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Principio básico de la terapia del cáncer:
selectividad: se deben erradicar las células tumorales mientras que al mismo tiempo se deben dejar desarrollar las células del tejido
normal
Consideraciones para el diseño:
selectividad
actividad y espectro de acción
resistencia
efectos colaterales tóxicos
Complejos metálicos en la quimioterapia del cáncer
Fármacos anticancerígenos:
15% precisan un ión metálico del medio interno para ser activas
un alto % presenta un metal en su constitución
Propiedades deseables de un agente antitumoral metálico:
inercia suficiente para llegar incambiado hasta el sitio tumoral
lipofilia adecuada para atravesar la membrana celular
potencial redox adecuado para ser reducido intracelularmente y unirse al ADN, si éste es su modo de acción
cisplatino
cis-diaminodicloro platino (II)
actividad antitumoral descubierta a finales de la década de los 60 del siglo XX
establecimiento de la química inorgánica medicinal moderna
PtClNH2
ClNH2H3N
H3N
cisplatino
entró en pruebas clínicas en 1971 y fue aprobado para uso contra cáncer de testículo y ovario en 1978; utilizado también en “terapias de combinación” para cáncer de pulmón y colorectal; administrado por via intravenosa
uno de los fármacos antitumorales más utilizados hoy en día (y el de mayor venta)
nefrotóxico, neurotóxico, emético (efectos tóxicos relacionados con la velocidad de sustitución de los cloruros)
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Metales del “grupo del Platino”
Ru Rh Pd
Os Pt
Platino
configuración electrónica: [Xe] 4f145d96sabundancia: 10-6 %estados de oxidación frecuentes: II y IVPt(II): d8
PtX2L2 , X = monoanión geometría cuadradaisomería cis - transinercia
Pt(IV): d6
complejos octaédricosmayor inercia
Platino(II) : reacciones de sustituciónlábil o inerte: concepto cinético
estable e inestable: concepto termodinámico
sustitución de ligandos en complejos cuadrados de iones metálicos d8:
L
L
T-M-X
L
L
T-M-Y+ Y + X
X: ligando salienteY: ligando entranteT: ligando trans al saliente X
Platino(II) : reacciones de sustitución
Proceso de activación asociativo
A o Ia
bpt: bipirámide trigonal
Platino(II) : reacciones de sustituciónFactores que afectan la reactividad:
impedimento estéricoefecto del grupo entranteefecto del grupo salienteefecto trans
Mecanismo de acción de antitumorales
Interacción directa con ADN
Enzimáticoinhibición de enzimas participantes en la
síntesis de RNA y DNA (ej. ribonucleótido reductasa NDP dNDP)
inhibición de otros sistemas enzimáticos
SOD mimético
3
ADN: nucleobases
R = H: nucleobase libre
adenina guanina R´= H: uracilo
R´= CH3: timina
citosina
ADN: nucleósidos y nucleótidos
Nucleótido
Nucleósido:X = OH: ribosa
X = H: deoxiribosa
esfera externa
inter-hebrasintra-hebras
intercalación
ruptura de hebras
Modos de interacción con el ADN
H2Ocis-PtCl2(NH3)2 ↔ cis-PtCl(H2O)(NH3)2
H2O↔ cis-Pt(H2O)2(NH3)2
“acuación”
“platinación”
El mecanismo de acción del cisplatino
El mecanismo de acción del cisplatino
El complejo atraviesa la membrana celular y llega al núcleo donde interactúa con el ADN.
El Pt se enlaza, predominantemente, “intrahebra” a dos guanosinas adyacentes del ADN.
La deformación de la conformación del ADN es responsable de la acción antireplicativa.
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La platinación del ADN
HNN
N
O
NH2
N
O
HH
H
H
HO P
O
O-
OH
-O
NH
N
NO
NH2
N
O
H
HH
H
HO
PO
-O
HO
O-
H3N
H3N
Enlaces a N7 de G
Cisplatino: mecanismos de acción y resistencia
Mecanismo de acción:Ingreso a la célulaActivación intracelular (hidrólisis) para dar el
complejo activoInteracción con ADN: unión covalente Pt-ADN y
ruptura del ADNApoptosis: muerte celular programada
Resistencia:Acción de ligandos presentes en los fluidos biológicosResistencia a la penetración a la célulaMecanismos de defensa intracelular para la
inactivación y expulsión celular (tioles: glutatión, Pt-GSH)
Mecanismos de reparación del ADN
Tendencias en la búsqueda de nuevos antitumorales
menor toxicidadactividad contra tumores resistentes al cisplatinomayor actividad contra un espectro más amplio de tipos de cáncerposibilidad de administración oral (mayor solubilidad en agua)
carboplatino
nedaplatino oxaliplatino
Otros complejos cis-diamina de Pt(2a generación)
(aprobados para uso clínico)
- ampliamente utilizado
- menos tóxico que el cisplatino
(hidrólisis más lenta)
Otros complejos cis-diamina de Ptactualmente en pruebas clínicas
Cl
Cl
Pt
H3N
CH3
ZD0473
puede ser administrado mediante inyección u oralmente
activo contra carcinomas de ovario resistentes al cisplatino
hidrólisis 2-3 veces más lenta debido a protección estérica del grupo CH3
O
O
Pt
H2N
H2N
O
CH3
Lobaplatino (en fase II)
activo contra carcinomas de ovario resistentes al cisplatino, cáncer avanzado de cabeza, cuello, pulmón
*
Relación entre estructura y actividad
Tanto los complejos de Pt(II) como los de Pt(IV) son citostáticos.
