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Jean-‐Pierre Henry Laboratoire Ma1ère et Systèmes

Complexes, Université Paris Diderot

hAp://www.msc.univ-‐paris-‐diderot.fr/~henry/

UNIVERSITÉ OUVERTE 2015-‐2016

Peut-‐on comprendre le fonc0onnement du

cerveau ?

Résumé du cours précédent

•  Une synapse est caractérisée par la nature chimique du neurotransme*eur qu’elle libère

•  Le glutamate est le prototype des neurotransmeAeurs ac1vateurs, le GABA des inhibiteurs

•  Le processus de libéra1on (exocytose) est déclenché par l’augmenta1on des ions Ca2+ (permet la visualisa1on)

•  Le neurotransmeAeur peut agir en aval sur un récepteur canal (ionotrope) ou un récepteur métabotrope

•  Dans le premier cas, il modifie la valeur du poten1el de repos: dépolarisa1on ou hyperpolarisa1on

Résumé du cours précédent

•  Les récepteurs métabotropes (cible de nombreux médicaments) sont couplés avec des protéines G intracellulaires

•  Les protéines G sont des interrupteurs qui vont déclencher des cascades cellulaires et la libéra1on de seconds messagers intracellulaires

•  Les seconds messagers peuvent modifier de diverses manières la force d’une synapse (quan1té de neurotransmeAeurs libéré)

•  CeAe modifica1on peut être de durée variable; quand le programme géné1que est mis en route, la modifica1on peut être stable (mémoire)

Organisa1on et développement du cerveau

Cours 4

28 Janvier 2016

Régionalisa1on du cerveau adulte

•  Dans l’introduc1on, nous avons présenté une vue d’ensemble

• La par1e visible cons1tue les hémisphères cérébraux • Sur le plan anatomique, on dis1ngue: les cortex frontaux, temporaux, pariétaux et occipitaux •  Ces structures sont paires et elles recouvrent d’autres structures, plus centrales •  L’anatomiste Brodman a dis1ngué 52 aires

•  Quelles sont les fonc1ons de ces aires? Le fonc>onnement du cerveau est-‐il régionalisé?

La phrénologie (1)

•  Franz Gall (1758-‐1828), médecin autrichien avait pour théorie que le renforcement d’un trait de caractère cérébral se marquait par un épaississement d’une par1e du cerveau, visible dans la forme du crâne.

•  Il dis1nguait 27 traits différents: ins1nct de reproduc1on, ami1é, ruse, vanité,…

•  L’Eglise lui reprochant de « meAre l’âme dans la ma1ère », il s’installa en France

La phrénologie (2)

•  Son succès fut plus mondain que scien1fique

•  Son travail influença vraisemblablement les études criminologiques du 19ème siècle

•  Seul reste: la « bosse des maths »

Les signes cliniques Broca et l’aphasie (1)

•  Paul Broca (1824-‐1880), enfant prodige et scien1fique produc1f a examiné un malade, Leborgne, qui ne disait qu’un mot « Tan »

•  A sa mort (neurosyphilis), on observa une lésion de la par1e postérieure du lobe frontal gauche

•  Broca désigna ceAe zone comme l’aire de la parole et souligna la latéralisa>on (on parle avec l’hémisphère gauche)

Broca et l’aphasie (2)

•  Les travaux de Broca furent confirmés et complétés par Carl Wernicke (1848-‐1905)

•  Celui-‐ci montra qu’une seconde zone était impliquée, les deux formes d’aphasie ayant des caractéris1ques différentes

"ça alors, je suis en sueur, je suis terriblement nerveux, vous savez, de temps en temps, je me laisse ra7raper, je ne peux pas être ra7rapé, je ne dirai rien du gourcias, voilà un mois [...] il faut que je courre à droite à gauche, que je surveille, le narbot et tous ces trucs."7

•  Pas de compréhension de la parole

La triste histoire de Phineas Gage

•  En 1848, Gage, contremaître engagé dans la construc1on d’une ligne de chemin de fer dans le Vermont, est accidenté

•  Une barre à mine traverse son crâne complètement, détruisant le lobe frontal gauche

•  Il survécut 12 ans, avec des dégâts physiques minimes (perte d’un œil, ptose)

•  En revanche, on nota des changements de comportement marqués

•  Antonio Damasio aAribue au cortex orbito-‐frontal un rôle important dans les rapports sociaux

Un centre de la lecture? L’aide de la clinique

•  En 1892, le neurologue JJ Déjérine décrit le premier cas d’alexie pure.

