína lipasa (LPL) actua sobre la VLDL hidrolizando sus triacilglicéridos.

Para que las LDL entren a los tejidos se necesita de:

- Apoproteínas en suficientes cantidades. - Receptores en suficientes cantidades.

Apo B100

TAG

Lipoproteína

Vesícula secretora.

R.E.R

R.E.L

A. Golgi

24. 5

R.Silva

TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL

El colesterol no esterificado se trasnfiere a lipoproteinas de alta densidad (HDL) que se fabrican en el higado e intestino que contiene principalmente la apo I y apo II y que tiene dos fracciones de HDL3 y HDL2.

El colesterol se esterifica por la accion de Lecitin colesterol acil

transferasa (LCAT)

Al sintetizarse esteres de colesterol forman el nucleo en la

lipoproteina, adoptan configuracion esferica (HDL3) hasta HDL2.

Posibles destinos del HDL: • Son captados intactos por el higado mediante la

intervencion de un receptor de apo A. • Los esteres de colesterol de HDL se transfieren a VLDL

hasta el higado por endocitosis a de la captacion hepatica de los productos del catabolismo de la VLDL.

Las sales biliares no reabsorbidas o sus derivados se excretan en

las heces, el coprostanol es el esterol principal de las heces, se forma del colesterol en la parte inferior del intestino por acción de la flora bacteriana.

Una gran proporción de la excreción de sales biliares es absorbida

la circulación portal, captado por el hígado excretado de nuevo a la bilis. ciclo conocido como circulación enterohepática.

Colesterol + fosfatidilcolina LCAT lisolecitina + esteres

24. 6

R.Silva

Esquema de transporte inverso del colesterol

RELACIONES CLINICAS:

Los trastornos en el metabolismo de las lipoproteinas se relacionan con las anormalidades en la síntesis y degradación de las lipoproteinas plasmáticas. Estas anomalías pueden deberse a: errores congénitos primarios en el metabolismo o ser consecutivos a otros estados patológicos.

I. Los errores congénitos que dan lugar a hiperlipidemia están relacionados con trastornos debido a defectos en uno de los tres pasos catabólicos de la degradación de lipoproteinas, como hipercolesterolemia familiar e hipertrigliceridemia.

• Hipercolesterolemia: (catabolismo defectuoso de las lipoproteínas de

baja densidad). La hipercolesterolemia, es un rasgo autosómico dominante de receptores defectuosos para lipoproteínas de baja densidad. El aumento en el colesterol de las LDL se acompaña de xantomas característicos en el tendón del calcáneo, tendón de la rótula y extensores de las manos.

Este trastorno del catabolismo de LDL es causado por varios alelos

que producen un receptor anormal de gran afinidad por las LDL. Uno de los alelos esta relacionado con la síntesis del receptor y los otros con de composición anormal.

HDL

HDL

Colesterol no esterificado

LCAT HDL

Higado

Tejidos perifericos

24. 7

R.Silva

• Hipertrigliceridemia familiar: Padecimiento autosómico dominante. Se

da la eliminación alterada de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Defecto que produce un aumento en la síntesis de triglicérido hepático con secreción subsecuente de VLDL grandes, enriquecidas con triglicéridos. También se presenta aumento en la síntesis del colesterol.

II. Hiperlipidemia consecutivas a estados patológicos, estas pueden ser: A. Situaciones acompañadas de aumento en las cifras de las VLDL

(hipertrigliceridemia).

B. Relacionadas con la expresión múltiple del tipo de lipoproteina ( hiperlipidemia combinada).

A. Hipertrigliceridemia. 1. Hipertrigliceridemia

leve. a. Diabetes sacarina. b. Uremia.

2. Hipertrigliceridemia pura.

a. Obesidad. b. Estrógenos. c. Alcohol.

B. Hiperlipidemia combinada.

1. Hipotiroidismo.

24. 8

R. Silva

ATEROGÉNESIS

DEFINICIÓN ETAPAS DE ATEROGÉNESIS FACTORES QUE PROPICIAN ATEROGÉNESIS PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES EN LA ATEROGÉNESIS TROMBOGÉNESIS Y SUS CONSECUENCIAS

DEFINICIÓN: Aterogénesis es el proceso de formación de las placas ateromatosas (llenas de lípidos) en la túnica íntima de las arterias. En la mayor parte de los casos conlleva a aterosclerosis, que consiste en la disminución de la luz arterial por la formación de placas ateromatosas. A como se puede ver, aterogénesis es el proceso que conlleva a la enfermedad: la aterosclerosis. La aterogénesis es un proceso que se extiende típicamente a lo largo de muchos años en el ser humano. Sin embargo, el crecimiento de las placas ateroscleróticas probablemente es discontinuo en lugar de lineal y se caracteriza por períodos de reposo relativo interrumpidos por episodios de rápida evolución. Las lesiones ateroscleróticas generalmente aparecen en los puntos de ramificación arteriales que son las zonas en las que se altera el flujo sanguíneo. ETAPAS DE LA ATEROGÉNESIS 1. DEPÓSITO Y MODIFICACIÓN DE LAS

LIPOPROTEÍNAS (LDL) Las lipoproteínas que circulan en la sangre, principalmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pueden acumularse en la túnica íntima de las arterias, sobre todo cuando su concentración está aumentada como en el caso de hipercolesterolemia. Las LDL se unen a componentes de la matriz extracelular, principalmente proteoglucanos, con lo cual aumentan el tiempo de su residencia en la íntima arterial. Cuando las lipoproteínas se acumulan en la íntima arterial por un período prolongado, pueden sufrir 2 tipos de modificaciones químicas: oxidación y glucosilación no enzimática. Debido a que están fuera de la acción de los antioxidantes plasmáticos, las

25.1

R. Silva

lipoproteínas se muestran principalmente más sensibles a la oxidación por radicales libres de oxígeno. Estos se encargan de la peroxidación de la apoproteína de la LDL y de la peroxidación lipídica de la LDL. Debido a que algunos productos de la oxidación de las lipoproteínas son citotóxicos para las células endoteliales, se induce a una respuesta inflamatoria local, que consiste básicamente en la segunda etapa del proceso aterogénico.

Pared de una arterial con sus tres capas

¿Por qué se acumulan las LDL en la íntima arterial? Normalmente las lipoproteínas entran continuamente en la pared arterial empleando dos mecanismos: - Por filtración pasiva a través de los poros intraendoteliales

e interendoteliales - Mediante receptores de LDL que se expresan en la

superficie de las células endoteliales, de las células musculares lisas y de los macrófagos presentes en la pared arterial.

En condiciones fisiológicas normales, existe un equilibrio entre la entrada de lipoproteínas en la pared arterial, su salida al plasma y el catabolismo de las mismas por parte de las células arteriales. Sin embargo este equilibrio se inclina hacia la acumulación de lipoproteínas en la pared arterial cuando se presentan principalmente de forma simultánea los siguientes factores:

Túnica Íntima

Túnica Media

Túnica Adventicia

Células endoteliales

Células de músculo liso

25.2

R. Silva

- Aumento de la permeabilidad endotelial - Disminución del catabolismo de las lipoproteínas por las

células arteriales - Aumento de los niveles plasmáticos de lípidos (en el caso

de las LDL éste parece ser el principal factor causante de su acumulación en la íntima arterial).

Además las LDL y los residuos de lipoproteínas ricas en TAG pueden fijarse a los proteoglucanos de la matriz extracelular de la pared arterial, lo cual prolonga su estancia .

2. FORMACIÓN DE LA LESIÓN: adhesión de leucocitos y

formación de células espumosas Algunos productos de la oxidación de las lipoproteínas atraen químicamente a monocitos y linfocitos sanguíneos. Además en la superficie de las células endoteliales que son lesionadas por otros productos de dicha oxidación empiezan a expresarse una serie de moléculas de adhesión o receptores para leucocitos que provocan un reclutamiento de éstos hacia la íntima arterial. Las lipoproteínas oxidadas inducen las liberación de citosinas (mediadores de la inflamación) por parte de las células de la pared vascular. Las citosinas a su vez, inducen la expresión de moléculas de adhesión que intervienen en el reclutamiento de más leucocitos. Las LDL oxidadas promueven también la producción de citosinas quimiotácticas para los monocitos. De esta forma, vemos que se produce un mecanismo de retroalimentación positiva:

Una vez dentro de la íntima, los monocitos se transforman en macrófagos que engloban las lipoproteínas modificadas mediante receptores depuradores. Receptores depuradores: se encargan de fijar moléculas polianiónicas que se forman in vivo por modificación química de las lipoproteínas y de otras proteínas durante su metabolismo. Dentro de los macrófagos, las lipoproteínas son degradadas en los lisosomas y su colesterol es esterificado intracelularmente por la ACAT. Debido a que ni los receptores depuradores ni la ACAT se ven inhibidos por el aumento del colesterol intracelular, (a como ocurre

lipoproteínas oxidadas liberación de citosinas yfactores quimiotácticos

entrada de monocitos aíntima arterial

25.3

R. Silva

con la transcripción de los receptores para LDL y del gen de la HMG-CoA reductasa), la esterificación del colesterol puede prolongarse mientras se sigan fagocitando LDL. Cuando el citoplasma de los macrófagos está lleno de gotitas de ésteres de colesterol, se forman células espumosas que a su vez conllevan a la aparición de la estría grasa. Célula espumosa: célula cargada con gotitas de ésteres de colesterol, que se forma principalmente por fagocitar LDL modificadas químicamente. Estría grasa: grupo de células espumosas localizadas en un área concreta de la pared arterial. Consiste en un área identificable a simple vista, blanda y elevada que representa la forma más temprana del ateroma. Algunas células espumosas abandonan la pared arterial y cumplen de esta manera con su función limpiadora (eliminar lípidos). Sin embargo cuando entran más lípidos a la íntima de los que salen por medio de los macrófagos convertidos en células espumosas, se da la acumulación de éstas y por ende aumenta la tendencia a formar el ateroma. La progresiva formación de células espumosas puede conducir a una masa celular frágil e inestable cubierta por células endoteliales adelgazadas. Cuando este endotelio adelgazado se rompe, se produce una lesión endotelial que provoca la extravasación de lipoproteínas, factores de coagulación y diversos factores de crecimiento en la pared arterial. Lesión endotelial: cualquier daño del endotelio de la pared arterial. Puede ser de dos tipos: - Por alteriación de la permeabilidad del entotelio - Por descamación de las células endoteliales

3. REPUESTAS A LA LESIÓN: proliferación de células de músculo liso y agregación plaquetaria Para que la estría grasa evolucione a un ateroma debe darse la acumulación de tejido fibroso. Para esto, las células de músculo liso de la túnica media deben emigar hacia la estría grasa, proliferar dentro de la lesión y luego elaborar matriz extracelular. En la activación de estas células de músculo liso intervienen diversas citosinas y factores de crecimiento elaborados tanto por macrógafos como por células de la pared vascular, quienes a su vez son estimulados (activados) a producir dichos factores de crecimiento

25.4

R. Silva

por las lipoproteínas oxidadas. Las células de músculo liso también se pueden activar de forma autocrina, es decir mediante factores de crecimiento que se originan de la propia célula que responde a los otros factores. Asimismo, cuando el endotelio se rompe, las plaquetas migran y se adhieren al subendotelio expuesto, donde liberan el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) que es un potente estimulador de la proliferación de las células musculares lisas. El colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular elaborada por las células de músculo liso forman un casquete fibroso que va recubriendo al núcleo lipídico lleno de células espumosas. De esta manera se va produciendo fibrosis y rigidez vascular, con lo cual se forma la placa fibrosa. Parte de los mismos factores de crecimiento que activan a las células de músculo liso puede también inducir una apoptosis de dichas células y de las células espumosas. Esto conlleva a una liberación del contenido lipídico de las células espumosas al espacio extracelular. Cuando esto ocurre se forma la placa ateromatosa. Placa fibrosa: lesión más avanzada que la estría grasa, caracterizada por el depósito de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular por parte de las células de músculo liso que proliferan en el sitio de la lesión. Está formada por un casquete fibroso que envuelve a un núcleo lipídico lleno de células espumosas.

Placa ateromatosa: producto final del proceso aterogénico. Aparece cuando se da la apoptosis de las células espumosas así como de las células de músculo liso que proliferaron en el sitio de la lesión. Está compuesta por los siguientes elementos: - Lípidos extracelulares (principalmente colesterol) - Colágeno - Elastina - Células de músculo liso - Plaquetas - Monocitos - Macrófagos - Restos de células muertas

25.5

R. Silva

A continuación, se presenta de manera esquematizada los principales acontecimientos de la tercera etapa del proceso aterogénico:

Foto de una arteria con dos placas ateromatosas.

lipoproteínas oxidadas ruptura del endotelio

exposición del subendotelio

activación de macrófagosy células endoteliales migración y adhesión de

plaquetas a subendotelio

liberación de factoresde crecimiento

liberación del factor decrecimiento derivado de las

plaqueteas (PDFG)

activación de células de músculo liso

proliferación, migración y protrusión decélulas de músculo liso a través de la

íntima arterial

elaboración de matriz extracelular en elsitio de la lesión

formación de la placa fibrosa

apoptosis de células de músculo liso ycélulas espumosas

formación de placa ateromatosa

25.6

R. Silva

PRINCIPALES ACONTECIMIENTOS EN EL PROCESO ATEROGÉNICO

NIveles plasmáticos elevados de LDL

Infiltración de las LDL en la íntima arterial

Oxidaxión de LDL

Infiltración de monocitos y macrófagos

Fagocitosis de LDL oxidadas

Formación de células espumosas

Formación de la estría grasa

Lesión endotelial

LIberación de factores de crecimientopor macrófagos y células endoteliales

Adhesión de plaquetas a subendotelio

LIberación del factor de crecimientoderivado de las plaquetas

Proliferación, migracióny protrusión de célulasde músculo liso hacia íntima arterial

LIberación de matriz extracelular en el sitiode lesión

Apoptosis de células espumosas y célulasde músculo liso

Formación de placa fibrosa

Formación de placa ateromatosa

25.7

R. Silva

FACTORES QUE PROPICIAN ATEROGÉNESIS: La aterosclerosis es un padecimiento cuya causa puede ser unifactorial o multifactorial; esto dependerá de la forma de vida de la persona. Las arterias más propensas a sufrir un procesos aterosclerótico son: aorta, femoral, tibial, coronarias, carótidas internas y externas y las cerebrales. Entre los principales factores que propician la aparición de aterosclerosis se encuentran: 1. Hipercolesterolemia Cuando las concentraciones plasmáticas de colesterol son mayores de 220mg/dl (valor normal = 120-220 mg/dl), se presenta un notorio aumento en la incidencia de un episodio aterosclerótico de alta complejidad, debido a que aumentan las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL). De esta forma, el transporte desde hígado a los tejidos periféricos por las LDL de una mayor cantidad de colesterol provoca un aumento en la concentración del colesterol intracelular. Éste a su vez inhibe la transcripción del gen que codifica al receptor de LDL, razón por la cual disminuye la síntesis de dicho receptor. Al disminuir la síntesis del receptor de las LDL, estas lipoproteínas se acumulan en la sangre. Dentro de la fisiología normal, las lipoproteínas entran continuamente en la pared arterial. De tal manera que cuando se da un aumento en los niveles plasmáticos de LDL incrementa la propensión a la acumulación de LDL en las arterias. Al acumularse en la pared arterial pueden iniciciar el proceso aterosclerótico a como anteriormente se explicó. 2. Factores hemodinámicos En la circulación arterial existen 2 tipos de flujos: Flujo laminar: se da cuando la sange fluye en corrientes continuas, es decir, cuando los vectores de fuerza que impulsan la sangre se dirigen uniformemente. Flujo turbulento: se da cuando los vectores de fuerza pierden su uniformidad y se dirigen hacia todos lados, ocasionando turbulencia dentro del flujo sanguíneo. Se presenta principalmente en las bifurcaciones de las arterias. En este contexto el flujo turbulento posee una crucial importancia, dado que es el que tiene mayor probabilidad de infligir daño a la membrana endotelial.

25.8

R. Silva

3. Hipertensión arterial Su presencia ocasiona la exposición de la membrana endotelial a fuerzas ligeramente mayores a los límites tensiles del endotelio; si unimos éste hecho a episodios crónicos de hipertensión, tendremos una probabilidad alta de daño endotelial; éste a su vez puede propiciar la aparición del proceso aterosclerótico. Expresando dicha probabilidad en números, cuando la presión sistólica excede los 160mmHg o la presión diastólica excede los 95mmHg en varones de edad media, el riesgo de padecer de aterosclerosis es 5 veces mayor que en varones normotensos con presión sistólica de 140mmHg y presión diastólica de 90mmHg. 4. Tabaquismo Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el tabaco aumenta el riesgo a padecer de aterosclerosis. Sin embargo se sabe de ciertos efectos que podrían contribuir al desarrollo de un proceso aterosclerótico. Se cree que el consumir cigarrillo significa un aumento de frecuencia cardíaca y presión arterial; ésta última conllevaría a episodios de hipertensión prolongada, lo cual aumenta la probabilidad de daño endotelial. Se sostiene que durante la combustión del tabaco se generan radicales libres. Éstos viajan a través del humo y al llegar al alvéolo pueden iniciar procesos oxidativos, específicamente en este contexto, lipoperoxidación. El alquitrán contenido en los cigarrillos juega un papel importante, ya que siendo un agente quelante, es capaz de modificar varias macromoléculas y estructuras, entre ellas está el ADN, la membrana celular y las proteínas, sin dejar exentas a las lipoproteínas. 5. Sedentarismo Estudios han señalado una mayor susceptibilidad por parte de individuos sedentarios a aterosclerosis y muerte súbita que los que llevan una vida activa. Se sostiene que llevar una vida activa puede incrementar la concentración de HDL, disminuyendo así el proceso aterosclerótico. 6. Sexo Las mujeres tienen por lo general concentraciones elevadas de HDL antes de la menopausia, debido a que, por un mecanismo aún desconocido, los estrógenos estimulan la síntesis de dichas lipoproteínas. Por tal razón, los estrógenos median el hecho de que la mujer tenga menores probabilidades que un hombre a presentar un episodio aterosclerótico.

25.9

R. Silva

7. Diabetes Además de favorecer una baja concentración de HDL, la diabetes aumenta las concentraciones plasmáticas de TAG y la resistencia a la insulina (efecto anti-insulínico). Dada la condición de hiperglicemia que se presenta en la diabetes, se hace más problable la glucosilación no enzimática de las LDL acumuladas en la pared arterial, que es la otra modificación química (además de la lipoperoxidación) que pueden sufrir dichas lipoproteínas cuando aumentan su estancia en la íntima arterial. PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES EN ATEROGÉNESIS Antes de hacer mención a cualquier proceso que involucre la acción de radicales libres, definiremos primeramente qué son los radicales libres. Radical libre (RL): cualquier molécula o átomo en el cual hay un electrón desapareado en el último orbital, convirtiéndose así en un anión o en un catión. Existen también los denominados birradicales, ellos poseen dos electrones no pareados en su ultimo orbital. Anión superóxido (O2-): este deriva del oxígeno molecular y se

forma cuando al último se le agrega un electrón. Químicamente, este anión está compuesto de 17 electrones (16 son originalmente de oxígeno) y 16 protones, obteniendo una carga negativa y al mismo tiempo un electrón que es muy inestable. El anión puede actuar como un agente reductor donando su electrón extra, o como agente oxidante en cuyo caso es reducido a agua.

