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8/20/2019 conicas IME

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PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃODOS FÁRMACOS

Prof. Me. Allan Kaio

Agosto/2015

CONSIDERAÇÕES GERAIS

As moléculas dos fármacos precisamexercer alguma influencia química

sobre um ou mais constituintes dascélulas para produzir uma respostafarmacológica.

ENSAIOS BIOLÓGICOS

• Quantificação dos efeitos dos fármacos;● Diversas condições.

• O uso dos ensaios biológicos são:● Medir a atividade biológica de substâncias novas ou

quimicamente indefinidas.● Investigar a função de mediadores endógenos.● Medir toxicidade e efeitos indesejáveis de fármacos.


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Organização biológicaX

Estudos farmacológicos

PRINCÍPIOS GERAIS DOS ENSAIOSBIOLÓGICOS

• Medir a potência relativa de duas preparações,geralmente um padrão e a outra desconhecida.

● Minimizar a variação;

● Evitar erros sistemáticosresultantes da variação;

● Estimar os limites de erro

dos resultados obtidos.

MODELOS ANIMAIS E DOENÇAS

• O modelo animal deve ser semelhante à doençahumana nos seguintes aspectos:

● Fenótipo fisiopatológico semelhante● Causas similares● Resposta semelhante ao tratamento

Exemplo de manipulações:

● Ratos espontaneamente hipertensos;

● Camundongos geneticamente obesos;

● Cães e camundongos com tendência a epilepsia;● Ratos com secreção deficientes de vasopressina;

● Etc.


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→ Manipulações genéticas com enfoques fisiológicos efarmacológicos convencionais em modelos de doenças.

→ Exemplos de ações alvo:

→ Desativação dos genes individuais ou indução de

mutações para formas patológicas;→ Introdução de novos genes;

→ Aumento da expressão de genes por inserção de cópiasadicionais;

→ Fazer com que a expressão genética possa ser controladapelo pesquisador.

FASES DE ESTUDO DAS DROGAS

• Criado pelas agencias reguladoras.

• Tem por finalidade regular o uso de medicamentospor seres humanos.

• Os estudos podem ser classificados em duasetapas:● Ensaios pré-clínicos● Ensaios clínicos

FASE PRÉ-CLÍNICA

• Devem relatar dados de farmacocinética etoxicologia;

• Os resultados pré-clínicos devem permitirdemonstrar a relevância dos achados, as possíveisaplicações terapêuticas e antever alguns dos riscoscom o seu uso.

• Modelos animais● Três espécies animais distintas;● Machos e fêmeas.


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A AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA PRÉ-CLÍNICA

• Subdividida em quatro estágios, de acordo com otempo de exposição:● Aguda;● de doses repetidas;● Sub-crônica ;● Crônica.

• Exigências:● Ser realizados utilizando a via de administração

preconizada para uso em seres humanos;● Ter uma duração de no mínimo 24 semanas.

ENSAIOS CLÍNICOS

• Conhecimento sobre os efeitos de uma substânciaem modelos celulares, animais e em sereshumanos.

• Esta fase se diferencia pelos objetivos específicosde cada tipo de estudo, pelo tipo de delineamentoutilizado e principalmente pelo número ecaracterísticas dos participantes.

• Estas fases são sucessivas e escalonadas, comníveis crescentes de complexidade e de exposição.

• Fase l● 20 – 100 voluntários;● Estabelecer uma evolução preliminar de segurança e da

tolerabilidade da droga.

• Fase II

● 100 – 1000 pacientes;● Avaliar a eficácia terapêutica e a segurança;● Estabelecer a relação dano-benefício da droga.

• Fase III● 1000 - >3000 pacientes● Avaliar se os efeitos terapêuticos demonstrados nos estudos

de fase II têm significância estatística e relevância clínica;● Conhecimento dos efeitos colaterais ou adversos.

• Fase IV● Pós comercialização.


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COMUNICAÇÃO CELULAR

• Todas as substâncias químicas (conhecidas ounão) se ligam aos receptores de dentro ou de forada célula-alvo iniciando a resposta celular.

• O mecanismo de recepção varia de acordo com asolubilidade de cada tipo de molécula em água.● Hidrossolúvel● Lipossolúvel

ALVO FARMACOLÓGICO

É o sítio alvo com a qual a molécula de um fármacotende a se combinar para desencadear seu efeitoespecífico.

