compr i midos

Universidad de ChileFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

““Comprimidos”Comprimidos”

Tecnología Farmacéutica 2004Tecnología Farmacéutica 2004

JORGE CHAVEZ ARRUEJORGE CHAVEZ ARRUE

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS QUE CONTIENEN UNO O MÁS PRINCIPIOS ACTIVOS, CON O SIN EXCIPIENTES, LOS QUE SE PUEDEN OBTENER A TRAVÉS DE DOS PROCEDIMIENTOS: COMPRESIÓN Y MOLDEO

DEFINICIÓN COMPRIMIDOS SEGÚN USP Y BP

•Orales

•Sublinguales

•Solubles

•Dispersables

•Efervescentes

•Masticables

•Vaginales

•Implantes

CLASIFICACIÓN DE COMPRIMIDOS SEGÚN SU USO

•Poseen las mejores características de todas las formas farmacéuticas orales en cuanto a dosificación y una menor variabilidad de contenido

•Menor costo

•Livianas y compactas

•Fáciles de envasar y transportar

•Pueden identificarse fácilmente, incluyendo monogramas en los cuños

VENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS

•Pueden transformarse fácilmente en productos con características especiales de liberación, tales como comprimidos entéricos o de liberación controlada

•Presentan mejores propiedades de estabilidad química, mecánica y microbiológica

•Son formas farmacéuticas que se adaptan fácilmente a la producción en gran escala

Ventajas de los Comprimidos

•Resistencia de algunos principios activos a la compresión

•Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolución o gran dosificación, pueden dificultar o imposibilitar la formulación y manufactura de comprimidos

•Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o recubrimiento previo o posterior a la compresión

DESVENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS

PRIMARIOS

1. Compactabilidad

2. Fluidez

SECUNDARIOS

1. Lubricación

2. Desintegración

3. Disolución

OTROS

1. Color- Sabor- Forma- Tamaño

ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS

COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS

.

http://www.davidmackie.com/C-01D.htm

FORMAS FARMACEUTICASFORMAS FARMACEUTICAS

.Comprimido

Gránulos

Polvo

Solución

Disolución

Desagregación

Desintegración

1. Principio activo2. Diluyentes3. Aglutinantes (vía húmeda)4. Desintegrantes/ Agentes promotores de

la disolución5. Lubricantes6. Glidantes7. Saborizantes, agentes edulcorantes8. Colorantes (Pigmentos, lacas)9. Agentes humectantes

COMPONENTES DE LOS COMPRIMIDOS

•Diluyentes

•Aglutinantes (Binders)

•Lubricantes

•Deslizantes

•Adsorbentes

•Desintegrantes

•Colorantes

•Edulcorantes

•Saborizantes

EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS

Excipientes:

Estabilidad y compactabilidad con otros excipientes y p.a.

Características tecnológicas:

Disponibilidad, Uniformidad lote a lote

Diluyentes:

Compresibilidad, Compactabilidad, Fluidez, Capacidad de dilución

Lubricantes:

Disolución del p.a., Biodisponibilidad

Desintegrantes:

Disolución del p.a., Biodisponibilidad

EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS:CRITERIOS DE ELECCIÓN


.

MÁQUINAS TABLETEADORASExcéntricas Rotatorias

1 cuño, cuños se mueven en 1 dirección, cuño superior realiza la compresión, cuño inferior expulsa el comprimido, cuño superior controla dureza, cuño inferior controla peso, tolva de alimentación única, baja productividad, fuentes de variación relacionada con el granulado

16-32 cuños, cuños se mueven en 2 direcciones, ambos cuños realizan la compresión, cuño inferior expulsa el comprimido, cuño inferior controla peso y dureza, tolva de alimentación doble, alta productividad, fuentes de variación relacionada con granulado y largo de cuños


.

•Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla

•Mejora características de flujo de los polvos por aumento del tamaño y esfericidad de las partículas

•Mejora la cohesión durante y después de la compactación

•Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada

•Permite la incorporación de líquidos a polvos

•Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas

•Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partículas

•Permite el recubrimiento potencial de los gránulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesión

VENTAJAS DE LA GRANULACIÓN POR VÍA HÚMEDA

1. Tamaño de partícula y solubilidad del p.a. (Disolución)

2. Distribución no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (Disolución-Dureza)

3. Segregación de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido)

4. Exposición del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad)

5. Sobrelubricación (Disolución)

VÍA HÚMEDAPROBLEMAS POTENCIALES

1. Permite manipulación mecánica sin pérdida de los atributos de la mezcla

2. Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamaño de partícula

3. Mejora la cohesión durante la compactación

4. Permite la granulación sin adición de líquidos o uso de calor

VÍA SECAVENTAJAS

1. Tamaño de partícula y solubilidad de los p.a. (Disolución)

2. Sobrecompactación de los tabletones iniciales (Disolución)

3. Posible sobrelubricación debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresión inicial (Disolución)

4. Erosión y segregación de partículas (Uniformidad de Contenido)

5. Gran nivel de reprocesamiento (Disolución, Dureza-Friabilidad)

6. No es útil para comprimidos con p.a. en bajas dosis

VÍA SECAPROBLEMAS POTENCIALES

1. Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energía y espacio

2. Elimina problemas en el proceso de granulación debido a la humead y temperatura (vía húmeda) y presión (vía seca)

3. Facilita la desintegración del comprimido en las partículas originales del p.a.

4. Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la formulación

5. Proporciona mayor estabilidad física (disolución) y química frente al envejecimiento

COMPRESIÓN DIRECTAVENTAJAS

1. Es crítico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad

2. Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a.

3. Distribución no homogénea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas)

4. Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolución) (necesidad de glidantes)

COMPRESIÓN DIRECTAPRECAUCIONES

COMPRESIÓN DIRECTAPRECAUCIONES

5.Sobrelubricación por exceso de mezclado (disminución de velocidad de disolución)

6.Necesidad de precompresión para comprimidos con alto contenido de p.a.

7.Limitaciones para preparar comprimidos coloreados

1. Optimizar el empleo de excipientes diluyentes para minimizar porosidad de la formulación

2. Mezclas ordenadas

3. Adición de líquidos

4. Dilución por trituración

5. Aumentar el flujo

COMPRESIÓN DIRECTAESTRATEGIAS PARA ASEGURARUNIFORMIDAD DE CONTENIDO

1. Disminuir tamaño de partícula del p.a. (micronizar si es posible)

2. En primer lugar mezclar p.a. micronizado con diluyentes que poseen partículas con superficies porosas (lactosas modificadas)

3. Adición de otros excipientes y premezclar. Incorporar estearato de magnesio en último lugar

NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES

COMPRESIÓN DIRECTAMEZCLAS ORDENADAS

DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS

Lactosa

Lactosa “spray dried”

Barato, más o menos inerte

Es el diluyente más usado

Almidones maíz, papas, arroz y otros

Baratos, se emplean también como aglutinante y desintegrante

Fosfato dicálcico Barato, insoluble en agua

Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica

Glucosa Higroscópica

Manitol Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca

Celulosa Microcristalina Muy buenas propiedades de compresión, desintegrante

Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS

Celolosa Microcristalina

AVICEL PH 101

Muy compresible no necesita lubricante

Celulosa Microfina

ELCEMA

Lactosa Spray Dried

Muy compresible, buenas propiedades de flujo, alta

densidad de bulto

EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS

Almidón Modificado

STARCH 1500 Más usado como desintegrante

Coprecipitado Sacarosa-Dextrina

DIPAC Buenas propiedades de flujo Sensible a la

humedad

Dextrosa-Maltosa EMDEX

Fosfato dicálcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo



Sustancia Solución granulante

%

Característica

Goma arábiga Hasta 20 Granulado duro

Gelatina 5-20 Buen aglutinante, se usa en caliente

Glucosa Hasta 50 Buen aglutinante higroscópico

PVP 2-10 Soluble en agua y otros solventes solución alcohólica

Almidón 5-10 Muy usado, usar en caliente

Sacarosa Hasta 70 Gránulos duros higroscópico

1. Comprimidos solubles tienden a disolverse más que a desintegrarse

2. Comprimidos insolubles se desintegran rápidamente (al menos hasta gránulos)

3. Es recomendable incluir una porción antes y otra después de la granulación ( vía húmeda)

4. El almidón es más efectivo en desagregar el comprimido que en desintegrar gránulos

5. Los tiempos de desintegración con p.a. de baja solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente con biodisponibilidad

PROCESO DE DESINTEGRACIÓNCONSIDERACIONES GENERALES

PROCESO DE DESINTEGRACIÓNCONSIDERACIONES GENERALES

6. La desintegración rápida no asegura buena biodisponibilidad (bd), sin embargo la desintegración lenta casi siempre influye en una baja bd

7. Los superdesintegrantes (SD) son efectivos en concentraciones más bajas que el almidón y presentan menor impacto sobre la compresión y la humectabilidad

8. Los SD son más efectivos en el interior de los gránulos que el almidón

9. Los SD son más higroscópicos y pueden producir problemas de inestabilidad


.Fast-melting Tablets (also called fast-dissolving tablets, fast-disintegrating tablets and fast-dispersing tablets)

MATERIAL CONCENTRACIÓN

%

CARACTERÍSTICAS

Acido Alginico

Alginatos

2-10

Dioxido de Carbono

------ Se produce “IN SITU”