Peróxido de hidrógeno (H2O2): no se considera un radical libre,

sino un derivado del oxígeno. El peróxido de hidrógeno no es dañino por sí mismo, sino que al reaccionar con metales quelantes da origen al radical hidroxilo. El radical hidroxilo generado, posee un potente poder oxidante. Paradójicamente el peróxido de hidrógeno se forma a partir de reacciones destinadas a estabilizar radicales libres derivados del oxígeno.

Radical hidroxilo (OH): es producto de la reducción trivalente del

O2 y es muy inestable. Se conoce que este es producto principal de irradiaciones, por ejemplo las ultravioleta.

LIPOPEROXIDACIÓN DE LDL EN ATEROSCLEROSIS El secuestro prolongado de las LDL dentro de la íntima arterial conlleva a una peroxidación de su apoproteína, transformándola en LDL oxidada y aumentado de esta manera su poder aterogénico. Cabe recalcar que

25.10

R. Silva

cuando la peroxidación (por radicales libres) afecta a las apoproteínas de las HDL, disminuye la capacidad de estas lipoproteínas para realizar el transporte inverso del colesterol, contribuyendo de esta forma a la generación de aterosclerosis. Cuando se oxidan los puentes disulfuros de la ApoB100 de la LDL, se desnaturaliza la proteína. Esto ocasiona que el receptor hepático deje de reconocerla (para su depuración) y que se prolongue su estancia en la circulación o bien en la íntima arterial. En esta túnica arterial los macrófagos tienen receptores "depuradores" que no necesitan de la ApoB100 para el reconocimiento o fagocitosis de la LDL. Por tal razón, al fagocitar a las LDL oxidadas se convierten en células espumosas. ETAPAS DEL PROCESO LIPOPEROXIDATIVO

1. Iniciación En la aterosclerosis el RL oxigenado que desencadena la reacción es generado por los macrófagos de la pared arterial. Tanto el O2- como el radical OH pueden iniciar la peroxidación. El RL reacciona con el carbono más próximo a la doble insaturación de un ácido graso poliinsaturado de los fosfolípidos de las LDL; de esta reacción se forma un RL de ácido graso. Debido a la inestabilidad electrónica de éste último, reacciona con el O2 (molecular) y se origina un nuevo tipo de RL peroxidado denominado peroxilo (LOOo). 2. Propagación Los lípidos peroxidados pueden reaccionar con un ácido graso vecino y generar nuevos RL (LOOo) y ácidos grasos hidroperoxidados. La propagación conllevaría a la destrucción lipídica de la membrana. 3. Terminación La principal consecuencia de una propagación sin control es la muerte celular. Por esto existen mecanismos fisiológicos de defensa encargados de interrumpir el proceso lipoperoxidativo. Dichos mecanismos son denominados "Sistemas antioxidantes", los cuales están representados fundamentalmente por la Vitamina E, la Vitamina C y el glutatión (GSH). Estos compuestos son los principales responsables de la fase de terminación.

25.11

R. Silva

TROMBOGÉNESIS Y SUS CONSECUENCIAS. TROMBOGÉNESIS La trombogénesis consiste en la formación de una masa de sangre coagulada dentro del árbol vascular, ocasionada por la ruptura de una placa ateromatosa. El proceso mediante el cual se mantiene la sangre en forma líquida dentro del árbol vascular y que a la vez brinda la capacidad de formar un tapón sólido capaz de cerrar roturas y lesiones de los vasos sanguíneos, se conoce como hemostasia normal. ETAPAS QUE CONLLEVAN A LA FORMACIÓN DEL TROMBO: RUPTURA DE LA PLACA ATEROMATOSA ACTIVACIÓN PLAQUETARIA SISTEMA DE COAGULACIÓN ACTIVACIÓN DE FIBRINÓLISIS

RUPTURA DE LA PLACA ATEROMATOSA La ruptura de la placa ateromatosa está determinada por la vulnerabilidad de la placa ateromatosa; ésta se determina por el tamaño y consistencia del núcleo ateromatoso lipídico, además de la estructura y fuerza de la capa rica en colágeno y de otras proteínas que recubren el núcleo. La suma de todas las fuerzas físicas externas que actúan sobre ésta pueden ocacionar su ruptura. ACTIVACIÓN PLAQUETARIA Cuando se rompe la placa ateromatosa se expone al colágeno subendotelial, al cual se adhieren las plaquetas. Este fenómeno causa la llamada activación plaquetaria que ocasiona cambios morfológicos de estos elementos así como secreciones de sustancias que participan en el reclutamiento de más plaquetas para formar una monocapa sobre el área dañada.

Fase I: Adhesión plaquetaria. Cuando el subendotelio queda expuesto, las plaquetas se adhieren a esta estructura. Por otro lado, existen factores que intervienen en dicha adhesión, destacando principalmente el factor de Von Willebrand (VULF), liberado por las células endoteliales lesionadas, que sirve como puente entre el colágeno endotelial y los receptores de la membrana plasmática de las plaquetas.

25.12

R. Silva

Durante este proceso las plaquetas liberan sustancias como: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG), ADP, ATP, GTO, serotonina, trombina y noradrenalina. Con la activación plaquetaria, queda expuesta en la superficie de la plaqueta un complejo muy importante de fosfolípidos, que será el sitio al que se ligarán los factores de coagulación y la formación de trombina.

Fase II: Agregación plaquetaria. El ADP, ATP y tromboplastina descargados por las plaquetas activadas provocan que las plaquetas circulantes se adhieran a las ya adheridas a la colágena subendotelial, con lo cual se forma un agregado plaquetario sobre la íntima arterial.

25.13

R. Silva

Bases moleculares de la activación plaquetaria.

LIberación de sustancias por plaquetas

Tromboplastina ADP

Conversión de protrombinacirculante a trombina

+

Interacción de trombina conmembrana plaquetaria

+Fosfolipasa C

Hidrólisis de PIP 2(Fosfatidilinositol)

IP3DAG

Conversión de fibrinógenocirculante a fibrina

Adhesión de fibrina asuperficie plaquetaria

Enlazamiento entre plaquetasadyacentes

Agregación plaquetaria

Formación de un coágulo

Entrada de Ca 2+ a plaqueta

Unión de Ca 2+ a Calmodulina

Fosfolipasa C

++

Formación de Ácidoaraquidónico

Formación deTromboxano A2 (Tx A2)

+

COX

Proteinquinasa

+

Fosforilación de cadena ligerade miosina

Interacción con actina

Mayor desgranulación

25.14

R. Silva

SISTEMA DE COAGULACIÓN Los factores de coagulación sanguínea se encuentran circulando en forma inactiva o como zimógenos, como se les suele llamar. La mayoría de ellos actuan como proteasas o como cofactores necesitando en algunos casos la presencia de Ca2+ y fosfolípidos de las membranas plaquetarias para poder actuar. La activación de los factores de coagulación se organizan a manera de cascada en la cual la activación proteolítica de un factor hace capaz de atacar y activar a otro. La reacción de cascada termina con la activación de protrombina a trombina (forma activa), la cual actúa sobre el fibrinógeno para convertirlo en fibrina. Ésta se une al coágulo plaquetario en formación. Los monómeros de fibrina se polimerizan y forman un retículo del coágulo. Éste atrapa a plaquetas adicionales, leucocitos y eritrocitos en un coágulo sanguíneo gelatinoso que se denomina trombo. ACTIVACIÓN DE FIBRINÓLISIS Entre los factores liberados por las células endoteliales se encuentra el activador tisular del plasminógeno (TPA). Éste hidroliza al plasminógeno (un zimógeno) para convertirlo a su forma activa, la plasmina. Dentro del coágulo la plasmina actúa sobre la fibrina y la hidroliza. De esta forma el coágulo pierde su resistencia (debido a la proteólisis de la fibrina) y poco a poco se va degradando hasta que se disuelve. CONSECUENCIAS DE TROMBOGÉNESIS En ocasiones el sistema de la fibrinólisis no se da de una manera eficaz, provocando que el coágulo no se disuelva, sino que de lugar a la formación de un trombo. Éste, al desprenderse de su lugar de anclaje a la placa ateromatosa puede tomar dos caminos: - Producir una oclusión de la arteria en el mismo lugar de donde se

originó - Fluir por la sangre y ocluir una arteria de menor calibre. Un trombo

que circula por una arteria y ocluye un vaso más distal se denomina émbolo.

Asimismo, cuando se produce la ruptura de la placa ateromatosa y se da la cicatrización de un trombo mural, ésta produce fibrosis y estrechamiento de la luz arterial, lo que conlleva a disminución del flujo sanguíneo. Este estrechamiento de la luz arterial se conoce como estenosis. De esta forma, mediante la obstrucción por un trombo o mediante estenosis arterial, la aterosclerosis produce manifestaciones clínicas

25.15

R. Silva

singulares que dependen del lecho vascular afectado y de las características de la lesión afectada. INFARTO DE MIOCARDIO Producto de una oclusión coronaria aguda, el flujo sanguíneo cesa en los vasos coronarios situados más allá de la oclusión lo que ocasiona una pérdida considerable de riego sanguíneo del miocardio e hipoxia severa que acarrea la inhibición directa de la cadena respiratoria y por ende, de la fosforilación oxidativa. Como consecuencia, no se producirá la energía necesaria para la contracción muscular (por la falta de ATP) y entonces el bombeo del corazón se detendrá (por necrosis de un área del miocardio producto de la isquemia) ocasionando que la sangre no fluya a tejidos vitales (como el cerebro). En este caso se producirá irremediablemente la muerte. ANGINA DE PECHO Si existe una oclusión en una arteria coronaria que conlleve la sobrecarga de flujo sanguíneo en el corazón, se produce un dolor de tipo caliente, opresivo y constrictivo detrás del esternón conocido como "angina de pecho". Dicho dolor se prolonga al hombro y brazo izquiero y generalmente dura unos pocos minutos. ISQUEMIA CEREBRAL Cuando el flujo sanguíneo que llega al centro vasomotor de la parte inferior del tronco encefálico disminuye lo suficiente como para causar déficit nutricional (isquemia cerebral) las neuronas del propio centro vasomotor responden a ésta y excitan intensamente. Cuando esto ocurre, la presión arterial se eleva hasta un nivel tan alto como le es posible bombear al corazón. Este mecanismo de alerta se pronuncia como consecuencia de la incapacidad del flujo lento de sangre para eliminar el dióxido de carbono o por el aumento de ácido láctico u otras sustancias ácidas. Por otro lado, la elevación de la presión arterial como mecanismo preventivo de una depresión nutricional puede romper un vaso sanguíneo importante del cerebro, lo que conlleva a un infarto cerebral denominado clínicamente accidente cerebrovascular (ACV) o ICTUS. Dependiendo de la parte afectada del encéfalo, el ICTUS puede causar parálisis, demencia, ceguera o otros trastornos e incluso la muerte. GANGRENA Si la oclusión ocurre en una arteria periférica, ésta puede desencadenar una claudicación intermitente y así poner en peligro la viabilidad del miembro afectado.

25.16

R. Silva

ISQUEMIA MESENTÉRICA E INFARTO INTESTINAL Se produce si la obstrucción por un trombo afecta a una arteria del territorio esplácnico (a nivel de las vísceras). INSUFICIENCIA RENAL La obstrucción por un trombo de la arteria renal eleva la presión arterial. Esto causa múltiples hemorragias en los riñones produciendo zonas de destrucción que conllevan a insuficiencia renal, uremia y muerte. ANEURISMAS Se definen como dilataciones localizadas de las arterias. Dichas dilataciones hacen a los vasos más susceptibles a desgarros o perforaciones; a la vez pueden erosionar cartílago o hueso. Por lo general se producen distal a la obstrucción por un trombo. Si la pared arterial llega a romperse, la sangre extravasada puede lesionar los tejidos vecinos. Del grado de la lesión dependerá la afectación de dichos tejidos así como las manifestaciones clínicas de dicha afectación.

Estrechamiento (estenosis) de la luz de una arteria causado por una placa ateromatosa que rodea a toda la luz arterial

25.17

R.Silva

NUTRICIÓN HUMANA

INTRODUCCIÓN. CONCEPTOS GENERALES. NUTRICIÓN. ALIMENTO. NUTRIENTE. CLASIFICACIÓN. NUTRIENTES ENERGÉTICOS. NUTRIENTES NO ENERGÉTICOS. MACRONUTRIENTES. MICRONUTRIENTES. RENDIMIENTO CALORICO DE LOS NUTRIENTES. CALORÍA. EFICIENCIA DE LA OXIDACIÓN DE LOS NUTRIENTES. ACCIÓN DINAMICA ESPECÍFICA. DEMANDA METABOLICA BASAL. TASA METABOLICA BASAL. FACTORES QUE AFECTAN EL REQUERIMIENTO ENERGÉTICO. COMPOSICION DE LA DIETA IDEAL. INTRODUCCIÓN:

El cuerpo humano necesita de elementos moleculares, los cuales tienen funciones en el y son requeridos en ciertas cantidades; su ausencia o exceso trae diversas consecuencias al organismo humano.

El aporte de alimentos debe ser siempre suficiente para

proporcionar las necesidades metabólicas al cuerpo y no excesivo como para provocar obesidad. Además debido a que diferentes alimentos contienen distintas porciones de proteínas, carbohidratos, grasas, minerales y vitaminas, debe mantenerse un equilibrio adecuado entre ellos de forma que se puedan aportar los materiales necesarios a todos los segmentos de los sistemas metabólicos del cuerpo.

CONCEPTOS GENERALES DE NUTRICIÓN

Nutrición:" es la ciencia que estudia la relación entre los

alimentos y el funcionamiento de los organismos vivos".

26. 1

R.Silva

Estudia el conjunto de procesos mediante los cuales el organismo extrae, absorbe e incorpora a sus estructuras una serie de sustancias que recibe mediante la alimentación con el objeto de obtener energía, construir y reparar estructuras corporales y regular los procesos anteriores.

Alimento: " son todas aquellas sustancias de origen vegetal, animal o sintético que ingerimos para satisfacer el apetito y no causan daño al organismo".

Se exceptúan de este concepto las drogas, aun las socialmente

aceptada como el alcohol. Nutrientes: Son aquellos compuestos químicos contenidos en los

alimentos y que son esenciales para la producción de energía o molécula propia del organismo o que cumplen con una función en el mantenimiento de las funciones del organismo. Los nutrientes contenidos en los alimentos son:

• Glucidos • Grasa • Proteínas • Sales Minerales • Vitaminas • Agua • Fibras

Las fibras: son polisacáridos (celulosa, pectina) no digeribles que

estimulan la peristalsia intestinal, la fijación de sales biliares y la consecuente disminución del colesterol plasmático, la absorción de toxinas y presumiblemente la prevención del cáncer del colon. CLASIFICACIÓN DE LOS NUTRIENTES

Los nutrientes se clasifican según su principal función en el organismo vivo, en:

Nutrientes energéticos: los que son destinados a la producción

de energía, normalmente o bajo ciertas condiciones especificas. Ej.: Carbohidratos, lípidos y proteínas.

Nutrientes no energéticos: los que son destinados a cumplir

una función relacionada con las funciones de obtener energía o formar estructura. Estos generalmente son los cofactores enzimáticos:

26. 2

R.Silva

Ej.: Vitaminas y minerales.En esta categoría caben las fibras y el agua.

Macronutrientes: Son los elementos químicos necesarias en

cantidades relativamente grandes para los procesos fisiológicos normales del organismo.

Micronutrientes: Sustancias orgánicas, bien una vitamina o elemento químico como el Zinc o el yodo del que solo se requieren pequeñas cantidades.

Para los procesos fisiológicos normales del cuerpo. Otros ejemplos:

Cromo ( Cr ) Yodo ( I ) Cobre ( Cu ) Hierro ( Fe ) Cobalto ( Co ) Manganeso ( Mn ) Selenio ( Se )

Rendimiento calórico de los nutrientes energéticos: es la

eficiencia termodinámica, de los nutrientes bajo condiciones fisiológicas expresadas en Kcal.

Caloría: es la energía necesaria para elevar la temperatura de un

gramo de agua en un grado centígrado.

Eficiencia de la oxidación de los nutrientes: es el rendimiento calórico fisiológico que representa el 40% del rendimiento en la bomba calórico.

Sus valores son: Carbohidratos.................. 4 Kcal/gr Proteínas........................... 4 Kcal/gr Lípidos............................... 9 Kcal/gr Acción dinámica especifica (ADE): representa la diferencia

entre rendimiento fisiológico teórico y el rendimiento fisiológico real, y tiene un valor del 10%.

Las razones para esta diferencia radican en:

I. Procesamiento de los nutrientes: masticación, deglución, digestión, perístasis, etc.

26. 3

R.Silva

II. Gastos de energía en "ciclos fútil", por ejemplo: glucólisis-gluconeogenesis, glucogénesis - glucogenolisis, lipogenesis - lipólisis, etc.

III. Se presume que una de las finalidades biológicas de los ciclos

antes mencionados es la eliminación de energía excedente. IV. Gastos de energía en transporte activo. existe una gran

variedad de sustrato que requieren de sistemas de transportación que utilizan ATP como fuente de energía.

V. Ejemplo de ciclo del gamma - glutámico para el transporte de

aminoácidos en el intestino. VI. Perdida de energía por desacoplamiento fosforilación oxidativa.

En este caso también se presume la intención biológica de eliminar energía excedente, los factores que condicionan este desacoplamiento son:

Altas concentraciones de ácidos grasos libres. Aumento de los niveles plasmáticos de adrenalina. Presencia de fiebre por infección: Esto con la intención

biológica de impedir la multiplicación del agente infeccioso.

Este mecanismo del desacoplamiento reviste capital importancia biológica en los animales que invernan, pues les permite mantener la temperatura corporal durante sueño invernal."

Demanda Metabólica Basal: es la cantidad de energía que un

individuo para realizar sus funciones fisiológicas normales en un estado inactivo.

Tasa Metabólica Basal: es la cantidad de nutrientes que el

organismo necesita oxidar para generar una " X " cantidad de ATP. Factores que afectan el requerimiento energético: 1.- La demanda calórico esta determinada por:

A- Edad: La mayor necesidad de calorías ocurre durante los periodos de mayor crecimiento, durante la vejez se requiere menos calorías.

26. 4

R.Silva

B- Sexo: Dado que las mujeres tienen mayor cantidad de tejido adiposo que los hombres, su metabolismo basal es menor, sin embargo durante la menstruación, embarazo y lactancia el metabolismo basal aumenta.

C- Talla: Mientras mayor es la superficie corporal, mas calor pierde le cuerpo.

D- Actividad Física: Es el factor más importante en la determinación de requerimiento energético entre mayor cantidad de esfuerzo físico sé desarrolle, mayor será la demanda energética.