•  En une nuit, le pa1ent perd la capacité de lire sans que son acuité visuelle ne soit affectée

•  Il trace difficilement les leAres, mais ne les nomme pas; la reconnaissance des chiffres n’est pas affectée

•  La zone affectée est localisée (autopsie) : occipito-‐temporale gauche

Mémoire et neurologie

•  Le cas de HM: un jeune homme avec une épilepsie grave

•  Il est opéré en 1953 à l’âge de 27 ans; une par1e importante de l’hippocampe lui est re1rée

•  Il a perdu la mémoire déclara>ve à long terme

•  Il oublie tout fait après qqes minutes; ne se souvient de rien après 1953

•  Il a toujours ses souvenirs anciens; son intelligence n’est pas affectée

•  Il a vécu jusqu’en 2008, à l’âge de 82 ans

La mesure intracrânienne des phénomènes électriques

•  L’épilepsie est une affec1on grave qui peut être invalidante; il existe des traitements chimiques mais ceux-‐ci sont inefficaces dans 15% des cas

•  On envisage un traitement chirurgical: abla1on de l’aire lésée : on effectue une trépana1on sous anesthésie, puis on réveille le pa1ent et on implante des électrodes pour repérer la zone lésée et évaluer les conséquences de son abla1on (ceAe phase est indolore)

•  CeAe approche a été développée par Wilder Penfield (1891-‐1976), à Montréal

•  Sur plus de 400 pa1ents opérés, il a obtenu des milliers de données (et 50% de succès)

L’Homunculus de Penfield (1)

•  Il effectue de mul1ples s1mula1ons qui lui permeAent d’établir des cartes des aires sensorielles et motrices

•  L’aire sensorielle est dans la par1e antérieure du cortex pariétal

L’Homunculus de Penfield (2)

•  Elle se présente sous forme d’une carte: « somatotopique », représentant le corps (homunculus) déformé en fonc1on de la sensibilité

•  Établies dans les années 1950, ces cartes sont toujours u1lisées

•  La s1mula1on des aires frontales et temporales ranimait parfois des souvenirs très anciens ou donnait des sen1ments de déjà vu

Des cartes semblables, moins précises, existent pour les aires motrices

Les aires motrices primaires

•  L’aire motrice primaire est située à l’arrière du cortex frontal, au bord de la scissure centrale

•  Des s1mula1ons électriques dans ceAe aire déclenchent des contrac1ons musculaires

•  Il y a une représenta1on du corps avec plus de surface sur les zones à mouvement fin

•  La s1mula1on à gauche contracte un muscle à droite

Le cerveau est régionalisé

•  Dans les hémisphères cérébraux, les fonc1ons sont localisées dans des aires, parfois connectées

•  La parole implique les aires de Broca et de Wernicke

•  L’imagerie par IRM fonc>onnelle permet d’étudier les aires de manière non intrusive

•  Les aires visuelles, de la parole, motrices, sensorielles sont bien connues

•  Ces connaissances, celles obtenues sur les pa1ents épilep1ques et celles obtenues chez le singe permeAent d’aborder la ques1on des interfaces cerveau-‐machine

Interface Cerveau-‐Machine (1): Implanta1on d’électrodes intracérébrales

•  Le pa1ent est tétraplégique

(Hochberg et al (2006) Nature 442, 164)

•  Le disposi1f montré en a est implanté (l’échelle est indiquée)

•  Le disposi1f comporte 96 électrodes (b), placées dans la zone contrôlant la motricité

•  c) la flèche montre l’implanta1on

Interface Cerveau-‐Machine (2): Implanta1on d’électrodes intracérébrales

•  On suit l’ac1vité électrique individuelle des neurones implantés

•  En haut: on demande au sujet de penser qu’il ouvre et ferme sa main; les 3 lignes mesurent l’ac1vité de 3 neurones

•  En bas: on demande de déplacer sur l’ordinateur le point hors du carré; 5 neurones sont suivis; selon la tâche, des neurones différents s’ac1vent

Interface Cerveau-‐Machine (3) Implanta1on d’électrodes intracérébrales

•  En haut, le technicien trace une courbe (rouge) et le pa1ent reproduit le tracé • En bas, il doit relier les points verts et éviter les rouges •  En pra1que, il peut ouvrir des e-‐mails et jouer à des jeux vidéo •  Ces travaux préliminaires montrent qu’il est possible de déchiffrer les signaux électriques du cerveau •  Après filtrage des ac1vités électriques, le pa1ent peut faire différentes ac1vités sur l’ordinateur

Interface Cerveau-‐Machine (4) Développement de neuroprothèses

•  Chez une pa1ente paralysée depuis 13 ans, on implante 2x96 électrodes (2 fois 4x4 mm)

(Collinger et al (2013) The Lancet,381, 557)

•  Images IRMf •  Jaune: flexion de doigt •  Rouge: prise de la main •  Bleu: haussement d’épaule •  Vert: pincement des lèvres •  Les deux carrés noirs correspondent aux électrodes

•  L’appren1ssage commence par suivre l’ac1vité neuronale quand le bras bouge avec 7 degrés de liberté