Se supone que algunos de los de Pt(IV) son reducidos in vivo a Pt(II).
Los complejos iniciales de Pt(II) resultaron activos únicamente en su configuración cis (asociado a su modo de acción).
Los complejos de Pt(II) deben poseer en posición cis un par de ligandos no desplazables (como 2 monodentados o uno bidentado), aminados (grupos con pobre habilidad labilizante trans).
Estos aminoligandos deben poseer al menos una unión N-H que facilita el establecimiento de puentes de H con el ADN.
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Relación entre estructura y actividad
En los complejos cis-Pt(II)X2L2 y cis-Pt(IV)X2Y2L2los ligandos X son normalmente aniónicos y resultan intercambiables en la escala de tiempos terapéutico-fisiológica. Complejos con X muy lábiles son tóxicos y complejos con uniones Pt-X muy inertes son inactivos.
Los complejos activos son usualmente neutros, lo que les permite atravesar fácilmente las membranas celulares.
Todos los complejos cis-diamino-Pt muestran perfiles clínicos similares
al cisplatinoLa búsqueda debe orientarse hacia nuevas clases de complejos diferentes de los originales:
complejos de Pt(II) transcomplejos de Pt(IV) complejos polinucleares de Ptcomplejos de otros metales:
Ru, Rh, Sn, Au, Ti, Cu, V
Complejos trans-diamino-Pt(II)
Cl
N
Pt
N
Cl
Cl
NH3
Pt
H3N
Cl
inactivo
muy activo contra células tumorales resistentes al cisplatino
promueve la interacción “interhebra” con ADN
esfera externa
inter-hebrasintra-hebras
intercalación
ruptura de hebras
Modos de interacción con el ADN
Cl
ClPt
H3N
H2N
OCOCH3
OCOCH3
Complejos de Pt(IV)
activo contra modelos tumorales resistentes al cisplatino
promueve la interacción “interhebra” con ADN
NH3
ClPt
Cl
H2N
OH
OH
JM 216
fase II como fármaco oralmás activo que el cisplatino en
tumores cervicales, de pulmóny ovario
Complejos dinucleares cis-diamino-Pt
NH2(CH2)nH2N
X
Pt
H3N
X
Pt
NH3
XX
X = Cl-, H2C(CO2-)2 (malonato); n = 4-9
activos in vitro e in vivo contra tumores murinos resistentes al cisplatino y al carboplatino
más potentes que el cisplatino en cuatro líneas de tumores humanos
producen lesiones Pt-ADN diferentes del cisplatino
6
Complejos trinucleares de Pt
en pruebas clínicascarga +4 aumenta la afinidad por ADNinteracciones “interhebra” hasta 6 bases aparte causa
desenrollado del ADNátomo de Pt del centro sólo es capaz de interacciones
electrostáticas con ADNpotente contra tumores resistentes al cisplatino
NH2(CH2)6H2N
NH3
Pt
H3N
Cl
Pt
NH3
NH2(CH2)6H2NH3N
PtCl
NH3
H3N 4+
Complejos de otros metalescomo antitumorales
Rutenioconfiguración electrónica: [GN]4d75s1
estados de oxidación frecuentes: II y III,
IV menos frecuente
geometría preferente: octaédrica
Ru(III) inerte; Ru(II) lábil
potencial redox accesible in vivo (activación por reducción)