2.- Es modificada por factores como:

Estado de salud: durante procesos infecciosos se requiere una mayor cantidad de energía para sintetizar agentes para combatir dichas afecciones.

Clima: A bajas temperaturas ocurre un mayor gasto de energía debido a la termogénesis pero cuando las temperaturas son altas se produce un gasto extra de emergía para lograr el enfriamiento. Embarazo y Lactancia: se da un mayor gasto de energía debido a que no solo se da la nutricio de la madre, sino que a través de ella la de otro se Dieta: Es la mezcla o combinación de los alimentos que ingerimos periódicamente, que suministran los sustratos para los procesos metabólicos y conducen a la producción de energía.

Composición de la dieta ideal: 1. Carbohidratos: el 58% de la demanda calórica debe ser cubierta por

carbohidratos. (Azúcar 10%,Almidón 48% ). 2. Lípidos: el 30% de la demanda calórico debe ser cubierta por lípidos

( saturados 10%, Monoinsaturados 10 %, polinsaturados 10 %) 3. Proteínas: el 12% de la demanda calórico debe ser proporcionada

por proteicas.

26. 5

R.Silva

VITAMINAS

Las vitaminas son compuestos esenciales para reacciones metabólicas específicas. Los tejidos humanos son incapaces de sintetizar las vitaminas a partir de metabolismo simples.

Las vitaminas han sido definidas tradicionalmente como

compuestos orgánicos que se necesitan en pequeñas cantidades para un metabolismo eficaz; crecimiento, supervivencia y reproducción. No todos los compuestos comúnmente llamados vitaminas son indispensables en la alimentación, el cuerpo sintetiza niacina, vitamina A y vitamina D si dispone de materia prima (provitaminas) y condiciones fisiológicas adecuadas.

En la actualidad se conocen 13 vitaminas indispensables para el

hombre: Vit. A, Vit. D, Vit. E, Vit. K, tiamina, riboflavina, niacina, biotina, ácido fólico, ácido pantoténico, Vit. B12, Vit. B6 y Vit. C.

Se han identificados dos tipos de vitaminas, vitaminas

liposolubles e hidrosolubles. Vitaminas liposolubles: A, D, E, K, tienen una función distinta, la

mayor parte de ellas se absorben con lípidos y la absorción eficiente requiere la presencia de bilis y jugo pancreático, se transporta al hígado vía la linfa como una parte de las lipoproteínas y se almacenan en diversos tejidos corporales. Normalmente no se excretan en la orina.

Vitaminas Hidrosolubles: A estas pertenecen el

complejo B y la vitamina C, la mayoría de estas son componentes de los sistemas enzimáticos esenciales, muchas de ellas participan en las reacciones que apoyan el metabolismo energético.

Estas vitaminas normalmente no se almacenan en el

cuerpo y se excretan en pequeñas cantidades en la orina por lo tanto, es deseable suministrar un complemento diario para evitar su disminución y la interrupción de funciones fisiológicas normales.

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VITAMINA B1 (TIAMINA)

FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

Después de muchas investigaciones descubrieron el complejo vitamina B. Esto condujo finalmente al aislamiento del factor antiberiberi. Este descubrimiento lo hicieron en 1926 Jansen y Donath, quienes lo llamaron Aneurina.

Esta vitamina participa en el metabolismo de los carbohidratos,

es un compuesto cristalino, hidrosoluble esencial para el metabolismo normal y perfecto funcionamiento de los sistemas cardiovasculares y nerviosos. Esta vitamina no se almacena en el organismo, por lo que debe reponerse diariamente.

Una difosfato transferosa de tiamina depende de ATP

presente en el cerebro e hígado, es la responsable de la conversión de la tiamina a su forma activa el pirofosfato de tiamina.

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FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Las funciones de la tiamina exigen conversión en pirofosfato de tiamina (TPP) que sirve de coenzima en varias reacciones metabólicas.

Este pirofosfato de tiamina también se denomina cocarboxilasa porque una de sus funciones principales es la descarboxilación oxidativa de los alfa cetoácidos, entre los cuales destacan el piruvato y el cetoglutarato.

También participa en las transcetolaciones entre varios

intermediarios de la vía de las pentosas, una vía alterna al metabolismo de la glucosa, esta vía que se activa en eritrocitos, hígado, riñones y otros tejidos suministran carbonos para la síntesis de varios ribonucleótidos.

Además de sus funciones clásicas de la tiamina como cofactor,

esta sirve como moduladora de la transmisión neuromuscular. La tiamina se une a receptores colinergicos, nicotinicos y la transmisión nerviosa se ve facilitada.

FUENTES ALIMENTICIAS: Los siguientes alimentos son ricos en tiamina: Cerdo Vísceras animales: hígado de res Corazón Pan, Cereales, Legumbres, Frutas secas

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Niños: 0.5 a 0.9 mg/Kcal Adolescentes: mujeres: 0.9 mg/Kcal Hombres: 1.2 mg/Kcal Adultos: Mujer: 1.2 mg/Kcal Hombre: 1.2 mg/Kcal

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TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

En la deficiencia de tiamina el pirubato y alfacetoglutarato tienden a acumularse en el organismo.

La deficiencia de tiamina suele afectar las actividades nerviosas,

cardíacas y gastrointestinales, los síntomas en casos de deficiencia ligera son: inapetencia, estreñimiento, irritabilidad y fatiga, las alteraciones del sistema nervioso afectan a los nervios periféricos, coordinación del ojo y mano, en alcohólicos se aprecia incapacidad mental cuando reciben insuficiente tiamina, también se ha demostrado una síntesis defectuosa de ácidos grasos y colesterol en ciertos tipos de células cerebrales.

Puede producirse degeneración de la vaina medular en todos los

tractos de la médula espinal, especialmente en cordones posteriores y en las raíces nerviosas anteriores y posteriores, también se producen cambios en las células ganglionares posteriores, cuando la deficiencia es grave se presentan lesiones de poliencefálitis hemorrágica.

En la deficiencia de tiamina el corazón se encuentra dilatado y

aumentado de tamaño, las fibras musculares inhalas, fragmentadas. Se puede producir vasodilatación y puede conducir a una pequeña cantidad de edemas antes de llegar a la insuficiencia cardíaca.

La deficiencia severa de tiamina lleva al estado llamado beriberi,

este consiste en una enfermedad de los nervios periféricos, suele deberse a la ingestión de una dieta basada exclusivamente en arroz blanco refinado como en el occidente y sudeste de Asia.

La deficiencia también contiene al síndrome de Wernicke -

Korsakoff, este es un trastorno inflamatorio, hemorrágico y degenerativo caracterizado por la presencia de diversas lesiones en distintas regiones del cerebro entre las cuales incluyen al hipotálamo, cuerpos mamilares y tejidos que rodean a los ventrículos, este trastorno también se caracteriza por visión doble, movimientos oculares rápidos e involuntarios y falta de coordinación crónico y tracto gastrointestinal por mala absorción.

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TOXICIDAD:

No son conocidos efectos tóxicos por ingesta, porque no se almacenan en el organismo o se almacenan en pocas cantidades y el exceso es eliminado a través de la orina

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VITAMINA B2 (RIBOFLAVINA) FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

Cuando un grupo de investigadores alemanes aislaron la enzima de la levadura y demostraron que era necesaria para la actividad de una enzima respiratoria intracelular, la Vit B2, demostraron su capacidad de estimular el crecimiento.

La vitamina B2 segunda fracción del complejo B, en principio fue

llamada PP (Preventiva de la Pelagra). Estas vitaminas se conocen como flavoproteinas. Los grupos se

encuentran estrechamente unidos a sus apoproteínas. Muchas flavoproteínas contiene uno o más metales; por ejemplo: hierro y molibdeno como cofactores esenciales y se conocen como metalo flavoproteínas.

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FUNCIÓN BIOLÓGICA: La Riroflavina en forma de mononucleotido de flavina (FMN) o

dinucleotido de flavina y adenina (FAD) actúa como coenzimas esenciales en muchas reacciones de oxidación - reducción involucrada en el metabolismo de los carbohidratos. Actuando como portadores de hidrogeno en diversas reacciones metabólicas.

En general la deshidrogenasa de floproteínas dan inicio a la

transferencias de hidrogeno a partir de la oxidación de sustratos específicos hacia el oxigeno durante la cadena respiratoria.

El mononucleotido de rivoflavina es la flavoproteína que sede

hidrogeno, proveniente de la coenzima (NADH,H) al siguiente aceptor de la cadena respiratoria algunas de estas enzimas dependiente de rivoflavina son:

Succinato - deshidrogenas Piridoxina - fosfatoxidasa

La rivoflavina es indispensable para el crecimiento normal y la

conservación de lo tejidos, si existe un déficit algunos tejidos quedan más dañados que otros en el hombre, por ejemplo: fisura en los labios, comisura en la boca y dermatitis escamosa, también es importante en la fisiología ocular.

Las flavoproteínas están ampliamente distribuidas y

representadas por varias oxido reductasa importante por ejemplo: La alfa – amino oxidasa, en la desaminación de los aminoácidos, la xantina oxidasa en la degradación de purina, succinato deshidrogenasa en el ciclo de KREBS, en su función de coenzimas las flavoproteínas sufren una reducción reversible para dar origen a las formas reducidas (FMNH2) y (FADH2). FUENTES ALIMENTICIAS: Se encuentra ampliamente distribuidas en alimento, animal y vegetal las fuentes más importantes son: – Carne – Leche – Huevo – Verduras – Cereales enriquecidos

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REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS:

Edad (años) RDR / (mg) Lactantes 0-1 0.5 Niños 1-3 0.8 4-6 1.1 7-10 1.3 Hombres 11-14 1.5 15-18 1.8 19-20 1.7 50 a más 1.4 Mujeres 11-24 1.3 25-50 1.2 51 a más 1.6 Embarazo 1.8 Lactancia 1.7 TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Los signos más frecuentes son palidez y maceración de la mucosa en las comisuras de la boca y la superficie roja de la boca (queilosis) cuando estas lesiones se infectan se producen lesiones exuberantes de color blanco grisáceo rara veces aparecen neovascularisaciones de la cornea, con lagrimeos y fotofobia.

La deficiencia produce también glositis, dermatitis seborreica y

trastornos oculares, prurito; sensación habitual en la piel que incita a rascarse, e hipersensibilidad a luz.

La deficiencia de rivoflavina causa deficiencia de otros miembros

del complejo B.

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TOXICIDAD:

No son conocidos efectos tóxicos por ingesta, porque no se almacenan en el organismo o se almacenan en pocas cantidades y el exceso es eliminado a través de la orina

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VITAMINA B3 (NIACINA) FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

Niacina es el nombre que se le a designado a la vitamina que está constituida o por ácido nicotínico o nicotinamida. Al igual que todas las vitaminas su principal función es actuar como componente de una coenzima en reacciones que facilitan el aprovechamiento de los nutrientes. FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Esta vitamina es un componente del NAD y NADP (NADH y NADPH en forma reducida) las cuales están presentes en todas las células y actúan como coenzimas en procesos metabólicos importantes, participando en reacciones de oxidación reducción. Al actuar como coenzimas participan en la liberación energía a partir de carbohidratos, grasas y proteínas. Estas coenzimas aceptan e liberan átomos de hidrógeno en reacciones que cataliza una enzima deshidrogenasa.

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REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Los requerimientos dietéticos recomendados para esta vitamina

se expresan en equivalentes de niacina (EN) ya que el triptófano contribuye a su síntesis en el organismo 60mg de triptófano equivale a 1

mg de niacina y cualquiera de estos dos se expresa como un EN.

Edad Sexo Niacina, EN 0-6 meses Ambos 5 7-11 meses Ambos 6 1-3 años Ambos 9 4-6 años Ambos 12 7-9 años Varón 14 Mujer 13 10-12 años Varón 17 Mujer 15 13-15 años Varón 19 Mujer 15 16-18 años Varón 21 Mujer 14 19-35 años Varón 20 Mujer 14 36-50 años Varón 18 Mujer 13 51-+ Varón 18 Mujer 13 Embarazo +2 Amamantamiento +7 FUENTES ALIMENTICIAS:

Como la niacina se obtiene a partir del triptófano, este se incluye en las fuentes alimenticias de niacina carnes, aves y pescado son ricos en ambas sustancias. Las vísceras, la levadura de cerveza, maní y mantequilla de maní son las fuentes más ricas de niacina mientras que las verduras y frutas son las fuentes más escasas.

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Alimento Niacina (mg/1000Kcal)

Triptófano (mg/1000Kcal)

EN (mg/1000K

cal) Leche de vaca 1.2 6173 12.4 Leche materna 2.5 443 9.9 Res, porción 24.7 1280 46.0 Huevo entero 0.6 1150 19.8 Cerdo frito 1.2 61 2.2 Harina de trigo blanca

2.5 297 7.4

Granos de elote 1.8 70 3.0 Maíz 5.0 106 6.7

TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Síntomas de su deficiencia producen debilidad muscular, anorexia, indigestión y erupción de la piel, deficiencia grave produce pelagra que se caracteriza por: dermatitis, demencia y diarrea (las "3D") temblores y glositis.

TOXICIDAD:

Rubor y punzadas de la cara y manos, problemas digestivas latidos arrítmicos.

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VITAMINA B5 (ACIDO PANTOTÉNICO)

FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

El ácido pantoténico es una vitamina que se sintetizó en 1940 pertenece al conjunto de las vitaminas hidrosolubles, al igual que otras vitaminas del complejo B esta vitamina actúa como coenzima para enzima que intervienen en reacciones metabólicas.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Su función principal es como constituyente de la coenzima A como una parte del acetil CoA participa en la liberación de energía de los carbohidratos y en la degradación y metabolismo de los ácidos grasos, además de participar en el ciclo del ácido cítrico, esta vitamina como constituyente de la CoA funciona como aceptar del grupo acetato para aminoácidos, vitaminas y sulfanamidas participa en la síntesis de colesterol, posfolípidos, hormonas esteroides y la porfirina para la hemoglobina y la colina.

Acido Pantoténico

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FUENTES ALIMENTICIAS:

Esta vitamina está presente en todos los tejidos animales y vegetales, muchas fuentes excelentes incluyen yema de huevo, riñón, hígado y la levadura; también son buenas fuentes el brócoli, carne de res magra, leche descremada papas dulces, melaza, el pantotenato se pierde, mediante la preparación de la comida en grandes cantidades.

ALIMENTO CANTIDAD ACIDO

PANTOTÉNICO EN mg.

Hígado de res y carnes 3 oz. 5.03 Yogurt, bajo en grasa con fruta 1 taza 1.11 Leche baja en grasa 1 taza 1.03 Pollo carne blanca horneada 3 oz. 0.83 Leche con grasa al 2% 1 taza 0.78 Elote cocido ½ taza 0.72 Maní asado ¼ taza 0.50 Avena regular 1 oz. 0.47 Pan, trigo entero 1 rebanada 0.26 Fresas ½ taza 0.25 Jugo de naranja ½ taza 0.24 Atún enlatado en aceite 100 g 0.32 Frijol blanco 100 g 0.73 Frijol rojo 100 g 0.50 Espinacas cocidas 100 g 0.08 Coliflor 100 g 0.54 Tomates crudos 100 g 0.33

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

No se ha establecido raciones dietéticas recomendadas para el

ácido pantoténico, pero se estimula adecuado una ingesta de entre 4 a 7mg para adultos, se cree que durante el embarazo se necesita consumir más, igual que en la lactancia.

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TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Debido a que las fuentes de vitamina B5 son muchas y se obtiene este mediante la ingesta diaria es muy poco frecuente que se de una deficiencia de esta vitamina en el humano. TOXICIDAD:

Los efectos tóxicos de ingerir el ácido pantoténico en cantidades excesivas son muy pocos, pero se sabe que produce diarrea.

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VITAMINA B6 (PIRIDOXINA) FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

Vitamina cristalina, blanca, hidrosoluble que forma parte del complejo B, que deriva de la piridina y se convierte en el cuerpo en piridoxal y piridoxamina. Existe en las células en forma de fosfato de piridoxal FUNCIÓN BIOLÓGICA:

La piridoxina o vitamina B6 Actúa como coenzima esencial para la absorción y el metabolismo de aminoácidos, actúa en la utilización de grasas del cuerpo, en la formación de glóbulos rojos o eritrocitos, la conversión de triptófano en niacina, la degradación de glucógeno a glucosa 1 fosfato, la producción de anticuerpos, la formación del grupo hemo de la hemoglobina (que se encarga de transportar el oxigeno en la sangre), la formación de hormonas importantes para la función normal del cerebro, la absorción adecuada de vitamina B12, la producción de ácido clorhídrico y magnesio y el mantenimiento del equilibrio de sodio y potasio, que regula los líquidos corporales y el

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funcionamiento de los sistemas nervioso y musculoesquelético. Tiene también actividad en el sistema nervioso central, con la formación de las catecolaminas.

Se cree que actúa en el transporte de algunos aminoácidos a

través de las membranas celulares. Sustancias con actividad vitamínica B6 son la piridoxamina, que

transfiere el grupo amino en la síntesis de aminoácidos; y el fosfato de piridoxal, que actúa de coenzima en las reacciones de transaminación y descarboxilación.

También está presente en las reacciones químicas de las

proteínas. Entre mayor sea el consumo de proteínas, mayor será la necesidad de vitamina B6. FUENTES ALIMENTICIAS: Las mejores fuentes de piridoxina son: Cereales Pan Hígado Aguacate Espinacas Plátano Yema de huevo Carne Pescado Leche

Harina integral Levaduras secas Cereales integrales Legumbres Nueces patatas granos enteros (no

enriquecidos

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REQUERIMIENTOS DIETÉTICAS RECOMENDADOS

Los requerimientos aumentan con la cantidad de proteínas de la dieta, pero se considera que están entorno a: 2 mg/día en adultos 1.2 mg/día en niños 0.6 mg/día en lactantes En mujeres embarazadas o en periodo de lactancia se recomienda aumentar la dosis a 2.2 mg/día. TRASTORNOS:

DEFICIENCIA:

La insuficiencia de piridoxina se caracteriza por alteraciones en la piel, grietas en la comisura de los labios, lengua depapilada, convulsiones, mareos, náuseas, anemia, cálculos renales y neuropatías.

La ausencia de piridoxina en la dieta puede producir retraso del

crecimiento, aparición de un hígado graso y signos de deterioro mental. En los sectores sociales con mayor capacidad adquisitiva es poco común la deficiencia de esta vitamina.

TOXICIDAD:

En grandes dosis puede causar trastornos neurológicos (neuropatía periférica) e insensibilidad.

No es frecuente encontrar casos de hipervitaminosis. Al ser esta

hidrosoluble se puede eliminar fácilmente. Aún así, se han encontrado casos de intoxicación en mujeres que han tomado suplementos de vitamina B6 para aliviar los síntomas premenstruales, produciéndoles síntomas neurológicos similares a la esclerosis múltiple, con entumecimiento y temblores en las manos, dificultad al andar y calambres. La dosis de vitamina B6 considerada como tóxica supera los 200 mg/día.