Resinas de intercambio

iónico

AMBERLITA (MR)

Silicato de Al y Mg

Hasta 10 VEEGUM (MR)

DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS


%

CARACTERÍSTICAS

Celulosa Microcristalina

Hasta 10 AVICEL (MR), es ditrectamente

compresible, tiene propiedades lubricantes

Almidón 2-10 De maíz y de para son los más usados

Almidón Glicolato

Sódico

1-10 PRIMOJEL (MR)

EXPLOTAB (MR)



%

CARACTERÍSTICAS

Goma de Celulosa

Modificada

2 Ac-di-sol (MR)

PVP Cross Linked

2 POLYPLASDONE XL (MR)

Dodecil Sulfato de Sodio

0.5-5 Humectante coadyuvante de desintegración


ROL DEL LUBRICANTE

1. Facilita la eyección desde la matriz

2. Reduce la adhesión a los punzones

3. Reduce el gasto de las herramientas

ROL DEL GLIDANTE

1. Facilitan el flujo desde la tolva hacia la matriz y el movimiento entre las partículas Mejora la fluidez de los polvos

2. Evita el entrampamiento por humedad

ROL DEL ANTIHADERENTE

1. Reduce la adhesión a la superficie de los cuños

ATRIBUTOS DE LOS LUBRICANTES

Lubricantes propiamente tales:

•Ej. Estearato de Magnesio

Lubricantes glidantes:

• Ej. Dióxido de sílice coloidal

Lubricantes antiadherentes:

•Ej. Talco

LUBRICANTES

PROPIEDADES DE AGENTES LUBRICANTES

Material Conc.

(%)

Propiedad

Deslizante(Glidante)

Características Propiedad lubricante

Estearatos metálicos

<1 escasa buena excelente

Talco 1-5 buena excelente escasa

Acido esteárico

1-5 ninguna escasa buena

Cera de alto P.F.

3-5 ninguna escasa excelente

Almidón de maíz

5-10 excelente excelente escasa

LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOSSustancia Conc.

(%)Propiedad principal

Característica

Estearato de Mg, Ca o Ac.

Esteárico

0.2-1 Lubricante Insoluble en agua, Hidrofobo, Fuerza de

tableta, T. Desintegración,Veloci

dad de disolución

Talco 1-2 Lubricante

Deslizante

Insoluble en agua, No hidrofobo

PEG 4000

6000

2-5 Lubricante Soluble en agua, Moderadamente

efectivo

LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

Sustancia Conc. (%)

Propiedad principal

Característica

Parafina líquida

Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato, moderadamente

lubricante

Lauril sulfato sódico

0.2-1 Lubricante Se usa con estearato, moderadamente

lubricante

Sílice coloidal 0.2-1 Deslizante Excelente deslizante

Almidón 2-10 Deslizante

Lauril sulfato de

0.2-1 Lubricante Soluble en agua

•ESTEARATOS (magnesio, calcio, zinc)

•ÁCIDO ESTEÁRICO

•ESTEARIL FUMARATO DE SODIO (Pruv m.r.)

•ESTEARATO DE SUCROSA

•GRASAS (Esterotex m.r., Boeson m.r., Cutina m.r.)

•TALCO

LUBRICANTESPOBREMENTE SOLUBLES EN AGUA

•MACROGOL

•ÁCIDO FUMÁRICO

•ÁCIDO ADIPÍNICO

•BENZOATO DE SODIO

•DL-LEUCINA

•PALMITATO DE ASCORBILO

LUBRICANTESSOLUBLES EN AGUA

1. Amplio uso y causa mayor de problemas de dureza y disolución

2. Diferentes formas cristalinas con amplia variación en propiedades físicas y químicas. Existen formas aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato)

3. La forma lamelar es muy sensible al mezclado, puede recubrir a otras partículas

4. El grado de recubrimiento depende del tipo de mezclador y del tiempo de mezclado

5. A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor dureza y velocidad de disolución

EXCIPIENTES LUBRICANTESESTEARATO DE MAGNESIO

EXCIPIENTES LUBRICANTESESTEARATO DE MAGNESIO

6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes determinar el impacto en la disolución

7. Los mayores problemas se presentan en compresión directa y vía seca

8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar tamaño

9. El tiempo de mezclado debe ser breve (2-5 minutos)

10.Estearatos metálicos son de naturaleza alcalina, no deben emplearse con aspirina o con algunas vitaminas como Vitamina C

CONTROLES OFICIALES

Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido

Desintegración: El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto

Disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar las características de cesión del p.a.

CONTROLES

CONTROLES

CONTROLES NO OFICIALES

Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada

Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%

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