Complejos de Ru
activos contra metástasis de tumores sólidos en pulmón
actividad: trans > cis
DMSORu
DMSO
Cl
DMSO
DMSO
Cl
DMSORu
Cl
Cl
DMSO
DMSO
DMSO
Ru(II)
Complejos de Ru
ClRu
Cl
Cl
N
N
Cl
NH
HN
_
ClRu
Cl
Cl
N
N
Cl
NH
HN
_
solubilidad aumentadaactivos contra tumores
colorectales
Ru(III)
alta actividad antitumoralmuy baja solubilidad
NH3Ru
Cl
Cl
NH3
NH3
NH3
NH3Ru
Cl
Cl
NH3
NH3
NH3
Ru(II)
Complejos de Ru
solubles en aguaactivos contra metástasis en una variedad de
tumoresNAMI-A es el primer fármaco de Ru en pruebas
clínicas
ClRu
Cl
Cl
DMSO
N
Cl
N
[Cat]+
NAMI (Cat = Na)NAMI-A (Cat = ImH)
Ru(III)
7
Complejos de Ru
ClRu
Cl
Cl
DMSO
N
Cl
N
[Cat]+
NAMI (Cat = Na)NAMI-A (Cat = ImH)
transportado a las células tumorales por la transferrina
menos tóxico que el cisplatinoactivado por reducción a Ru(II)mecanismo de acción:
no es vía enlace al ADN, aunque pueden enlazarse “interhebra”
Complejos areno de Ru
Ru
Cl H2N
NH2
PF6-
activos in vitro e in vivo contra tumores resistentes al cisplatino
10 veces más potentes que el cisplatino contra cáncer de ovario
Complejos metaloceno
M
X
X
activo contra una variedad de tumores humanosen fase II de pruebas clínicas en Alemaniamecanismo diferente del cisplatino, similar a NAMIV, Nb, Mo, Fe, Ge, Sn menos activos
M(IV) = Ti, X = Clη5- Ciclopentadienilo = Cp
Ti: [GN]3d24s2
Complejos β-dicetonato de Ti
Budotitanio, en pruebas clínicas en AlemaniaTi = Zr > Hf > Mo > Sn > Gemecanismo probablemente similar al Cp2TiCl2
OC2H5Ti
O
O
O
OPh
CH3
Ph
H3C Budotitanio
Ti(IV)
[R2SnX2L]
Sn
actividad antileucémicamenos activos que cisplatino pero menos nefrotóxicosCl-Sn-Cl vs. Cl-Pt-Cl
Sn: [GN]4d105s25p2 Complejos de Au
[Au(L-L)2]Cl
[(AuCl)2L-L] L-L = fosfina bidentada: dppp, dppe, etc.
Au: [GN]4f145d106s1
Au(I), Au(III)
8
Debido al rápido crecimiento tumoral, lascélulas cancerosas pueden resultar
relativamente aisladas del aporte sanguíneo, resultando en una difícil difusión del oxígeno
a las mismas, lo que conduce frecuentemente a hipoxia.
Las células hipóxicas de estos tumores sólidos constituyen un importante blanco
para la quimioterapia.
TUMORES SÓLIDOS
Los profármacos son transformadosluego de su administración, por
metabolismo o transformación químicaespontánea, para formar especies
farmacológicamente activas.
FÁRMACOS BIORREDUCIBLES
son compuestos inactivos (profármacos) que sufren procesos
metabólicos de reducción en el interior de las células para formar especies citotóxicamente activas
(dañan biomoléculas)
Los fármacos biorreductivos son profármacos activados en el tumor(TAP). Son inactivos, pero sufren
procesos metabólicos de reducción que conducen a especies activas que
dañan biomoléculas.
F(profármaco)
forma activa A
biorreducción
F I1 I2 In A
O2
O2
…..