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VITAMINA B8 (BIOTINA) FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA:

INTRODUCCIÓN:

La biotina, también llamada vitamina H ó B8, es una vitamina del grupo B que también es sintetizada por bacterias intestinales y se encuentra muy extendida en los alimentos, incolora, cristalina y soluble en agua que actúa como coenzima en la síntesis y en la oxidación de ácidos grasos y participa en la liberación de energía procedente de los hidratos de carbono.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

La enzima piruvato carboxilasa que convierte el piruvato en oxalacetato ocupa como cofactor a la biotina.

Participa en la carboxilación del acetil-CoA a malonil-CoA, reacción

catalizada por la enzima acetil-CoA carboxilasa que tiene como cofactor a la biotina.

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La propionil-CoA carboxilasa, enzima que transforma la propionil-CoA en metilmalonil-CoA, también necesita de biotina para realizar su función catalítica.

Interviene como coenzima en el metabolismo celular,

concretamente en la fijación de CO2 y en las desaminaciones. Es una coenzima de carboxilasas.

FUENTES ALIMENTICIAS: Vísceras como hígado

y riñón Levadura de cerveza Yema de huevo Pescado Leche y sus derivados Coliflor Nueces Legumbres Hortalizas REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Los requerimientos de biotina son de 0.3 mg/día en adultos y 0.15 mg/día en niños

TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

La deficiencia de esta vitamina produce: Dermatitis, glositis, acidosis metabólica, estados de dependencia.

La clara de huevo contiene una proteína (la avidina) que se une

estrechamente a la biotina. Por consiguiente, en las personas que comen grandes cantidades de clara de huevo cruda puede registrarse una deficiencia de biotina.

TOXICIDAD:

No se conoce ninguna, por el hecho de ser una vitamina hidrosoluble que se pude eliminar fácilmente.

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VITAMINA B12 (COBALAMINA) FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS.

FORMULA:

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INTRODUCCIÓN:

La vitamina B12 es esencial en la dieta humana, la deficiencia de esta vitamina produce una síntesis defectuosa del ADN en células que intentan la replicación cromosómica y su división, fue identificado como el raptor intrínseco de los alimentos que es eficaz en el tratamiento de la anemia perniciosa. FUNCIÓN BIOLÓGICA: Tiene coenzimas activas como la: metilcobalamina y 5

desoxiadenosilcobalamina que son esenciales para el crecimiento y la replicación celular.

La metilcobalamina se requiere por la formación de metionina y su

derivado 5 ademosil metionina a partir de homocisteina. La 5 desoxiadenosilcobalamina es necesaria para la isomeración de

metilmalonil - COA a succinil COA. Es necesario para la eliminación de grupo metilo hacia metilfolato y

para la generación de tetrahidrofolato necesario para la síntesis de ADN.

Afecta la formación de mielina. Es esencial para función normal en el metabolismo de todas la células

en especial para aquellas del tracto gastrointestinal, médula ósea y tejido nervioso.

Con el ácido fólico, la colina y metionina, participa en la transferencia

de los grupos metilos en la síntesis de ácidos nucleicos, purinas e intermediarios de las pirimidinas.

FUENTES ALIMENTICIAS:

Marisco Hígado Helado Carne Leche Pollo Huevo Salchicha Productos Lácteos Queso

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REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS Edad (años) ug

Lactantes 0.5-1.1 0.3 0.5-1.0 0.5

Niños 1-3 0.7 4-6 1.0 7-10 1.4

Hombres 11-14 2.0 15-18 2.0 19-24 2.0 25-50 2.0 51 + 2.0

Mujeres

11-14 2.0 15.18.............................................. ........................2.0 19-24 2.0 25-50 2.0 51+ 2.2 Embarazo Lactancia Primeros seis meses 2.6 Segundos seis meses 2.6 TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

La deficiencia de esta vitamina produce:

– Alteración en la síntesis de ADN resulta en la proliferación defectuosa de la división celular y se manifiesta por anemia megaloblástica, glositis e hipospermia.

– Se produce degeneración de la materia blanca cerebral, los nervios ópticos, la médula espinal, y los nervios periféricos. Los síntomas incluyen entumecimiento, hormigueo y ardor de los pies, así como rigidez y debilidad generalizadas de las piernas.

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– Produce daños irreversibles en el sistema nervioso,

ocasionando la disminución de la sensación de vibración y posición con la falta de equilibrio, menores reflejos tendinosos profundos, pérdida de la memoria, confusión, depresión y pérdida de la visión.

TOXICIDAD:

No son conocidos efectos tóxicos por ingesta, porque no se almacenan en el organismo o se almacenan en pocas cantidades y el exceso es eliminado a través de la orina.

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ACIDO FÓLICO FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS. FORMULA: INTRODUCCIÓN:

Esta vitamina se sintetiza en 1946 para ser tomado como un nutriente de la dieta, actúa como coenzima en el transporte de grupos de un átomo de carbono. Este nutriente, es frecuente, que se pierda durante la preparación de los alimentos.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

El ácido tetrahidrofólico transporta grupos de un solo carbono formil, hidroximetilo o metilo. Importante para la síntesis de purinas, guanina y adenina y de la pirimidina timina, por tanto, para la síntesis de DNA y ARN, la replicación y división celular.

Participa en la interconversión de serina y glicina la oxidación de

glicina, metilación de homocisteina a metionina. En forma de folacina se requiere para convertir nicotinamida a N-

metil-nicotinamida al agregar un grupo metilo y para oxidar fenilalanina a tirosina.

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En forma de folato interviene en la conversión de histidina a ácido glutámico, también en la formación y maduración de eritrocitos y leucocitos.

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Los requerimientos dietéticos recomendados de folato se han establecido en 34 g /K g de peso se sugieren mayores requerimientos en los adultos mayores.

Edad (años) RDA ug Lactantes

0.-0.5 25 0.5-2 35

Niños 1-3 50 4-6 75 7-10 100

Hombres Mujeres 11-14 150 150 15-18 200 180 19-24 200 180 25-50 200 180 51+ 200 180 Embarazo -- 400 Lactancia 1-6 meses -- 80 2-6 meses -- 260 FUENTES ALIMENTICIAS:

El folato se encuentra ampliamente distribuido en alimento, en forma de poliglutamato. Las mejores fuentes son el hígado, riñón y verduras frescas de hoja verde.

Alimento Porción Folato (ug) Hígado de res, frito 3 oz. 187 Espinacas cocidas ½ taza 131

Brócoli 1 taza 78 Lechuga 1 taza 76 Jugo de naranja ½ taza 55

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Alimento Porción Folato (ug) Repollo 1 taza 40 Plátano 1 24 Yema de huevo 1 23 Almendras ¼ taza 21 Pan de trigo 1 rebanada 16 Leche 1 taza 12 Salvado de trigo ¼ taza 12 Pan blanco 1 rebanada 10 TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Principalmente es una alteración del metabolismo del DNA, esto provoca cambios en la morfología nuclear de eritrocitos, leucocitos y células epiteliales del estómago intestino, vagina y cervix uterino

Produce alteraciones del crecimiento, anemia megaloblástica:

eritrocitos disminuidos de gran tamaño e inmaduros, disminución de leucocitos y plaquetas. Provoca también glositis y trastornos gastrointestinales, defectos del tubo neural como espina bífida y anencefália.

TOXICIDAD: En los adultos no se conocen efectos tóxicos, pero en los fetos puede ocasionar alteraciones, las que son desconocidas.

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VITAMINA C FORMULA. INTRODUCCIÓN. FUNCIÓN BIOLÓGICA. FUENTES ALIMENTICIAS. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS. TRASTORNOS.

FORMULA:

INTRODUCCIÓN:

El escorbuto, consecuencia de la deficiencia de vitamina C, se describió ya durante las cruzadas; pero la relación entre el escorbuto y el consumo de cítricos (ricos en vitamina C) se descubrió en el siglo XX. En los largos viajes en barco que se realizaban a comienzos del siglo, los marineros ingleses, llamados "limoneros", sabían que debían consumir limones a diario para no padecer de escorbuto.

Zilva en 1923 aisló una sustancia que prevenía el escorbuto, del jugo de limón. Más tarde, Szentz-Gyorgyi, en 1928, aisló la vitamina C del tejido suprarrenal, naranjas y col, y lo denominó ácido hexurónico.

La vitamina C corresponde al grupo de las vitaminas hidrosolubles, y como la gran mayoría de ellas no se almacena en el cuerpo por un largo período de tiempo y se elimina en pequeñas cantidades a través de la orina. Por este motivo, es importante su administración diaria, ya que es más fácil que se agoten sus reservas que las de otras vitaminas.

Es una sustancia de color blanco, estable en su forma seca, pero

Ascorbato Radical Ascorbil

Dehidroascorbato 2,3 - Dicetogulonato

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en solución se oxida con facilidad, más aún si se expone al calor. Un pH alcalino (mayor a 7), el cobre y el hierro, también aceleran su oxidación. Su estructura química recuerda a la de la glucosa (en muchos mamíferos y plantas, esta vitamina se sintetiza a partir de la glucosa y galactosa). Se llama con el nombre de vitamina C a todos los compuestos que poseen la actividad biológica del ácido ascórbico.

El ácido dehidroascórbico posee también actividad biológica, debido a que en el cuerpo se reduce para formar ácido ascórbico. (Ver Figura 1)

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Sus funciones son diversas, pero todavía no se sabe si actúa como coenzima o como cofactor. Al tener gran capacidad de captar y liberar hidrógeno (oxido-reducción), su papel en el metabolismo es de gran importancia. Es importante su función como reductora del Fe+3 a Fe+2 lo que asegura una mayor absorción a nivel del intestino. Facilita a la vez la liberación del hierro de la transferrina (proteína que transporta el hierro en sangre) y también de la ferritina (una de las principales formas de almacenamiento del hierro).

Es importante su participación en la formación del colágeno y mucopolisacáridos, ya que es necesaria junto con el O2 y el Fe+2 para formar hidroxiprolina e hidroxilisina (componentes del colágeno). El colágeno es una sustancia de la cual depende la integridad de todos los tejidos fibrosos, como son la piel, el tejido conjuntivo, la dentina, matriz ósea, cartílago y los tendones; en la formación de esta proteína radica su importancia como cicatrizante de heridas y fracturas.

Participa también en la formación de ciertos neurotransmisores como la serotonina, en la conversión de dopamina a noradrenalina, y en otras reacciones de hidroxilación que incluyen a los aminoácidos aromáticos y a los corticoides. Su concentración disminuye bajo situaciones de stress cuando hay mucha actividad de las hormonas de la corteza suprarrenal.

La vitamina C cumple una función importante en el sistema inmunológico, al ayudarlo a luchar contra las infecciones y contra las células cancerosas. Esto es gracias a la actividad de los leucocitos, la estimulación de anticuerpos, neutrófilos y fagocitos, la producción de interferón, el proceso de la reacción inflamatoria o la integridad de las mucosas.

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Comúnmente se le atribuyen a la vitamina C variados poderes curativos, desde simples resfríos, hasta enfermedades como el cáncer, pero aunque se ha demostrado que reduce los síntomas y la duración del resfrío, se aconseja no consumir megadosis de la vitamina por largos períodos de tiempo.

La vitamina c tambièn estimula la formación de cálculos renales al formar parte del oxalato de calcio, y ayuda a la formación del cofactor alfa-7 hidroxilasa, principal enzima de la degradación del colesterol.

OTRAS FUNCIONES:

1. El ácido ascórbico por si mismo es un potente Antioxidante protector del daño celular producido por los radicales libres pero además el ácido ascórbico produce aumento de los niveles de glutatión que es uno de los antioxidantes más potentes sintetizados por el organismo.

2. Juega papel fundamental en la síntesis de colágeno y formación y mantenimiento de todos los tejidos en que este se halla implicado: cartílagos, ligamentos, paredes de vasos sanguíneos, sobre todo capilares), huesos, dientes. Sin ella las fracturas se consolidan mal, las heridas y quemaduras cicatrizan lentamente.

3. Estimula el sistema inmunologico, actuando como antivirico e incrementando la resistencia a enfermedades infecciosas. De echo es muy útil en el tratamiento del resfriado común o de la gripe. Estimula las defensas naturales del organismo.

4. Tiene funciones antienvejecimiento como: previene la aparición de cataratas; favorece la absorción del hierro y calcio, mejora la transmisión nerviosa, previene la formación de ateromas en los vasos sanguíneos y disminuye los niveles de colesterol; finalmente protege el organismo a ciertos tipos de cáncer.

FUENTES ALIMENTICIAS: Frutas

• Jugo de Manzanas • Kiwi • Mango • Papaya

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• Melón • Frutas cítricas (Naranja, limón) • Sandia

Vegetales

• Espárragos • Repollitos de Bruselas • Coliflor • Pimientos dulces y picantes • Brócoli • Papa • Batata

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

En el ser humano, en los primates y cobayos, entre otros, la

vitamina C o ácido ascórbico no puede ser sintetizada, por lo cual debemos ingerirla a diario. Esto es debido a la ausencia de la enzima L-gulonolactona oxidasa que participa en la Vía del Ácido Urónico.

El requerimiento mínimo de vitamina C necesario para que

desaparezcan los síntomas del escorbuto es de 10 mg, mientras que la recomendación alcanza a los 60 mg y es la adecuada para mantener en forma óptima el pool corporal.

Recommended Dietary Allowances (RDA)1: el nivel de ingesta

suficiente para alcanzar los requerimientos de casi todos (97-98 %) los individuos saludables en una determinada condición fisiológica y grupo de edad.

Adequate Intake (AI)1: el valor de ingesta basada en

aproximaciones o estimaciones, observadas o experimentalmente determinadas, de ingesta de nutrientes por un grupo (o grupos) de gente saludable, que se asumen como adecuados. Se utilizan cuando la RDA no puede ser determinada.

Para Lactantes (AIs)

0 - 6 meses - 40 mg 7 - 12 meses - 50 mg

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Para Niños (RDAs) 1-3 años - 15 mg 4-8 años - 25 mg 9-13 años - 45 mg

Para Varones (RDAs) 14 - 18 años - 75 mg 19 - 30 años - 90 mg 31 - 50 años - 90 mg 51 - 70 años - 90 mg + 70 años - 90 mg

Para Mujeres (RDAs) 14 - 18 años - 65 mg 19 - 30 años - 75 mg 31 - 50 años - 75 mg 51 - 70 años - 75 mg + 70 años - 75 mg

Embarazo (RDAs)

- 18 años - 80 mg 19 a 50 años - 85 mg

Lactancia (RDAs) - 18 años - 115 mg 19 a 50 años - 120 mg

TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Una dieta muy baja o carente en vitamina C produce el escorbuto (rara vez se ve un caso de escorbuto en nuestros días). Esta enfermedad se instala cuando el valor sérico de ácido ascórbico es menor a 0,2 mg / 100 ml. La mayoría de los síntomas derivan de la inadecuada formación y mantenimiento de los materiales intercelulares, y son: hemorragias subcutáneas, gingiviales, y en otras áreas, debilidad muscular, deficiencia en la cicatrización de heridas, petequias, aflojamiento de dientes, perdida del cabello, piel seca pruriginosa y

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alteraciones neuróticas.

TOXICIDAD:

No presenta toxicidad, debido a que el exceso se elimina por orina. Se ha visto que cuando se consumen cantidades masivas de vitamina C y se para el consumo de golpe, se produce "escorbuto de rebote". Por ello deben ir descendiendo la dosis del suplemento, y no suspenderla totalmente. Además, produce en el embarazo resistencia a la insulina en el feto.

El aumento de vitamina C, como se ha dicho previamente, también causa trastornos, puesto que puede ocasionar cálculos renales de oxalato, dificulta la absorción intestinal de vitamina B12 y aumenta en exceso la absorción de hierro, lo cual puede crear trastornos, como la hemocromatosis, en la cual el hierro se deposita en determinados órganos, afectando a su funcionamiento.

También actúa alternado la concentración de ciertos fármacos, bien afectando a su metabolismo renal, bien interfiriendo con sus propiedades.

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VITAMINA A FORMULA INTRODUCCIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA FUENTES ALIMENTICIAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS TRASTORNOS

FORMULA:

INTRODUCCIÓN:

La Vitamina A o Retinol es un compuesto isoprenoíde que contiene un anillo ciclohexenilo y una cadena lateral de 11 átomos de carbono. En el organismo las principales funciones de la Vitamina A son llevadas a cabo por el retinol y sus derivados, retinal y ácido retinoico. El término retinoide se usa para describir tanto las formas naturales, así como los análogos sintéticos del retinol.

Existen compuestos llamados carotenos que no poseen actividad

de vitamina por si mismos, pero que mediante reacciones enzimáticas en la mucosa intestinal y en el hígado se convierten en Vitamina A. El β-caroteno es una molécula sintética que es escindida por su centro rindiendo dos moléculas de retinol.

Más del 90% de la ingesta de Vitamina A preformada se hace en

forma de ésteres de retinol, generalmente de palmito de retinilo. El retinol, que se forma por hidrólisis de ésteres de retinilo en el intestino, se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal. El exceso ingerido se escapa por las heces. Al ser el retinol liposoluble su absorción tiene relación con la de los lípidos y aumenta con la bilis.

Retinol

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La absorción intestinal se hace por un proceso mediado por un transportador. La hidrólisis de los ésteres de retinilo en la luz intestinal se hace por enzimas pancreáticas y dentro del ribete en cepillo de las células intestinales se reesterifica a palmitato principalmente. Cantidades significativas de retinol se absorben directamente en la circulación.

El éster de ácido graso de cadena larga entra en la circulación por

transporte de quilomicrones en la linfa. Este se almacena casi todo en el hígado, principalmente en los hepatocitos, como éster de palmito.

La concentración media de este éster de retinilo en el hombre es

de 100 a 300 µg/g de hígado, u los límites plasmáticos normales son de 30 a 70 µg/dl. Otros tejidos como riñón, pulmón, suprarrenal y grasa intraperitoneal contienen aproximadamente 1 µg de retinoides por gramo; el epitelio pigmentario de la retina contiene 10 veces más.

Antes de entrar a la circulación desde el hígado, los ésteres

hepáticos de retinol de hidrolizan y del 90 al 95% del retinol se asocia con una alfa-1-globulina. Esta proteína ligadora de retinol (RBP) es sintetiza y secretada por el hígado y luego circula en la sangre en un complejo con una proteína fijadora de tiroxina, que la estabiliza. La formación de este complejo protege a la RBP circulante (y al retinol) del metabolismo y de la filtración glomerular y excreción por el riñón.

En dietas libres de retinol o de sus precursores, las

concentraciones plasmáticas se mantienen durante muchos meses a expensas de las reservas hepáticas. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas no son guía exacta del estado de la vitamina un individuo, pero bajos valores plasmáticos de retinol implican que su almacenamiento hepático puede estar agotado. FUNCIÓN BIOLÓGICA: Participa en el ciclo visual.

El pigmento fotosensible de los bastones se llama rodopsina, combinación de la proteína opsina y de un grupo prostético, 11-cis-retinal. El pigmento de los conos, iodopsina, es una combinación de retinal y una proteína muy similar a la opsina. Ambos pigmentos reaccionan análogamente, pero a luz de diferente longitud de onda.