→Moléculas proteicas (90%);

→ Outros alvos (10%):→ Material genético.→ sais de cálcio.

ALVOS PROTÉICOS PARA LIGAÇÃODOS FÁRMACOS

• Receptores

• Enzimas

• Moléculas carreadoras

• Canais iônicos


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RECEPTORES

• Exemplo: Morfina eNaloxona atuam no

receptor opióide.

OUTROS RECEPTORES

• Receptores acoplados a proteína G


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OUTROS RECEPTORES

• Receptores ligados à quinases

OUTROS RECEPTORES

• Receptores nucleares e citoplasmáticas

RECEPTORES NUCLEARES ECITOPLASMÁTICAS

• São pequenas moléculas hidrofóbicas queatravessam a membrana da célula-alvo para se

ligar ao citoplasma ou no núcleo desta célula;

• O complexo hormônio-receptor sofre uma mudançaconformacional que leva a um aumento daafinidade do receptor pelo DNA regulando atranscrição de genes específicos, tal ligação, leva àativação ou à supressão destes genes.


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ENZIMAS

Exemplos:

Ciclooxigenase – Aspirina

Enzima convertora de angiotensina – Captopril

Hemoglobina co-aminase A redutase – Sinvastatina

Timidina quinase - Aciclovir

CANAIS IÔNICOS

SÍTIO ALOSTÉRICO

• Ocorre quando existe a modulação do receptorapós ocorrer a ligação de uma substância em um

sítio alostérico.


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MOLÉCULAS CARREADORAS

Exemplo: Omeprazol

FÁRMACOS

• Agonista● Parcial● Pleno

• Antagonista● Químico● Farmacocinético● por Bloqueio de receptores● Fisiológico


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FÁRMACOS AGONISTAS

• Eficácia: capacidademáxima de um fármacoproduzir um efeitobiológico.

• Potência: capacidade deum fármaco produzir umefeito máximo em relaçãoa sua dose.

COMPETITIVOS OU NÃO-COMPETITIVOS

Ocorre quando um fármaco se liga ao receptor semativar, porem ocupa de forma definitiva ou parcial

aquele sítio.

Exemplo: Aspirina, Omeprazol; Etanol, Metanol.


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FÁRMACO ANTAGONISTA QUÍMICO

Ocorre quando um ou mais fármacos interagem entresi ou com componentes químicos externos

acumulados no organismo.

Exemplo: Agentes quelantes (ác. Cítrico)interagindo com os metais pesados do organismo.

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO

Ocorre quando fármacos com atuações em sítiosdiferentes se anulam.

Exemplo: Histamina + Omeprazol.

ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO

Ocorre quando um segundo fármaco provoca umaaceleração, retardo ou diminuição de ação de um

primeiro fármaco.

Exemplo 1: Aumento na velocidade de degradaçãode um fármaco pela utilização de um aceleradormetabólico hepático.

Exemplo 2: Absorção gastrointestinal diminuída pelaingestão de alimentos.

DESSENSIBILIZAÇÃO

• O efeito do fármaco diminui gradualmente quandoele é administrado de maneira contínua ou

repetida, levando a refratariedade.

TOLERÂNCIA

• Descreve uma diminuição mais gradual daresponsividade de um fármaco, levando dias ousemanas para se desenvolver.


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MECANISMOS DE DESSENSIBILIZAÇÃO

• Alteração nos receptores;

• Perda de receptores;

• Depleção de mediadores;● Anfetamina

• Alteração do metabolismo;● Indução enzimática

• Adaptação fisiológica

• Exaustão de mediadores : a dessensibilização estáassociada à depleção de uma substânciaintermediária essencial. Ex: Anfetaminas atuamatravés da liberação de aminas nas termnaçõesnervosas, portanto apresentam elevada taquifilaxiadevido à depleção das reservas de aminas.

• Adaptação fisiológica: Pode ocorrer umadiminuição do efeito de um fármaco, devido à suaanulação por uma resposta homeostátia. Ex:Redução de efeitos colaterias como náuseas esonolência de alguns fármacos quando se dá a

administração contínua

JANELA TERAPÊUTICA

• É a margem entre o efeito terapêutico de umfármaco em relação a dose.

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