Profármacos selectivos en hipoxia
N
N
O
O OH
OH
EO9
N
NN
O
O
NH2
SR 4233
N NN
NO2
OHH
Br
RB 6145quinonas nitrocompuestos N- óxidos
complejos de Co
[CoIIIL6]3+ Tirapazamina
[CoIIIL6]3+
O2 O2
[CoIIL6]2+ [CoII(H2O)6]2+ + 6 LH2O
L= NN
H
ClCl
H
NNH2Cl
Cl
;
Biorreducción de complejos de Co(III)
9
3-amino-2-carbonitriloquinoxalina
N1,N4-dióxidos
R1
R2 N+
N+ CN
NH2
O-
O-
R1/R2-H
-CH3-OCH3
-F-Cl-Br-CF3
R2/R1-H-H-H-H-H-H-H
Biología del N-óxido aromático como farmacóforo
biorreductivo
R1 = Cl, R2 = H L1
R1 = Br, R2 = H L2
R1 = CH3, R2 = H L3 N
NR1
R2
O
O
NH2
CN
[CuIIL2]
Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 473
Complejos de vanadilo de 3-aminoquinoxalina-2-carbonitriloN1,N4-dióxidos 6(7) sustituidos
N
N
O
O
NH2
CNR
VIVO(L)2J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 1358Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5503
J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 281
λmax (DMF) / nmFAB+ MS: m/zR(%)R
-605 (M+)41CF3
501613 (M+ – O)60Br517537/538/539/540/541 (M+)40Cl
--59F-530 (M++ H)55OMe
498443 (M+– CN)67H496498 (M++H), 481 (M+ – O)70Me
N
N
O
O
CN
NH2
9, -R3= -F
6, -R3= -Me7, -R3= -H8, -R3= -OMe
N
NO
O
CN
NH
VO
N
NO
HN
NCO
6V, - 7V, - 8V, - 9V, -10V, -11V, -12V, -
VO
O O
O
O
13
/ MeOH / reflux
10, -R3= -Cl11, -R3= -Br12, -R3= -CF3
R3
R3
R3
977 s2232 w1578 s, 1629 sh1340 vw3342 m, br--
-2226 w1614 s, 1627 s1347 vs-3284 m3403 sCF3
978 s2230 w1559 s, 1618 sh1336 vw3346 m, br--
-2237 w1613 s, 1648 s1335 vs-3295 s3436 sBr
980 s2229 w1557 s, 1611 s1338 vw3334 m, br--
-2237 w1604 s, 1626 s1343 vs-3295 s3430 sCl
992 s2234 w1555 s, 1619 sh1339 vw3331 m, br--
-2231 w1594 s, 1630 s1345 vs-3255 s3336 sF
984 s2229 w1555 s, 1612 sh1340 vw3344 m, br--
-2236 w1617 s, 1645 s1336 vs-3276 m3338 sOMe
991 s2231 w1553 s, 1611 s1330 vw3318 m, br--
-2237 w1604 s, 1626 s1343 vs3262 s3353 sH
965 s2230 w1555 s, 1616 sh1340 vw3338 m, br--
-2233 w1617 s, 1644 s1333 vs3264 m3329 sMe
νV=OνC≡NνC=N→OνN-OνN-Hνs NH2νas NH2
Bandas IRR
VO(L)2
10
250 300 350 400
Magnetic field (mT)
Polycrystalline samples
VO(L3)2
VO(L2)2
VO(L1)2
Espectro EPR banda X a Tambiente, muestra policristalina:-línea sólida: experimental-línea punteada: calculado
Espectro EPR banda X en CH2Cl2, a T ambiente
L1 R=HL2 R=Br L3 R=Me
Vanadilo monomérico (S=1/2) interactuando con espin nuclear
I=7/2
A0
g0
Magnetic field (mT)
VO(L3)2
VO(L2)2
VO(L1)2
(A) CH2Cl2
300 320 340 360 380
Espectro EPR, banda X (9.5 GHz)
75 30.0--Tirapazamina
ndnd060 ± 2VO(L3)2
> 153.0036 ± 5VO(L2)2
153.0057 ± 7VO(L1)2
ndnd 22 ± 382 ± 3L3, R=CH3
> 107.2090 ± 5L2, R=Br1509.00100 ± 2L1, R=Cl
HCRdP (µM)cSFhipoxbSFaire aCompuesto
Citotoxicidad en hipoxia y oxia en células V79
a Fracción sobreviviente en aire (%) a 20 µM. b Fracción sobreviviente en hipoxia(%) a 20 µM. c P (potencia) = dosis que da un 1% de sobrevivencia de célulashipóxicas respecto al control. d HCR (hypoxia cytotoxicity selectivity relationship)= relación entre concentración de droga en aire y concentración de droga en hipoxia que produce el mismo nivel de muerte celular.
V79 = Chinese hamster lung fibroblasts ∗
curvas dosis - respuesta en oxia e hipoxia
Selectividad en hipoxia
1001010,1
100
10
1
0,1
0,01
0,001
CONCENT RAT ION
SUR
VIVA
L PE
RC
ENTA
GE AIR
HYPOXIA
/µM
∗
VO
N
O
N
O
[VIVOL2] L, R=Br
De los siete nuevos complejos de vanadilo con derivados de aminoquinoxalina carbonitrilo N1,N4-dióxidos sintetizados y caracterizados, complejos seleccionados muestran mejores potencias que la Tirapazamina, y valores de citotoxicidad selectiva en hipoxia, HCR, del mismo orden que otras citotoxinas selectivas en hipoxia como Mitomicina y Misonidazol.
Además, la coordinación a vanadio de algunos de los ligandos de la serie introduce o mejora otras actividades biológicas como ser actividad anti T. cruzi y actividad insulinomimética.