28. 2

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En la síntesis de rodopsina, el 11-cis-retinol se convierte a 11-cis-retinal en una reacción reversible que requiere NAD o NADP. El 11-cis-retinal se combina con el grupo ε-amino de lisina en la opsina para formar rodopsina.

La fotodescomposición comienza con la absorción de un fotón

luminoso. La reacción inicial incluye un cambio conformacional de la proteína para formar batorrodopsina, seguido de la isomerización de 11-cis-retinal a la configuración trans. De esta manera se activa la rodopsina.

La rodopsina interactúa con otra proteína del segmento externo de

los bastones de la retina, llamada transducina, a la cual activa. La transducina, en secuencia, activa una fosfodiesterasa específica, guanosina 3’,5’-monofosfato (GMP cíclico) y se cree que la disminución consiguiente de la concentración de GMP cíclico regula el estado de los canales de sodio de la membrana plasmática. Se produce un potencial excitatorio y entonces los potenciales de acción se propagan hacia el cerebro por el nervio óptico. La transducina es una proteína reguladora de la unión del nucleótido guanina (proteína G) y es homóloga de las proteínas G que regulan la actividad de la adenilciclasa.

El trans-retinal puede volverse a convertir directamente en cis-

retinal, combinarse de nuevo con opsina para formar rodopsina. Alternativamente, el trans-retinal puede reducirse a trans- retinol , que primero se convierte en cis-retinol y después en rodopsina, en la forma ya descrita. Esto no es un ciclo perfecto, ya que el trans-retinal es reducido, transportado a las células epiteliales pigmentadas para su uso y almacenamiento en forma de ésteres de retinil. La secuencia de eventos del ciclo visual se muestra en la figura siguiente.

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Crecimiento y diferenciación de tejidos

El retinol con su RBP llega a la membrana de sus órganos efectores donde se libera e interactúa con una proteína fijadora de retinol (CRBP);no sólo el retinol lo hace, sino que también sus derivados afines excepto el ácido retinoico. El ácido retinoico asociado con una proteína celular específica ligadora de ácido retínico (CRABP), después de su asociación en el citosol llega al núcleo celular, se disocia de su transportador, se une a la cromatina y regula la expresión genética. De este modo influyen en el crecimiento y diferenciación celular.

Síntesis de proteínas

Se cree que el retinol fosfato funciona como transportador de oligosacaridos a través de la bicapa lipídica celular, los cuales son intermediarios en la síntesis de proteínas.

A partir del retinol se obtiene manosilretinilfosfato el cual intervine en la transferencia de manosa a las glucoproteínas específicas de la superficie celular. De este modo se explica la importancia de retinol para la integridad de la superficie celular.

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Antioxidante-anticancerígeno

El β-caroteno es un antioxidante debido a la estabilización de radicales libres de peroxido orgánico dentro de su estructura alquilo conjugada; debido a que los radicales libres pueden dañar el ADN, la actividad antioxidante le confiere cierto carácter anticancerígeno.

Un posible mecanismo para producir un efecto antitumoral

comprende la inducción de diferenciación en células malignas para formar células morfológicamente maduras, supresión del fenotipo maligno anteriormente inducido por un carcinógeno, inhibición de la carcinogénesis y mejoramiento de los mecanismos de defensa del huésped. FUENTES ALIMENTICIAS:

El β-caroteno se obtiene principalmente de fuentes vegetales

como zanahorias o papas dulces, vegetales de hoja verde como lechuga o espinaca. El aceite de palma es una fuente muy rica en carotenos, además se encuentran en los cítricos.

La Vitamina A preformada se deriva casi exclusivamente de

fuentes animales como la carne. El hígado es la fuente más rica de esta vitamina, seguido del riñón, leche, productos lácteos y huevo. El aceite de hígado de pescado contiene altas concentraciones de esta vitamina.

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Tanto los excesos como las deficiencias de esta vitamina tienen efectos adversos en el organismo. Las actuales recomendaciones sobre los requerimientos humanos de esta vitamina se basan en la cantidad necesaria para mantener una adaptación normal a la oscuridad, más un factor adicional de seguridad que cubra las variaciones de absorción y utilización de la vitamina. A continuación se presenta un cuadro de ración dietética recomendada diariamente.

28. 5

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Edad (años)

Peso (lbs) Talla (cm) Ración (µg)

Preescolar 0.0-0.5 0.5-2.0

13 20

60 71

375 375

Escolares 1-3 4-6 7-10

29 44 62

90 112 132

400 500 700

Varones 11-51+ 99-170 157-173 1000 Mujeres 11-51+ 101-143 157-160 800 Mujeres embrazadas 800 Mujeres lactando 1300 TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Una de las primeras manifestaciones de la deficiencia de Vitamina A es la ceguera nocturna en adultos. En lactantes y pequeños produce xeroftalmia (ojos secos). También produce descamación, ulceración u xerosis de cornea y conjuntiva (queratomalacia) principalmente en jóvenes con ingesta severamente deficiente de esta vitamina.

Se produce disminución de la elasticidad del pulmón,

queratinización del epitelio respiratorio, del sistema genitourinario, queratinización y descamación de la epidermis; además hay disminución de las secreciones mucosas. La mucosa intestinal muestra reducción del numero de células caliciformes pero no queratinización. Producto de los cambios en el epitelio urinario son frecuentes los cálculos en dicho sistema.

Las anomalías en la reproducción incluyen deterioro de la

espermatogénesis, degeneración de los testículos, aborto, resorción de fetos y producción de descendencia con mal formaciones.

Hay una deficiencia en el crecimiento de los huesos,

probablemente se de un moldeado defectuoso en el cual se forma hueso grueso esponjoso en el lugar del hueso delgado y compacto.

El sistema nervioso no se desarrolla satisfactoriamente, se han

observado lesiones nerviosas, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo e hidrocefalia.

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TOXICIDAD:

El consumo de grandes cantidades de β-caroteno en los alimentos (carotenemia) produce coloración amarillento naranja de la piel principalmente de manos y pies, pero es un efecto benigno. Se distingue de la ictericia por que no hay coloración de la esclerótica.

La intoxicación por una dosis masiva única produce dolor

abdominal, náuseas, vómitos, cefalea intensa debido al aumento de la presión intracraneal, vértigo, edema de papila, somnolencia, irritabilidad y deseo irresistible de dormir, hepatomegalia y después de 24 horas descamación generalizada de la piel. En lactantes suele haber vómitos, fontanela abultada y aumento de la presión intracraneal.

La intoxicación crónica produce hiperostosis, perdida de cabello,

labios resecos, anorexia, perdida de peso, descamación de la piel y dermatitis eritematosa, dolores e hipersensibilidad ósea y hemorragias; además hepatoesplenomegalia que en hígado puede producir cirrosis, con la consiguiente hipertensión portal y ascitis.

En niños produce huesos frágiles y de fácil fractura. Durante el

embrazo puede producir desarrollo anormal del feto y en ancianos el exceso de Vitamina A acelera la pérdida ósea en el envejecimiento.

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VITAMINA D FORMULA INTRODUCCIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA FUENTES ALIMENTICIAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS TRASTORNOS FORMULA: INTRODUCCIÓN:

La vitamina D es una prohormona esteroidea que esta representada por un grupo de esteroides que existen principalmente en animales pero también en plantas y levaduras. Mediante varios procesos metabólicos, en el cuerpo producen una hormona conocida como calcitriol, esta juega un papel central en el metabolismo de calcio y fósforo. La vitamina D se forma de las provitaminas ergosterol y 7–dehidrocolesterol por acción de la luz solar.

El ergosterol esta presente en vegetales y a diferencia de la 7–

dehidrocolesterol en su cadena lateral (la cual es insaturada) contiene un grupo metilo extra. El 7–dehidrocolesterol se encuentra en los animales.

Los rayos ultravioletas activan una forma de colesterol presente

en los aceites cutáneos. En los animales se forma colecalciferol

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(vitamina D3) en tanto en las plantas se forma ergocalciferol (vitamina D2). Ergosterol Ergocalciferol (Plantas, por (Vitamina D2) ejemplo levadura) Fotolisis Comercial 7–Dehidrocolesterol Colecalciferol

(animales) Fotolisis (luz solar) (vitamina D3)

Hígado y riñón actúan en al síntesis de calcitriol. La vitamina D3 o D2 provenientes de la dieta son absorbidas como micelas en el intestino y posteriormente transportada en los vasos linfáticos, circulando en la sangre unida a una globulina específica (PROTEÍNA DE UNIÓN DE LA VITAMINA D). La vitamina D3 se captura en el hígado donde se hidroliza en la posición 25 por la enzima D3 25–hidroxilasa. 25– hidroxicolecalciferol (25 OH D3) es la principal forma de la vitamina D en circulación.

Una fracción significativa del 25 OH D3 experimenta circulación

entero hepática y una alteración de esta puede conducir a insuficiencia de vitamina D.

En los túbulos renales, hueso y placenta el 25 OH D3 se hodroxila

una vez más en posición 1 por acción de la enzima 25 OH D3-1alfa–hidroxilasa y forma el 1, 25 OH D3 (calcitriol) el metabolito más potente de la vitamina D. Su producción es regulada por: su propia concentración, hormona paratiroidea (PTH) y fosfato sérico.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

La vitamina D aumenta la absorción del calcio del tubo digestivo y ayuda a regular el depósito de calcio en el hueso.

El calcitriol es la única hormona que puede promover la

translocación del calcio contra el gradiente de concentración que existe a través de la membrana celular intestinal, puesto que la producción del calcitriol esta estrechamente regulada, existe un mecanismo fino para controlar el calcio del líquido extracelular a pesar de las notables fluctuaciones del contenido del calcio de los alimentos, esto asegura una concentración apropiada de calcio y fosfato para ser depositadas como cristales de hidroxiapatita sobre las fibrillas de colágena en el hueso.

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En la deficiencia de vitamina D la formación de hueso nuevo es

lenta y también esta alterada la remodelación. Estos procesos tienen a la hormona paratiroidea (PTH) como regulador principal que actúa sobre las células óseas pero también se requieren cantidades pequeñas de calcitriol. Además este puede aumentar la acción de la PTH sobre la resorción renal de calcio. FUENTES ALIMENTICIAS:

Los alimentos naturales que contienen vitamina D son de origen animal entre ellos tenemos: salmón, sardinas, arenque, aceite de hígado de bacalao, carnes viscerales, clara de huevo, leche, crema, queso, mantequilla.

REQUERIMIENTO DIETÉTICO RECOMENDADO:

Edad (años) Vitamina D (mg) Preescolar 0.0 – 0.5 7.5 0.5 – 2 10 Escolares 1 – 3 10 4 –6 10 7 – 10 10 Varones 11 – 14 10 15 – 18 10 19 – 24 10 25 – 50 5 51 + 5 Mujeres 11 – 14 10 15 –18 10 19 – 24 10 25 –50 5 51 + 5 Mujeres embarazadas 10 Mujeres lactando 10

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TRASTORNOS: DEFICIENCIA: RAQUITISMO

Es un trastorno infantil que se caracteriza por concentraciones plasmáticas bajas de fosfato y calcio y una deficiencia en la mineralización. La causa más común del raquitismo es la falta de vitamina D, hay dos tipos de raquitismo dependientes de vitamina D. Tipo I: es un rasgo autosómico recesivo hereditario caracterizado por un defecto en la conversión de 25 OH D3 a 1, 25 OH D3 Tipo II: es un trastorno autosómico recesivo donde existe cambio de un solo aminoácido de uno de los “dedos de cinc” del dominio de la fijación del ADN. El resultado es un receptor no funcional. Cuadro característico del raquitismo: Mineralización ósea escasa Hipotrofia coxofemoral Deformaciones curvas del fémur y la tibia Rodillas tumefactas Alteraciones graves de los núcleos de osificación.

OSTEOMALACIA

Es la deficiencia de vitamina D en el adulto, la absorción de Ca y P esta disminuyendo por lo tanto son bajas las concentraciones en el líquido extracelular. En consecuencia la mineralización del osteoide esta alterado y este hueso submineralizado es estructuralmente débil.

Cuando una porción del parénquima renal se pierde o enferma, se reduce la síntesis de calcitriol. Cuando la hipocalcemia sobreviene hay un incremento compensatorio de PTH la cual actúa sobre el hueso en un intento de incrementar el calcio del líquido extracelular.

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TOXICIDAD: Puede presentarse en tres circunstancias generales: A) Consumo excesivo de vitamina D3 o análogos de la misma. B) Conversión anormal de vitamina D a sus metabolitos de actividad

biológica. C) Cambio de sensibilidad a la vitamina D.

Los síntomas y signos iniciales por intoxicación, incluyen debilidad, letargo, cefalea, nausea, poliuria, hipercalcemia, hipercalciuria, puede haber calcificaciones ectopicas en especial en riñones que causa nefrolitiasis o nefrocalcinosis, otros incluyen vasos sanguíneos, pulmones, corazón y piel.

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VITAMINA E FORMULA INTRODUCCIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA FUENTES ALIMENTICIAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS TRASTORNOS

FORMULA: INTRODUCCIÓN:

La Vitamina E fue aislada del aceite del germen de trigo. Es un

tocoferol de los 8 que se conocen con actividad de vitamina. El α-tocoferol (5,7,8-trimetil tocol) se considera el más importante por que representa el 90% aproximadamente de todos los tocoferoles de los tejidos animales y muestra la mayor actividad biológica.

Uno de los rasgos químicos importante de los tocoferoles es que

son antioxidantes y esto es aparentemente la base de la mayoría, sino de todos los efectos de la Vitamina E. Los tocoferoles se deterioran a estar expuestos al aire o a la luz ultravioleta.

La Vitamina E es absorbida en el tracto gastrointestinal

probablemente por un mecanismo similar al de otras vitaminas liposolubles; entra al torrente sanguíneo por la linfa, aparece primero en los quilomicrones y luego asociado a betalipoproteínas.

La Vitamina E se distribuye en todos los tejidos, las reservas

titulares son suficiente fuente de la vitamina por mucho tiempo. Esta

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vitamina es excretada principalmente por el hígado y en segundo lugar por la orina.

FUNCIÓN BIOLÓGICA: Un antioxidante muy importante

Es la primera línea de defensa contra la peroxidación lipídica de ácidos grasos poliinsaturados contenidos en los fosfolípidos de las membranas celulares. Esto se debe a que puede transferir un hidrogeno fenólico a un radical peróxido libre. También evita la oxidación de la Coenzima Q.

En animales protege contra drogas, metales y sustancias químicas

que podrían dar lugar a la formación de radicales libres.

Vitamina A y E La Vitamina E favorece la absorción intestinal de la Vitamina A y la

elevación de las concentraciones hepáticas y en otras células de dicha vitamina. Además la Vitamina E protege de diversos efectos de la hipervitaminosis A. Vitamina E Y Selenio

La Vitamina E y el selenio (componente integral de la enzima glutatión peroxidasa) reducen el requerimiento uno del otro o refuerzan las acciones del otro contra la peroxidación. La forma en que esta vitamina protege al selenio es al impedir su perdida o por conservarla en su forma activa. FUENTES ALIMENTICIAS:

Se encuentra en la grase de los alimentos y en los aceites vegetales de soya, maíz y semilla de algodón. También se encuentra en lácteos, huevos; carne de res, aves y cerdo; esta en frutas cítricas, papas, legumbres de hojas verdes y amarillas y en cereales y pan enriquecido.

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Las dietas altas en ácidos grasos insaturados aumentan los

requerimientos de la vitamina. Las dietas que contiene selenio, aminoácidos azufrados, cromenoles o antioxidantes disminuyen los

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requerimientos de Vitamina E. A continuación se presenta un cuadro con los requerimientos estándares de esta vitamina. Edad

(años) Peso (lbs) Talla (cm) Ración

(µg) Preescolar 0.0-0.5

0.5-2.0 13 20

|60 71

3 4

Escolares 1-3 4-6 7-10

29 44 62

90 112 132

6 7 7

Varones 11-51+ 99-170 157-173 10 Mujeres 11-51+ 101-143 157-160 8 Mujeres embrazadas 10 Mujeres lactando 12

TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

En niños prematuros la deficiencia se acompaña de trombocitocis, anemia hemolítica, edema, hemorragia intraventricular, mayor riesgo de fibroplasia retrolenticular y displasia broncopulmonar; las cuales se relacionan con la toxicidad del oxígeno.

La anemia que se produce en el recién nacido se debe a la escasa

producción de hemoglobina y al acortamiento en la duración de la vida del eritrocito, además por el peróxido de hidrogeno presente en dicha célula.

La deficiencia de esta vitamina produce síndromes neurológicos

que son arreflexia, ataxia cerebelosa, disminución de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria, paresia de los movimientos oculares, degeneración de los cordones posteriores de la medula espinal, perdida selectiva de axones de gran calibre de los nervios periféricos y aparición de formaciones esféricas en los núcleos de Goll y Burdach.

TOXICIDAD:

En general la Vitamina E es poco tóxica y los síntomas de toxicidad son flatulencias, nausea y diarrea.

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Se has estudiado sujetos en los que los excesos no parecen tener perjuicios. Hay otros sujetos en los que se presentan síntomas inespecíficos los cuales son: malestar generalizado, molestias gástricas, cefaleas y posible hipertensión.

En grandes dosis la Vitamina E puede ser antagonista de la

Vitamina K y prolongar el tiempo de la protrombina, lo que produce potenciación de los anticoagulantes orales.

En recién nacidos prematuros que recibieron dicha vitamina vía

parenteral desarrollaron ascitis, hepatoesplenomegalia, ictericia colestática, hiperazoemia y trombocitopenia.

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VITAMINA K FORMULA INTRODUCCIÓN FUNCIÓN BIOLÓGICA FUENTES ALIMENTICIAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS TRASTORNOS

FORMULA:

INTRODUCCIÓN:

Las vitaminas que pertenecen al grupo K son naftoquinonas con poliisoprenoides sustituidos. La vitamina K se encuentra en la naturaleza en dos formas distintas defiriendo una de la otra solamente en sus cadenas laterales.

La vitamina K1 (filoquinona) es la forma principal de la vitamina

K, encontrada en las plantas, la vitamina K2 (menaquinona) es sintetizada por la flora intestinal normal, la vitamina K3 (menadiona) es una provitamina artificial que pude convertirse en menaquinona en el hígado.

Los derivados existentes de la vitamina K son absorbidas solo en

presencia de sales biliares como otros lípidos y son absorbidos como quilomicrones en la circulación a través de los linfáticos. La menadiona que es hidrosoluble, es absorbida aún en ausencia de sales biliares, pasando por la vena porta. El ciclo de la vitamina k permite la regeneración de esta en estado reducido.

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La reacción de la carboxilasa dependiente de vitamina K tiene lugar en el retículo endoplasmático de muchos tejidos y requiere de oxigeno molecular, dióxido de carbono y las formas hidroquinonas reducidas de vitamina K.

En el retículo endoplasmático del hígado existe un ciclo de la

vitamina K en el cual el producto 2,3 hepoxi de la reacción de carboxilación es convertido por la 2,3 epoxido reductasa a la forma quinona de la vitamina K, utilizando un reductor ditiol que hasta el momento no ha sido identificado. Esta reacción puede ser inhibida por la clase de anticoagulantes del tipo 4 – hidroxicumarina (dicumarol), la warfarina, esta es utilizada también como raticida. La reducción subsecuente de la forma hidroquinona mediante el NADH, completa el ciclo de la vitamina K y así se regenera la forma activa de la vitamina. FUNCIÓN BIOLÓGICA: La vitamina K es necesaria para la biosíntesis de factores de coagulación sanguínea. Influye en los procesos de fosforilación y transporte de electrones. Participa en los factores de coagulación: Factor II (protrombina) : Es una proteína plasmática, se forma a

nivel del hígado y sus concentraciones caen en 24 horas. Factor VII (Proconvertina): Acelerador de la conversión de la

Proconvertina sérica (SPCA) de convertina factor estable. Factor IX (factor crisma): componente de tromboplastina del

plasma (PTC) factor antihemofílico B Factor X (factor de Stuart – prower): factor de Stuart – prower,

factor antihemofilico C FUENTES ALIMENTICIAS:

La vitamina K está ampliamente distribuida en los alimentos, sobre todo los vegetales de hojas verdes, también se encuentra en los animales. Vegetales: brócoli, repollo, espinaca, lechuga, alfalfa, te verde, café. Animales: hay cantidades moderadas en hígado, tocino, queso, mantequilla, clara de huevo, hígado de cerdo.

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REQUERIMIENTO DIETÉTICO RECOMENDADO: Edad (años) Vitamina K (mg) Preescolares 0.0 – 0.5 5 0.5 – 2.0 10 Escolares 1 – 3 15 4 – 6 20 7 – 10 30 Varones 11 – 14 45 15 – 18 65 19 – 24 70 25 – 50 80 51+ 80 Mujeres 11 – 14 45 15 – 18 55 19 – 24 60 25 – 50 65 51+ 65 Mujeres embarazadas 65 Mujeres lactando 65 TRASTORNOS: DEFICIENCIA:

Hipoprotrombinemia: descenso anormal de la cantidad de factor II (protrombina) en sangre circulante que determina la formación de un coagulo débil, una prolongación de tiempo de hemorragia y posible diátesis hemorrágicas, la causa es deficiencia de vitamina K y por ende deficiencia en la formación de los factores de coagulación.

La falta de vitamina K: ocurre con frecuencia en niños recién nacidos por varias razones; primero los depósitos fetales tienden a ser bajos porque se transporta muy poca vitamina K a través de la placenta. Además el intestino fetal es estéril y por lo tanto el recién

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nacido carece de provisión de vitamina K que aporta la flora intestinal normal.

La deficiencia no se presenta a menos que exista una anomalía en la función intestinal, hepática o tratamiento con antibióticos.

Clínicamente la deficiencia de vitamina K se manifiesta como un aumento en la tendencia hemorrágica. El 15% de los enfermos de hemofilia es deficiencia de vitamina K.

Una de las causas de la deficiencia de vitamina K es la incapacidad

del hígado para la secreción de bilis al tubo digestivo, mala absorción intestinal, disfunción de las células hepáticas. TOXICIDAD:

Las dosis excesivas de vitamina K (sintética) puede producir anemia en los niños recién nacidos y hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa 6 P. La vitamina K natural se almacena en el organismo y no causa toxicidad.

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CALCIO

INTRODUCCIÓN FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

Es el mineral más abundante en el cuerpo, constituye cerca del 1.5 al 2% del peso corporal y 39% de los minerales corporales. El 99% de calcio está en huesos y dientes, el restante, 1% se encuentra en la sangre, líquidos extracelulares y dentro de las células de los tejidos blandos, donde regula muchas funciones metabólicas importantes.

FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Actúa en el transporte de membranas celulares, actuando como un estabilizador de la membrana, influye en la transmisión de Iones a través de la membrana de los órganos celulares, liberación de neurotransmisores en las uniones sinápticas.

El calcio ionizado inicia la formación de un cóagulo sanguíneo al

estimular la liberación de tromboplastina, a partir de las plaquetas sanguíneas. Es también un cofactor necesario en la conversión de protombina a trombina que ayuda en la polimerización del fibrinógeno a fibrina, en el mecanismo de coagulación.

Se cree que para diversos tipos de músculos liso el comienzo de la

despolarización esta causado principalmente por la penetración de iones de calcio, más que la de iones de sodio, la penetración de iones de calcio parece ser el medio principal del cual se desencadena la contracción muscular.

El calcio tiene una función amortiguadora, gracias a la facilidad

con que se deposita y se libera este mineral, un aumento en el líquido extracelular de las concentraciones de calcio por encima de valores normales provoca de inmediato el deposito de sal intercambiable ej:

29. 1

R.Silva CaHpo4, a la inversa, una disminución provoca de inmediato la absorción de sal intercambiable.

Activación de numerosos procesos metabólicos del organismo

como absorción de vitaminas B12 y la reacción de la lipasa pancreativa sobre las grasas.

REQUERIMIENTOS DIETICOS RECOMENDADOS

DEL CALCIO

Edad (años) RDR (Mg) 0-0.5 400 0.5-1.0 600 1-3 800 4-6 800 7-10 800 11-14 1,200 15-18 1,200 19-24 1,200 25-50 800 51+ 800 11-14 1,200 15-18 1,200 19-24 1,200 25-50 800 51+ 800 Embarazo 1,200 Lactancia 1,200

Lactantes

Niños

Hombres

Mujeres

29. 2

R.Silva

FUENTES ALIMENTICIAS:

CONTENIDO DE CALCIO EN LOS ALIMENTOS

Alimentos Mg 10 onz. de leche malteada (vainilla) 389 1 rebanada de pizza 316 3 onz. de jamón 310 1 cda. De levadura de cerveza 240 2 camarones grandes 237 3 onz. de carne de res 135 1 Huevo 208 1 Papa horneada 115 1 cda. Leche en polvo 84 1 bebida de cola 12 onz. 46 1 onz. de chocolate 41 1 Naranja 18 TRASTORNOS: DEFICIENCIA – Deformaciones óseas: Las anormalidades en la estructura ósea

debida a la deficiencia de calcio se presentan en la osteoporosis, es un trastorno metabólico en el que la cantidad ósea se reduce sin cambios en la composición, en esta ocurren fracturas con la más mínima tensión, los factores incluyen deficiente captación de calcio, calcio inadecuado en la dieta durante el crecimiento, etc.

– Calambres: niveles bajos de calcio en la sangre, pueden aumentar

la irritabilidad de las fibras y los centros nerviosos lo que resulta en espasmos musculares que se conocen como calambres.

– Raquitismo: Suele ocurrir en niños a consecuencia de falta de calcio

en los líquidos corporales, se manifiesta por retardo en el crecimiento y desarrollo anormal de los huesos.

– Irritabilidad de las fibras nerviosas que conducen a espasmos

musculares.

29. 3

R.Silva – Tetania: Ocurre durante el embarazo en mujeres que han

consumido poco calcio y mucho fósforo y en recién nacidos, también cuando los huesos han perdido la mayor parte de su calcio, la cifra sanguínea del mismo puede disminuir rápidamente, cuando bja de 7Mg % aparecen signos de Tetania (espasmos respiratorios)

TOXICIDAD

Ingestas elevados de calcio interfieren en la absorción de hierro, por eso deben tomarse con horarios diferentes para lograr el consumo de ambos.

– Cálculos: Los cálculos renales están compuestos por materiales, que

normalmente se eliminan por la orina, tanto en su porción cristalina, como en su porción orgánica. En el 70% de los casos la porción cristalina de los cálculos, está constituida por altos concentraciones de sales de calcio; la más frecuente es la oxalato de calcio.

Otros cálculos cálcicos están constituidos por altos

concentraciones de cristales de fosfato cálcico; brushita o hidroxiapatita.

29. 4

R.Silva

FÓSFORO

INTRODUCCIÓN FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

Es uno de los minerales más esenciales, se clasifica en segundo lugar con respecto al calcio, en cuanto a la abundancia en los tejidos humanos cerca del 80%, se encuentra en huesos y dientes, el restante es muy activo metabólicamente y se distribuye en todas las células y el líquido extracelular. FUNCIONES BIOLÓGICAS:

El ADN y ARN se basan en monómeros de ésteres fosfatados, la forma más común de energía es el ATP (Adenosin trifosfato) que contienen un puente de fosfatos rico en energía al igual que el fosfato de creatina y el fosfoenolpiruato, el AMPc es muy importante en las funciones biológicas principales.

En forma de fosfolípidos, el fosfato este presente en todas las

membranas celulares de todo el cuerpo. La fosforilación y la desfosforilación es un paso importante de control en la activación y desactivación de mucha enzima, mediante cinasas o fosfatasa celulares.

El sistema de amortiguación de fosfatos es importante en el

líquido intracelular y en lo túbulos renales, donde el fosfato participa en la excreción del ion H+.

El fosfato se combina con el calcio para formar hidroxiapatita, el

compuesto inorgánico más importante de huesos y dientes. Vemos que a lo largo del embarazo, el feto almacena en

promedios unos 13.5gr de fósforo. Alrededor de la mitad de este almacenamiento tiene lugar durante las 4 últimas semanas del

29. 5

R.Silva embarazo, lo que coincide con el período de calcificación rápida de los huesos y aumento rápido de peso.

Las concentraciones intracelulares de fósforo, son mucho más

elevadas que las concentraciones extracelulares, debido a que los compuestos fosforilados no cruzan las membranas celulares con facilidad y quedan atrapados en las células. REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS PARA EL FÓSFORO.

Edad (años) RDR (Mg) 0-0.5 300 0.5-1.0 500 1-3 800 4-6 800 7-10 800 11-14 1,200 15-18 1,200 19-24 1,200 25-50 800 51+ 800 11-14 1,200 15-18 1,200 19-24 1,200 25-50 800 51+ 800 Embarazo 1,200 Lactancia 1,200

Lactantes

Niños

Hombres

Mujeres

29. 6

R.Silva

FUENTES ALIMENTICIAS:

CONTENIDO DE FÓSFORO EN LOS ALIMENTOS Alimentos Mg

10 onz. de leche malteada (vainilla) 289 1 rebanada de pizza 216 3 onz. de jamón 210 1 cda. De levadura de cerveza 140 2 camarones grandes 137 3 onz. de carne de res 135 1 Huevo 108 1 Papa horneada 115 1 cda. Leche en polvo 84 1 bebida de cola 12 onz. 46 1 onz. de chocolate 41 1 Naranja 18 TRASTORNO DEFICIENCIA: – La disminución del fósforo se refleja en sus principales funciones y

primordialmente resultan en la disminución de la síntesis de ATP y de otros compuestos orgánicos de fosfato.

– Se presentan anormalidades esqueléticas, hematológicas y renales. – La disminución del fosfato y la hipofosfatemia resultan de la

administración a largo plazo de glucosa o de nutrición parental sin suficientes grupos fosfatos.

TOXICIDAD:

Los excesos de fósforos pueden causar defectos óseos y reducir el consumo de alimentos y la ganancia de peso. Un nivel elevado de fósforo reduce la eficiencia de la utilización del calcio y también puede reducir la utilización de otros minerales. Los signos son: Endurecimiento óseo, producción de leche reducida, masticación de madera y consumo de objetos que contengan fósforo.

29. 7

R.Silva

MAGNESIO INTRODUCCIÓN FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

El magnesio ocupa el segundo lugar en cantidad como un catión intracelular después del potasio, el cuerpo humano del adulto contiene aproximadamente 20 a 28gr de los cuales el 60% se encuentra en los huesos el 26% en los músculos y el restante en los tejidos blandos y líquidos. FUNCIÓN BIOLÓGICA: – La función más importante del magnesio es estabilizar la estructura

del ATP en las reacciones enzimáticas dependientes de ATP. – El magnesio es cofactor de aproximadamente 300 enzimas ejemplo:

Las Cinasas, Glucoquinasas, Hexoquinasas, Fosfofructoquinasa, Piruatoquinasa, que participan en el metabolismo de los alimentos y síntesis de muchos productos entre estos tenemos: síntesis de ácidos grasos, fosforilación de la glucosa y sus derivados en la vía glucolítica.0

– El magnesio tiene una función importante como ión esencial para

muchas reacciones enzimáticas en el metabolismo intermediario y también como "activador" de enzimas, éstas requieren de este mineral para su actividad optima.

– Forma parte de la síntesis de proteínas a través de su acción en la

agregación ribosomática sus funciones de unir el ARNm con los ribosomas 70s y en la síntesis y degradación de ADN.

– El magnesio tiene una función importante en la transmisión y

actividad neuromuscular trabajando de acuerdo o en contra del calcio, el magnesio puede ser antagonista de los canales de calcio.

29. 8

R.Silva – La barrera hematoencefálica probablemente mantiene la constancia

del ambiente de las neuronas en el SNC. Estas neuronas también son dependientes de las concentraciones de magnesio y otros iones manteniendo la permeabilidad de la neurona.

– REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

Edad (años) RDR (Mg)

0-0.5 40 0.5-1.0 60 1-3 80 4-6 120 7-10 170 11-14 270 15-18 400 19-24 350 25-50 350 51+ 350 11-14 280 15-18 300 19-24 280 25-50 280 51+ 280 Embarazo 345 Lactancia 340

Lactantes

Niños

Hombres

Mujeres

29. 9

R.Silva

FUENTES ALIMENTICIAS CONTENIDO DE MAGNESIO EN ALIMENTOS.

Alimentos Mg 1 Taza de frijoles con chile 115 ¼ de taza de chispas de chocolate 58 1 papa horneada 55 2 cda. de polvo de cocoa 52 ½ de Cereal con pasa 48 1 taza de Espinacas frescas 44 1 rebanada de pan de trigo 26 3 onz. de pollo 25 3 onz. de carne de res 16 Frutas 10-25 1 Huevo 5 TRASTORNO DEFICIENCIA:

Los signos de la tetania hipomagnesemica se manifiestan en recién nacidos alimentados con leche sin acceso a otros alimentos. Los signos clínicos de la hipomagnesemia incluyen la reducción del apetito, excitación incrementada, salivación profusa, convulsiones se manifiestan también mediante temblores, espasmos musculares, cambio de personalidad, anorexia, nauseas y vómito son particularmente características de la tetania hipomagnesémica.

La disminución del contenido total del magnesio se ha sugerido

como un factor contribuyente a las arritmias e infarto del miocardio. TOXICIDAD:

La toxicosis por magnesio debida a la digestión de alimentos naturales no ha sido reportada y no parece ser posible, por esto la toxicosis ocurrirá mayormente por el uso de niveles excesivos de magnesio suplementario. Los signos clínicos de toxicosis por magnesio son: debilidad, molestia en la locomoción, diarrea,

29. 10

R.Silva El exceso del magnesio inhibe la calcificación ósea, grandes

cantidades de magnesio pueden causar depresión del sistema nervioso central, anestesia e incluso parálisis especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

29. 11

R.Silva

SODIO, POTASIO Y CLORO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

El sodio, potasio y cloro son constituyentes indispensables que se encuentran en la dieta constituyen el 2%, 2% y 3% respectivamente del contenido mineral total del cuerpo. Estos están distribuidos ubicuamente en todos los líquidos y tejidos del cuerpo, debido a que en el organismo están tan relacionados los abordaremos conjuntamente. FUNCIONES BIOLÓGICAS:

El sodio y el potasio participan en el control del volumen celular mediante la acción de la bomba Na+-K+, que expulsa el sodio al exterior de la célula (3 iones de sodio por 2 iones de potasio que entran). El sodio en el exterior de la célula inicia una tendencia osmótica opuesta para sacar el agua de la célula y evitar que esta estalle (la célula).

También producen potenciales eléctricos a través de la membrana

que es necesaria para transmitir las señales nerviosas y musculares en nervio y músculo, respectivamene. La bomba Na+-K+ contribuye a un mayor potencial de membrana en reposo(de –86mvoltios a –90mvoltios).

El sodio sirve de cotransporte en las células epiteliales del tracto

intestinal y tubulos renales para absover glucosa y aminoácidos hacia la sangre.

En los riñones, el sodio, juega un papel importante como amortiguador evitando cambios en las concentraciones de iones de hidrógeno. Participando en el equilibrio ácido-base. Un rol muy importante ya que los cambios en el equilibrio ácido-base interviene en casi todos los sistemas enzimáticos del cuerpo.

29. 12

R.Silva El sodio también esta ligado a la reabsorción renal de otros

iones(solutos) como el potasio, cloro, magnesio y calcio. El potasio promueve el desarrollo celular.

El cloro participa también en el equilibrio ácido-base mediante el

transporte activo de iones de hidrógeno formando junto a este acido clorhídrico que es secretado por las glándulas gástricas del estómago, también ayuda a mantener el equilibrio del agua y la presión osmótica. Equilibra el nivel de bicarbonato en el plasma y cambios de los eritrocitos en sangre. FUENTES ALIMENTICIAS

El sodio se encuentra acompañado con el cloro en la sal común o cloruro de sodio (40% sodio, 60% cloruro) el agua contribuye a una pequeña fracción de estos en la dieta. El sodio y el cloruro se encuentran también, en carnes productos lácteos, granos, verduras y frutas que son ricos en estos electrolitos (cuadro 4.1).

El potasio se encuentra en frutas verduras y en la carne fresca

que son buenas fuentes (cuadro 4.2).

REQUERIMIENTOS DIETETICOS RECOMENDADOS

Dado que las necesidades de sodio varían mucho entre las

personas y estas dependen de la actividad física y la exposición a temperaturas elevadas, ya que se pierde mucho sodio al sudar no se tiene una ración dietética recomendada de este, pero se logra conservar el equilibrio de sodio al ingerir 500mg/día y se estima que la ración puede llegar incluso a 200 mg/día tampoco se ha fijado una ración dietética recomendada de potasio, pero un aporte seguro para el adulto puede variar entre 1,875 y 5,625 mg/día.

El aporte de cloruro seguro aportado por la dieta oscila entre 1.7 y 5.2g/día las necesidades del potasio y cloro varían debido a las mismas circunstancias por las que varían las necesidades del sodio

29. 13

R.Silva

REQUERIMIENTOS MÍNIMOS ESTIMADOS DE SODIO, POTASIO Y CLORURO EN PERSONAS SANAS.

Edad

Meses

Peso (Kg) Sodio (Mg) Cloruro (Mg) Potasio

(Mg) 0-5 4.5 120 180 500 6-11 8.9 200 300 700 Años 1 11.0 225 350 1,000 2-5 16.0 300 500 1,400 6-9 25.0 400 600 1,600 10-18 50.0 500 750 2,000 Mayores que 18

70.0 500 750 3,500

Depleción de Electrolitos:

Los déficits de estos minerales rara vez se presentan en el ser humano. Se da más que todo en situaciones donde se pierde mucho líquido, desnutrición proteínico-calórica y algunos tratamientos que restringen el consumo de sodio, potasio o cloro.

Algunos síntomas de la depleción de electrolitos son: Nauseas,

vómitos, debilidad y letargia (adormecimiento), sueño cansancio). La depleción del sodio provoca calambres musculares y las depleción notable de potasio origina arritmia cardíaca. Toxicidad:

Las elevadas concentraciones de sodio, potasio y cloro también son poco frecuentes ya que se están eliminando constantemente por medio de la orina, el sudor y las heces fecales.

Sin embargo se asocia la alta concentración de sodio con la

hipertensión y la edematización. La alta concentración de potasio puede llevar a insuficiencia renal, deshidratación y desequilibrios hormonales, anormalidad en la función del corazón y debilidad muscular.

29. 14

R.Silva

CONTENIDO DE SODIO EN ALGUNOS ALIMENTOS. Alimento Contenido de

sodio mg/100g Medida Gramos Contenido

de sodio mg/porción

Carne, aves de corral, pescado

Hamburguesa (regular, guisada)

59

3 onzas

85

50

Jamón (ligeramente curado, sin la grasa separable, guisado)

909

3 onzas

85

770

Carne de cerdo (sin la grasa separable, guisada)

74

3 onzas

85

63

Pollo (si pellejo, carne blanca, frito)

73

3 onzas

85

62

Leche y productos lácteos

Leche (entera y descremada)

51

1 taza

244

125

Yogurt (parte de leche descremada)

51

1 taza

245

125

Huevos 108

1 de tamaño mediano

50 54

Leguminosas soya (cocida)

2

1 taza

180

4

Frijol blanco (cocido)

7

1 taza

185

13

Maní con sal Maní sin sal

418 10

½ taza ½ taza

72 72

301 7

29. 15

R.Silva Alimento Contenido de

sodio mg/100g Medida Gramos Contenido

de sodio mg/porción

Granos y sus productos

Pan: Blanco de trigo Blanco enriquecido

528

496

2

rebanadas 2

rebanadas

50

54

264

268

Espagueti (enriquecido, bien cocido en agua sin sal)

0.7

1 taza

140

1

Avena (cocida) en agua sin sal en agua con sal

0

218

1 taza 1 taza

240 240

0

523

Arroz (blanco y enriquecido de grano grande, cocido, frío) En agua sin sal En agua con sal

0

374

1 taza

1 taza

145

145

0

542

Verduras Espinacas (congeladas, partidas, cocidas) En agua sin sal En agua con sal

49 285

1 taza 1 taza

190 190

93 541

Frutas Manzanas 0.7 1

manzana 150 1

Naranja 0.6 1 naranja 180 1

Uvas 2.0 1 taza 153 3 29. 16

R.Silva

ALGUNAS FUENTES RICAS EN POTASIO. Alimento Contenido de

potasio mg/100g

Medida Gramos Contenido de potasio mg/porción

Carne, aves de corral, pescado

Hamburguesa (regular, guisada)

261

3 onzas

85

221

Jamón (ligeramente curado, sin la grasa separable, guisado)

284

3 onzas

85

241

Pollo (si pellejo, carne blanca, frito)

465

3 onzas

85

394

Leche y productos lácteos

Leche (entera y descremada)

145

1 taza

244

353

Yogurt (parte de leche descremada)

143

1 taza

245

350

Huevos 114

1 de tamaño mediano

50 57

Leguminosas soya (cocida)

540

1 taza

180

972

Frijol blanco (cocido)

416

1 taza

185

770

Maní con sal 615 ½ taza 72 486 Nueces Almendras (con corteza, enteras)

773

½ taza

71

549

29. 17

R.Silva Alimento Contenido de

potasio mg/100g

Medida Gramos Contenido de potasio mg/porción

Frutas Manzanas 101 1 manzana

tamaño mediana

150 152

Cerezas (dulces, sin hueso ni tallito)

191

1 taza

145

277

Bananas 251 1 de tamaño mediano

175 440

Naranjas 146 1 naranja 180 263 Jugo de naranja (congelado y reconstituido)

202

1 taza

249

503

Albaricoques: Crudo en mitad Secos, azufrados

281

979

1 taza

1 taza

155

130

436

1,273

Uvas pasa

763 1 taza 145 1,106

Verduras Espinacas (congeladas, partidas, cocidas)

333

1 taza

205

683

Papas asadas al horno con cáscara (ésta no se come en puré (con leche) Fritas Tomate

387

261 1,142 222

1 papa

1 taza 1 onza

1 tomate

202

210 28 135

782

548 320 300

29. 18

R.Silva

ZINC

FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Es necesario para la función de 200 metalo enzimas como alcohol – deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ARN nucleotido transfenosas (ARN polimerasas I, II, III), anhidrasas carbónicas, carboxi – peptidasa y PRPP, sintetasa.

El zinc desempeña funciones estructurales a través de los metales

proteínas por ejemplo: La enzima citosólica superóxido dismutasa Cu Zn (SOD Cu / Zn, el cobre asume las funciones catalíticas mientras el zinc ejerce las estructurales también existen proteínas con dedos de zinc que en su estructura general –C – X2 – C – Xn – C – X2 – C- donde C representa cisteína y X otros aminoácidos donde esta disposición estructural permite que el Zinc se una a un complejo tetrahédrico con cuatro cisteína. Los dedos en algunas histinas sustituyen a cisternas son también muy abundantes; otra función los dedos de zinc son los receptores del ácido retinoico y el calcitriol (1,25 – dihidroxicolecalciferol).

Considerando originalmente como dominios de factores de

transcripción de unión al ADN en el núcleo celular; aunque también los dedos de zinc en los factores de transducción de la señal y quizás intervengan asimismo en la adherencia celular; el Zinc se redistribuye en las localizaciones celulares durante la transducción de la señal. Las regiones con dedos de las proteínas cinasas podrían ser necesarias para la translocación intracelular por eso que en la superficie de las células abarca muchos dominios con dedos de zinc (captadores de Zinc). El interés por esas regiones es grande ya que son objetivos potenciales para intervenciones terapéuticas farmacológicas, también podría influir en el recambio del ARNm lábil en las células.

29. 19

R.Silva Existen 3 aspectos claros: 1. Dada su abundancia los dedos de Zinc contribuyen a las

necesidades globales del elemento. 2. Proporcionan una justificación del estrecho control

homeostático que se ejerce sobre su metabolismo. 3. Pueden explicar las sugerencias previas de que el Zinc

intervienen en la acción de los receptores de membrana, en la proliferación y desarrollo celular.

Otra función del Zinc en el que desarrolla como estimulador de los

factores de genes ejemplo es el de la expresión de proteínas MT o similares.

Los componentes básicos son un factor de transcripción captador

de metal (FTM) y un ERM en el Promotor del gen regulado. El FTM adquiere Zinc del citosol o del núcleo de la célula y, a continuación, puede establecer interacciones con el ERM para estimular la trascripción

El Zinc ayuda a la prevención de la peroxidación de los lípidos

podría efectuarse a través de la actividad de la SOD Cu / Zc, la MT, la inhibición del sistema citocromo P450. Se ha demostrado que el MT limpia los radicales de hidroxilo (OH) por lo que podría actuar como antioxidante inducible.

REQUERIMIENTOS DIETETICOS RECOMENDADOS

15mg / día Hombre 12mg / día Mujer 3 a 5mg / día Lactantes 10mg / día Niños

FUENTES ALIMENTICIAS Carne de res Leche (también la materna al comienzo de la lactancia

exactamente los primeros tres meses) Hígado Huevos

29. 20

R.Silva

Ostras Cereales

TRASTORNOS DEFICIENCIA:

Deficiencia nutricional de tipo II, en que la primera respuesta es una reducción del crecimiento sin aparente disminución de las concentraciones tisulares presentando anorexia, hepatomegalia (hígado graso), disminución de la función inmunitaria, lesiones cutáneas, alteraciones esqueléticas y afectación de la capacidad reproductiva también se observa enanismo, inmadurez sexual (hipogonadismo en el hombre); la deficiencia congénita de Zinc causada por mala absorción del elemento como acrodermatitis enteropática en el hombre esta asociada a infecciones por candida albicans. Los niños con deficiencia aguda de zinc pueden sufrir convulsiones, mientras que los individuos con genotipo de acrodermatitis enteropática presenta alteraciones de comportamiento, también se puede dar una degeneración macular del envejecimiento, una lesión lumínica del epitelio pigmentario retiniano rico en Zinc de la región de la mácula, podría determinar una lesión oxidativa y causar la degeneración también se han descrito alteraciones funcionales del gusto y el olfato, funciones mentales deprimida, perdida de cabello y deficiencias en cicatrización de las heridas.

TOXICIDAD:

La toxicidad aguda por Zinc provoca malestares gástricos, mareos y nausea este efecto hemético aparece al superar los 150mg / día y hasta puede causar la muerte. La toxicidad crónica da lugar a problemas gástricos. Entre otros efectos crónicos se encuentran descenso de la función inmunitaria (disminución de la estimulación de la fitohemaglutinina sobre los linfocitos) y del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) cuando los suplementos son muy elevados (300mg / día), es probable que la MT intestinal inducida por el Zinc capte cobre de manera preferencial, con la consiguiente pérdida del mismo a través de los enterocitos descamados. En deficiencia de cobre inducida por la ingesta elevada de Zinc se observa una anemia sideroblástica con importantes cambios celulares en la médula ósea, también se ha sugerido que las concentraciones elevadas de Zinc en el

29. 21

R.Silva extremo de las axones (botones sinápticos) constituyen un factor que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer.

En concreto, cuando se añade proteína amiloide AB aislada, el

Zinc provoca una agregación proteica similar a la formación de las placas de amiloide halladas en los pacientes con esta enfermedad. (El papel que desempeña la AB como factor primario de esta enfermedad es objeto de debate). Estos hallazgos tienen importantes implicaciones en relación con los suplementos de Zinc en los ancianos.

29. 22

R.Silva

HIERRO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Participa en las reacciones de oxidación y reducción. El Hierro esta relacionado con el heme: hemoglobina para

transporte de O2, mioglobina para almacenamiento muscular de O2 y citocromos para la producción oxidativa de energía celular en forma de ATP.

La hemoglobina desempeña un papel muy importante

transferencia de O2 desde los pulmones hacia los tejidos. Su estructura de cuatro hemo y cuatro cadenas de globina proporciona un mecanismo eficaz de combinación con el O2 sin que la molécula se oxide y una de las características notables de la hemoglobina es capacidad para oxidarse por completo durante el corto tiempo que tarda el eritrocito en atravesar la circulación pulmonar y después desoxidarse casi por completo cuando pasa a través de los capilares de los tejidos.

La mioglobina consta de un único heme con una cadena de

globina. Esta solo se encuentra en los músculos y su principal función consiste en transportar y almacenar oxigeno en el interior del músculo y liberarlo para cubrir las necesidades metabólicas y esta constituida alrededor del 10% de Hierro orgánico total.

El citocromo consta o contiene heme y desempeña un papel

esencial en el metabolismo respiratorio y enérgico, a través de su función en el transporte mitocondrial de electrones donde los citocromos son indispensables para la producción de energía celular mediante la fosforilación oxidativa donde actúan como transportadores de electrones, transformando de ADP a ATP, la sustancia fundamental para almacenamiento de energía. El citrocromo C contiene un átomo de Hierro es semejante a la mioglobina que esta formado por una cadena de globina y un grupo heme. El citocromo P450 se encuentra en las membranas microsomales de las células hepáticas y de la mucosa intestinal y su función primaria consiste la degradación oxidativa de 29. 23

R.Silva diversos compuestos endogenos y productos químicos o toxinas procedentes de fuentes externas.

Es contenido de enzimas no heme, como los complejos de Hierro,

Azufre de la NADH deshidrogenasa y la Succinato deshidrogenasa que participan en metabolismo energético otro grupo que contiene Hierro conocido como peroxidasas de hidrógeno, actúan sobre las moléculas reactivas que son productos de la degradación del metabolismo del O2. Estas peroxidasas protegen contra la acumulación de peroxido de Hidrógeno (H2 O2), una molécula de elevado potencial reactivo sobre todo en su forma iónica (HO2).

La catalasa y la peroxidasa son enzimas que contienen hemes y

que utilizan el H2 O2 como sustrato convirtiéndolo en agua y oxigeno. Otros enzimas son la acomitasa, enzima del ciclo de los ácidos tricarboxilicos, la fosfoenolpiruvato carboxilasa, una enzima limitante de la velocidad de la vía de la gluconeogénesis, y la ribonucleótido reductasa, enzima necesaria para la síntesis de ADN.

REQUERIMIENTOS DIETETICOS RECOMENDADOS

10mg / día Hombre 15mg / día Mujer

FUENTES ALIMENTICIAS Las carnes, especialmente las rojas Hígado Harinas Fortificadas (Pan) Yema de Huevo Leguminosas de Grano Cereales Verduras Verdes Camarones Ostiones

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TRASTORNOS DEFICIENCIA:

ANEMIA Y ANEMIA FERROPÉNICA Cuando la anemia es grave (hemoglobina <70 g/l puede

presentar una incapacidad de transporte de O2 de la sangre y se desarrolla una acidosis. La anemia muy intensa (hemoglobina >40g/l) tiende ser combinada con otras enfermedades, se asocia a un aumento de la mortalidad infantil y materna, la anemia produce una reducción sustancial de la capacidad de trabajo este efecto es evidente cuando la concentración de hemoglobina cae por debajo de 100g/l lo que supone 20 a 40 g/l menos del limite inferior de la normalidad en el adulto hay trastornos en el comportamiento y rendimiento intelectual alterando el desarrollo psicomotor, también hay alteraciones de la capacidad de mantener la temperatura corporal en ambientes fríos esto esta relacionados con una disminución de la secreción de hormona estimulante del tiroides y de hormona estimulante del tiroides y de hormona tiroidea por consecuencia a la propia anemia, ya que la transfusión de sangre corrige la situación, además es característica que Hay un aumento de tasa de infecciones en el caso de la anemia ferropénica; también la deficiencia de Fe se asocia a un aumento de absorción de plomo.

TOXICIDAD

La intoxicación aguda por Hierro es de corto plazo, bien definido tras la ingestión de dosis exagerados de Hierro que pueden determinar lesiones graves en los órganos debido a que el potencial toxico del Hierro deriva de su propiedad biológica: la capacidad en existir en dos estados de oxidación: Fe2 + (ferroso) Fe3 + (ferrico).

El Hierro actúa como catalizador en las reacciones redox donando

y aceptando electrones. Algunas reacciones redox, cuando no están moduladas de manera adecuada por los antioxidantes o por las proteínas captadoras de Hierro, pueden lesionar a ciertos componentes celulares como los ácidos grasos, las proteínas y los ácidos nucleicos, la dosis letal es demasiada grande comparada con la dosis terapéutica que es de 200 a 250mg/kg y la terapéutica apenas es de 2 a 5 mg/kg/día cuando la cantidad ingerida y absorbida supera la capacidad de transporte de la transferrina en el plasma o cuando la saturación de transferrina se acerca a 100% el efecto local más pronunciado es la

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R.Silva necrosis hemorrágica del aparato gastrointestinal que se manifiesta por vómitos y diarrea sanguinolenta. La acidosis metabólica se atribuye a la conversión del Ion ferroso a Ion ferrico con liberación de iones de hidrógeno y acumulación de ácido láctico y ácido cítrico procedentes de la destrucción mitocondrial.

Otra patología es Anemia hemolítica de los prematuros esta afecta

a los lactantes prematuros con déficit de Vitamina E, la ingesta adicional de Hierro apenas tiene efecto sobre la supervivencia de los hematíes; otra en la hemocromatosis hereditaria que es la sobrecarga crónica de hierro que es un defecto genético de la regulación de la absorción del hierro las manifestaciones clínicas aparece cuando la acumulación total de hierro en el organismo alcanza 20 – 40g, es decir 10 veces la cifra normal afectando a los órganos como el hígado, el páncreas, el corazón, las articulaciones y la hipófisis.

El hierro se deposita en las células parenguimatosas provocando

cirrosis, diabetes, insuficiencia cardiaca, artritis y alteración de la función sexual. La sobrecarga de hierro debido a transfusiones repetidas por anemia grave de sangre caracterizada en personas con la enfermedad de talasemia beta mayor, defecto hereditario de la producción de hemoglobina.

Las anemias sideroblásticas se deben a trastornos hereditarios

o adquiridos de la síntesis de hemoglobina se traducen en una eritropoyesis ineficaz aumentando la absorción intestinal del hierro, lo que podría contribuir de manera significativa a la sobrecarga de Hierro, sumándose a la que procede de la transfusión de sangre y provocar una intoxicación severa; también los altos niveles de Hierro estimulan la carcinogénesis o aceleran las tasas del crecimiento tumoral.

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YODO

FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIONES BIOLÓGICAS: Síntesis de hormonas de la tiroides las cuales son tiroxina y

triyodotironina; la tiroxina contiene aproximadamente un 65% de Yodo, las hormonas de la tiroides controlan el crecimiento físico mental y el metabolismo de los tejidos.

Este cruza la barrera placentaria en las primeras etapas de la vida

embrionaria humana y ejerce efectos antes que la tiroides del feto comience a funcionar como el crecimiento y emigración de las neuronas y en el desarrollo de sus prolongaciones dendríticas, también estimula al crecimiento y maduración de los tejidos periféricos.

La hormona compuesta con Yodo (hormonas de la tiroides)

interviene también de manera importante en el flujo de energía metabólica de la mayor parte de las células en el organismo. El indicador más habitual de esta función es el índice del metabolismo basal.

REQUERIMIENTOS DIETETICOS

RECOMENDADOS

150ug /día adultos y adolescentes 40ug/día lactantes 50ug/día lactantes mayores 70 y 120ug/día niños (dependiendo de la edad).

FUENTES ALIMENTICIAS Sal Yodada y variable con el agua Mariscos Pescado 29. 27

R.Silva Alga Marina Rábano Leche TRASTORNOS DEFICIENCIA:

En el feto la deficiencia de Yodo y el cretinismo esta puede suceder cuando la madre esta limitada a causa de una deficiencia de Yodo es probable que el impacto de la deficiencia comience ya que en las etapas primerizas de la vida fetal, pero se hace más evidente durante el segundo trimestre provocando alteraciones irreversibles del crecimiento especialmente en que se refiere a los aspectos neurológicos y cognoscitivos también puede existir retraso mental, hipotiroidismo endémico y enanismo.

TOXICIDAD:

Hipertiroidismo, tirotoxicosis conocido como “JODBASEDOW” afecta a personas con edad avanzada que tienen bocio nodulares por lo general presenta oftalmopatía, pérdida de peso, taquicardia, debilidad muscular, piel caliente, también los altos niveles de Yodo provocan síntomas como: Depresión del apetito, escamosidad en la piel, dificultad al tragar (debido al crecimiento de los nódulos), tos seca, nerviosismo, intolerancia al calor y diarreas.

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MANGANESO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCION BIOLOGICA:

El manganeso actúa como componente de metaloenzima y como activador enzimático. Las enzimas que lo contienen son la arginasa y la piruvato carboxilasa.

El manganeso se relaciona con la formación de tejidos conectivos

y óseos, crecimiento, reproducción y metabolismo de carbohidratos, lípidos y la coagulación sanguínea.

– La arginasa, enzima del citosol responsable de la formación de urea. – La piruvato carboxilasa, enzima que cataliza el primer paso de

síntesis de carbohidratos a partir del piruvato. INGESTAS RECOMENDADAS Edad Mg/día Lactantes 0-0.5

0.5-1 0.3-0.6 0.6-1.0

Niños y adolescentes 1-3 4-6 7-10 11+

1.0-1.5 1.5-2.0 2.0-3.0 2.0-5.0

Adultos 2.0-5.0

FUENTES ALIMENTARIAS

Las concentraciones típicas de manganeso o en los productos alimentarios oscilan de 0.2 Mg/g (carne, productos lácteos, aves, pescados) a 20Mg/g (cereales, frutas secas).

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R.Silva Los vegetales suelen contener cantidades intermedias de 0.5 a

2Mg/g el té y el café tienen concentraciones relativamente altas de manganeso (300 a 600 Mg/m) y estas fuentes pueden aportar en algunas personas el 10% de la ingesta diaria.

TRASTORNO: DEFICIENCIA:

Es poco probable que esta deficiencia ocurra en los humanos. TOXICIDAD:

El exceso de manganeso se acumula en el hígado y el sistema nervioso central lo que produce síntomas parecidos al parkinson.

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CROMO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Potencializa la acción de la insulina y como tal influye en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas es un constituyente que disminuye las concentraciones de insulina, incrementa la acción de los receptores de insulina y reduce las concentraciones de cromo

INGESTA RECOMENDADA Edad Mg/día Lactantes 0-0.5 10-40 Niños y adolescentes 0.5-1

1-3 4-6 7-10 11+

20-60 20-80 30-120 50-200 50-200

Adultos 50-200

FUENTES ALIMENTARIAS

La levadura de la cerveza, los ostiones, el hígado y las papas tienen concentraciones elevadas de cromo. Los mariscos, granos enteros, queso, pollo, carne tienen un contenido bajo de cromo al igual que los productos lácteos, frutas y verduras.

TRASTORNO DEFICIENCIA:

La deficiencia de cromo produce resistencia a la insulina, es decir

un trastorno semejante a la diabetes. TOXICIDAD:

Es poco probable que sé de una ingestión excesiva de cromo.

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R.Silva

MOLIBDENO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Forma parte de la xantina oxidasa, aldehido oxidasa y sulfito oxidasa, que son enzimas que catalizan reacciones de oxidación reducción.

La sulfito oxidas es importante para la degradación de la cisteína y la metionina y cataliza la formación de sulfato a partir del sulfito.

INGESTA RECOMENDADA Edad Ug/día Lactantes 0-0.5 15-30 Niños y adolescentes 0.5-1

1-3 4-6 7-10 11+

20-40 25-50 30-75 50-150 75-250

Adultos 75-250 FUENTES ALIMENTARIAS Leguminosa Granos de cereales Verduras de hojas verdes Viscera

TRASTORNO DEFICIENCIA:

No existe información sobre deficiencia de molibdeno. TOXICIDAD:

Un exceso de consumo de molibdeno, entorpece el metabolismo del cobre. 29. 32

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COBALTO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCION BIOLOGICA:

La única función biológica del cobalto conocida hasta el momento, es como un componente de la vitamina B12 (cobalamina) esta vitamina es esencial para la maduración del eritrocito y el funcionamiento normal de todas las células. – Interviene en la transferencia de grupos metilo en la síntesis de

ácidos nucleicos y en el metabolismo de aminoácidos. – Es necesario para la eliminación del grupo metilo hacia metilfolato y

para la generación de tetrahidrofolato. – Es necesario para la síntesis de ADN.

INGESTAS RECOMENDADAS

Edad (años) RDR (Ug) 0-0.5 0.3 0.5-1 0.5 1-3 0.7 4-6 1.0 7-10 1.4 11-14 2.0 15-18 2.0 19-24 2.0 25-50 2.0 51+ 2.0

Edad (años) RDR (Ug) 11-14 2.0 15-18 2.0 19-24 2.0 25-50 2.0 51+ 2.2 Embarazo 2.6 Lactancia 2.6

Lactantes

Niños

Hombres

Mujeres

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FUENTES ALIMENTARIAS Hígado Riñón Ostiones Almejas Aves Leche TRASTORNO DEFICIENCIA:

Una deficiencia de cobalto ocurre sólo en la medida que se relaciona a una deficiencia de vitamina B12 la insuficiencia de vitamina B12 provoca una anemia macrocítica. Un defecto genético que limite la absorción de vitamina B12 produce anemia perniciosa. TOXICIDAD:

Una ingesta elevada de cobalto produce policitemia (sobre-producción de eritrocitos) hiperplasia de médula ósea, reticulocitosis y aumento del volumen sanguíneo.

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COBRE FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

El cuerpo humano adulto sólo contiene unos 100-150 mg de cobre. Esta cantidad está distribuida principalmente en los músculos, el bazo, los huesos, el hígado, el corazón, los riñones, el sistema nervioso central y las proteínas del plasma.

La mayor parte del cobre de los leucocitos se halla en los

eosinófilos y en menor medida en los basófilos. La cantidad de cobre en las plaquetas es insignificante.

Los valores en el suero, aunque son variables, oscilan entre 130-

230 microgramos por 100 ml. Alrededor del 5% del cobre en el suero está ligado a la albúmina, un 95% está ligado a una alfaglobulima, la ceruloplasmina.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

El cobre se absorbe en la porción proximal del intestino delgado, Después es transportado por la albúmina del plasma. Antes de las 24 horas el cobre se liga a la alfaglobulina para formar ceruloplasmina.

Entre un 50 y un 75% del total es almacenado en músculos y

huesos. Las concentraciones más altas lo hacen en el corazón, el riñón, el hígado y el sistema nervioso central.

La principal vía de excreción es la bilis, que elimina el intestino.

Algo se pierde también en la orina, el sudor y el flujo menstrual.

La absorción puede verse reducida por la presencia de fitatos solubles en los alimentos.

La disponibilidad puede a su vez verse reducida por ciertos

estados capaces de favorecer la interacción entre sulfuros endógenos y

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R.Silva exógenos y el cobre intestinal. La utilización del cobre puede verse perturbada por la presencia de cadmio en la dieta (aunque sólo sea de 3 microgramos por gramo).

El cobre, como el hierro, interviene en el sistema oxidativo de los

citocromos celulares, para producir energía. También es un constituyente de otras enzimas oxidantes de los

aminoácidos, aminoxidasas. Forma parte de las enzimas como la tirosinasa. El cobre también forma parte de las enzimas dopamino-hidroxilasa, urato-oxidasa y superóxido dismutasa.

Su intervención en los procesos de oxidorreducción con función

catalítica es más destacada en la síntesis de la hemoglobina. Interviene en la actividad de la catalasa. Interviene en la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la

prequeratina. El cobre es esencial para la hematopoyesis, para la síntesis de la

hemoglobina. Favorece la incorporación de hierro en el anillo de porfirina.

En el eritrocito encontramos una proteína con cobre, la

eritrocupreína. El cobre posee estrechas relaciones con el hierro: - Estimula la absorción del hierro en el intestino. - Está implicado en el transporte del hierro desde los teji-dos al

plasma. - Su déficit repercute sobre la utilización del hierro, que aumenta en el hígado, dando signos de hemosiderosis. Este fenómeno se atribuye al descenso de la actividad de la ceruloplasmina que es una consecuencia precoz de la carencia de cobre. Se piensa que la ceruloplasmina podría estar relacionada con la movilización del hierro tisular.

- Los sistemas enzimáticos dependientes del cobre participan activamente en el metabolismo del hierro, y ello explica probablemente las dificultades para establecer la carencia de uno u otro en la alimentación.

El cobre se opone a la excesiva coagulación de la sangre.

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R.Silva Para Pestel y colaboradores, las cifras elevadas de cobre en la

sangre sería pues una respuesta ante la inflamación. El cobre posee una acción antiinfecciosa y antivírica, situaciones

en las que también aparece aumentado en sangre y disminuido en los tejidos.

Parece reforzar la acción de otras medicaciones antiinfecciosas. La concentración de la ceruloplasmina es paralela a la de la

proteína c-reactiva que está aumentada en los reumatismos infecciosos y en el embarazo. No se conoce el motivo de ello.

Interviene en el metabolismo de la célula ósea. Posee un papel importante en la respiración celular. Existe un paralelismo entre la secreción tiroidea y las cifras en

sangre. Interviene en el funcionamiento tiroideo. El metabolismo del cobre está perturbado en algunas alteraciones tiroideas y sería por ello un buen indicador de la actividad tiroidea.

También está perturbado su metabolismo en anemias,

enfermedad de Wilson, nefrosis, etc. El cobre tiene un papel de conservación de la mielina en el

sistema nervioso y en la formación del tejido cerebral. Existe un antagonismo entre el cobre y otros metales en el

organismo, como en el molibdeno y el zinc. Las concentraciones elevadas de molibdeno o zinc producen hipocupremia y déficit del cobre total.

REQUERIMIENTOS DIETETICOS

RECOMENDADOS

Casi todas las dietas diarias contienen de 2 a 3 mg de cobre, de los cuales se absorbe aproximadamente sólo la mitad. Todo el cobre absorbido por encima de las necesidades metabólicas se elimina a través de la bilis, probablemente por medio de los lisosomas hepáticos.

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R.Silva

FUENTES ALIMENTICIAS Almendras Avellanas Nueces Trigo Espárragos Maíz Cebada Remolacha Naranja Cebolla Pera Champiñón Coliflor Espinacas Cereza Manzana Uva Hígado de cordero Ostras Pescados Verduras frescas en general

TRASTORNOS DEFICIENCIA:

Se da a veces en los lactantes con anemia moderada y descenso, no solo del cobre en sangre, sino también del hierro.

El déficit de cobre también se observa en anemia con

neutropenia, diarrea crónica o recidivante. Hay un descenso de la actividad de la ceruloplasmina en el suero paralelo al descenso de cobre. En ocasiones, se ha señalado una rarefacción ósea moderada o intensa seguida de una anemia rebelde a la administración de hierro.

Puede haber un defecto genético de la absorción del cobre

conocido como síndrome de pelo ensortijado. Algunas enteropatías provocan un déficit de cobre en sujetos de

edad avanzada. 29. 38

R.Silva Las diarreas son una consecuencia frecuente de la carencia de

cobre, especialmente en los lactantes. El colesterol sérico aumenta en relación con un déficit de cobre,

con la consiguiente potenciación de la patología cardiovascular. En las nefrosis puede haber exceso de pérdida urinaria de

ceruloplasmina y, en consecuencia, déficit de cobre. En el síndrome de mala absorción intestinal también se produce

un déficit de cobre en el plasma. El descenso del cobre produce una disminución de la catalasa, y

por tanto, un aumento del peróxido de hidrógeno que es un desecho de la respiración celular.

Este aumento del peróxido de hidrógeno favorece el terreno

cancerígeno. El déficit de cobre también produce raquitismo. En situaciones de carencia de cobre importante, el marcado

descenso de la actividad de la citocromo oxidasa del hígado, de los músculos y del tejido nervioso, desempeña una función importante en el trastorno de la mielinogénesis, de nucleótidos por fosforilación oxidativa.

El déficit de cobre se manifiesta también por mala cicatrización de las heridas, falta de pigmentación en la piel, calvicie, fibrosis miocárdica y cirrosis del hígado.

TOXICIDAD

Redes de abastecimiento de agua que contienen más de 80 microgramos por mililitro pueden constituir un riesgo para la salud si la exposición es prolongada.

Una acumulación de cobre se produce en la enfermedad de

Wilson, que es hereditaria y poco frecuente. Se caracteriza por cambios degenerativos en el tejido cerebral (ganglios basales) y en el hígado, pues en ella hay depósitos de cobre en hígado, cerebro y córnea, por exceso de absorción. Se utiliza un agente quelante del cobre, la penicilamina, para neutralizarlo y permitir su excreción. 29. 39

R.Silva Según Pfeiffer el cobre tiene tendencia a acumularse en el cerebro

con la edad. La cupremia se eleva en los estados de infección, embarazo,

leucemia, cánceres y específicamente en la enfermedad de Hodgking, las enfermedades del colágeno (reumatismo articular agudo, artritis reumatoide), en las infecciones, y especialmente en la tuberculosis, la hemocromatosis y el infarto de miocárdio, el hipertiroidismo y la anemia perniciosa.

Según Pfeiffer, algunos esquizofrénicos presentan un aumento del

cobre doble de lo normal, a la vez que una disminución de la histamina. Su estado mejoró dándoles un poderoso antídoto del cobre formado por Zn, manganeso y vitamina C.

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R.Silva

SELENIO FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS FUNCIÓN BIOLÓGICA:

El selenio actúa junto con la vitamina E como antioxidante ayudando a nuestro metabolismo a luchar contra la acción de los radicales libres, ayuda a protegernos contra el cáncer, además de mantener en buen estado las funciones hepáticas, cardíacas y reproductoras.

El selenio (Se) forma parte de la enzima glutatión peroxidasa, la

cual metaboliza los hidroperóxidos formados a partir de los ácidos grasos poliinsaturados. El selenio también forma parte de las enzimas que desyodan las hormonas tiroideas. En general, el selenio funciona como un antioxidante que actúa en conjunción con la vitamina E. Los niveles plasmáticos varían desde 8 a 25 mg/dl (1,0 a 3,2 mol/l), en función de la ingesta de selenio.

En un estudio reciente de Pacientes con una historia de cáncer

escamoso o de células basales, 200 mg/día de selenio redujeron al parecer la mortalidad en todos los cánceres y la incidencia de cánceres de pulmón, colorrectales y prostáticos. Sin embargo, no evitó la aparición de cánceres cutáneos ni afectó significativamente la mortalidad por todas las causas. Estos hallazgos requieren un estudio ulterior.

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS

RECOMENDADOS

FUENTES ALIMENTICIAS

EDAD Mg / DÍAS Lactantes 10 - 15 Niños 20 - 30 Hombres y Mujeres 40 – 70

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R.Silva

Carne Pescado Cereales Integrales Y productos lácteos Las Verduras dependerán de la tierra en la que se ha

cultivado. TRASTORNO DEFICIENCIA:

La deficiencia de selenio es rara entre los seres humanos, incluso en Nueva Zelanda y Finlandia, donde la ingesta de selenio es de 30 a 50 mg/día, comparada con los 100 a 250 mg/día en Estados Unidos y Canadá. En China, donde la ingesta de selenio es, en promedio, de 10 a 15 mg/día, la deficiencia de selenio aparece asociada a la enfermedad de Keshan, una miocardiopatía viral endémica que afecta a niños y mujeres jóvenes en ese país. Esta miocardiopatía puede prevenirse, pero no curarse, con suplementos de selenio de 50 mg/día.

Es rara, aunque puede darse en zonas donde la tierra no contiene

suficiente cantidad de este mineral. Puede producir dolor muscular e incluso miocardiopatías. Se han llevado a cabo estudios que relacionan áreas geográficas con menores cantidades de selenio en los alimentos con una mayor incidencia de cáncer.

TOXICIDAD:

A dosis altas (>900 mg/día), el selenio produce un síndrome

tóxico consistente en dermatitis, pérdida del cabello, uñas enfermas y neuropatía periférica asociada con niveles plasmáticos >100 mg/dl (>12,7 mol/l).

ADVERTENCIA: Es el más tóxico de los minerales incluidos en

nuestra dieta. La ingestión en dosis altas se manifiesta con pérdida de cabello, alteración de uñas y dientes, náuseas, vómito y aliento a leche agria.

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R.Silva

FLÚOR

INTRODUCCIÓN FUNCIONES BIOLÓGICAS REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS FUENTES ALIMENTICIAS TRASTORNOS INTRODUCCIÓN:

El flúor se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza, los huesos y los dientes contienen la mayor parte del flúor del organismo. El pescado de agua salada y Té son fuentes ricas, pero la principal fuente es el agua potable, el flúor se encuentra en el organismo en: diente, piel, tiroides, huesos, plasma, linfa y vísceras. FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Ha sido demostrado que el flúor en cantidades limitadas aumenta la resistencia de los dientes a las caries. También se ha reportado que tiene efectos beneficiosos en disminuir la anemia y mejorar la fertilidad y el crecimiento en las ratas.

Por tanto si el flúor es un elemento esencial sus requerimientos

son excesivamente bajos. La fluoración sistemática del agua es cuestionable, no solo por

este hecho sino también porque hay un aspecto poco claro en el metabolismo del flúor.

El flúor mantiene el esmalte óseo de los dientes y huesos y

parecen intervenir en contra de la osteoporosis, también influyen en el brillo ocular.Su metabolismo es modificado negativamente por la toma prolongada de corticoides y tranquilizantes.

REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS RECOMENDADOS

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R.Silva – La ingesta del flúor que se estima segura y adecuada para los

adultos es de 1.5 a 4 Mg/día

– Para niños y adolescentes es de 0.5 a 2 Mg/día

– Para lactantes 0.1 a 0.5 Mg/día

FUENTES ALIMENTICIAS

Las fuentes dietéticas del flúor más importante son el agua potable y los alimentos procesados que se preparan o reconstituyen con agua fluorinada.

Aunque el flúor en los alimentos representa una pequeña parte se

encuentra fundamentalmente en: Trigo Cebada Arroz Albaricoque Rábano Uva

Patatas Tomates Esparragos Espinacas Té

TRASTORNO DEFICIENCIA:

No se consideran que el flúor sea un elemento esencial porque no se ha podido inducir un estado de deficiencia reversible por el elemento solo. No obstante, el Food and Nutrition Board of the Academy of Sciences- National Research Council (NAS/NRC) considera al flúor esencial para la prevención de la caries dental y posiblemente de la osteoporosis. La fluoración del agua que contenga menos del nivel ideal de 1 ppm reduce significativamente la incidencia de caries dental. TOXICIDAD:

La acumulación de flúor en exceso (fluorosis) se produce en los

dientes y los huesos proporcionalmente al nivel y la duración de la ingesta de flúor. Con frecuencia se ven afectadas las comunidades con agua potable que contiene más de 10 ppm. La fluorosis es más evidente en los dientes permanentes que se desarrollan durante la ingesta elevada de flúor. Los dientes de leche se afectan sólo cuando la ingesta

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R.Silva es muy alta. Los cambios más tempranos son manchas de color blanco calizo irregularmente distribuidas sobre la superficie del esmalte; estas manchas acaban tiñéndose de color amarillo o pardo, produciéndose el característico aspecto moteado. La fluorosis grave debilita el esmalte y produce un punteado sobre su superficie. Los cambios óseos, caracterizados por osteoporosis y exostosis de la columna vertebral, suelen observarse sólo tras períodos prolongados de alta ingesta de flúor.

2 ppm ............................................ manchas dentarias 8 ppm ............................................ esclerosis ósea 5 ppm ............................................ alteraciones tiroideas 100 ppm ........................................ retraso del crecimiento 125 ppm ........................................ lesiones renales

Hay que destacar que las lesiones no son inmediatas y que pueden tardar 20 años en manifestarse. La tasa de flúor plasmática permanecería constante en casos de exceso.

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