•  Après extrac1on et développement d’algorithme, c’est la pa1ente est capable de manœuvrer le bras avec des mouvements naturels

Interface Cerveau machine: Neuroprothèse

(Collinger et al (2013) The Lancet,381, 557)

Futur des interfaces Cerveau-‐Machine

•  Les progrès médicaux viendront du décryptage des signaux cérébraux et de l’améliora1on des disposi1f d’électrodes

•  La figure montre des aires où se forment les inten>ons

•  Implanter dans ces aires donnera des mouvements plus naturels

(Andersen et al (2014) Current Biol, 24, R885)

L’état de l’art: transmission de cerveau à cerveau

•  Le rat de gauche (encoder) est condi1onné à appuyer sur le levier correspondant à la LED allumé

•  L’ac1vité électrique de la par1e impliquée de son cerveau est mesurée en con1nu et un signal en est extrait

•  Ce signal est injecté dans le cerveau du rat de droite (decoder) qui se dirige du bon côté sans indica1on externe

(Pais-‐Vieira et al.(2013) Sci Rep 3)

Développement du cerveau

Une affaire de gènes?

Le cerveau est l’extrémité d’un tube! (1)

•  Au cours de la gesta1on, le système nerveux apparaît comme un tube dont l’extrémité antérieure va se différencier pour former le cerveau

•  À gauche, vue latérale; à droite, vue de dessus •  À ce stade, la par1e creuse est bien visible •  Des structures se forment par stric1on et repliement


•  À un stade ultérieur, on voit apparaître des structures paires (vésicules op1ques, qui vont donner la ré1ne; télencéphale)

•  La par1e rouge va donner le tronc cérébral et le cervelet •  La par1e verte (mésencéphale) le raphé, la substance noire •  Le diencéphale, le thalamus, organe pair •  Le télencéphale, les hémisphères cérébraux, qui vont tout

recouvrir


•  À la fin du second trimestre, la forme générale est acquise •  Remarquez la scissure latérale (scissure de Sylvius) et le sillon

(sulcus) central qui définiront les aires cérébrales •  En coupe, il ne subsiste de la lumière du tube que les ventricules;

le thalamus (diencéphale) est visible •  La couleur plus claire correspond à la « substance blanche »

La géné1que organise-‐t-‐elle le cerveau?

(Changeux 2009)

Comment se forme le cerveau

•  Les cellules souches embryonnaires peuvent évoluer en tous les types cellulaires (> 200)

•  L’expérience montre que in vitro ces cellules cul1vées en présence de facteurs par1culiers se différencient en neurones et cellules gliales

•  Ces cellules interagissent les unes avec les autres pour s’organiser en « pseudo » structures cérébrales

•  Des connec1ons fonc1onnelles s’établissent entre les cellules

Développement du cerveau: Créer un « cerveau » dans une éprouveAe (1)

•  Des cellules souches embryonnaires (hES) ont été mises en culture dans des milieux inducteurs et les « agrégats » cellulaires inclus dans un gel, puis cul1vés en suspension (échelle: 0,2 mm)

(Lancaster et al (2013) Nature 501, 373)

•  Des « organoïdes » avec des spécialisa1ons observées sur le cerveau sont visibles

Développement du cerveau: Créer un « cerveau » dans une éprouveAe (2)

Barre: 0, 2 mm

•  Les organoïdes ont été fixés puis colorés avec des marqueurs spécifiques du cerveau • L’image supérieure montre une morphologie complexe, les cellules vertes sont des neurones, les rouges des cellules précurseurs

• L’image inférieure montre une stra1fica1on correspondant à l’organisa1on d’une ré1ne

Développement du cerveau: Créer un cerveau dans une éprouveAe (3)

Les « organoïdes » con1ennent des neurones fonc1onnels: un éclair correspond à l’ac1va1on d’un neurone

Et après…

(Changeux 2009)

Développement non géné1que

•  Une théorie darwinienne de la stabilisa>on sélec>ve a été proposée par Changeux et Danchin

)

(Changeux et Danchin (1976) Nature,264, 705

•  Le développement conduit à une augmenta1on de la connec>vité (nombre des synapses) allant vers le maximum de diversité

•  Lorsque des circuits sont employés (ac1vité neuronale), ils sont stabilisés, les autres dégénèrent; ceAe hypothèse associe structure (anatomie) et fonc1on

•  la vision chez le chaton est un argument

Le développement de la vision chez le chaton Hubel et Wiesel, Prix Nobel 1982 (1)

•  Les images formées sur la ré1ne sont transférées dans une aire spécialisée de l’arrière du cerveau (cortex occipital)

•  Un neurone du cortex occipital reçoit l’informa1on (pinceau lumineux sur un œil) soit de l’un des deux yeux, soit des deux yeux. On classe les neurones en 7 groupes selon leur « dominance oculaire »

•  Dans la situa1on normale, l’informa1on vient majoritairement des deux yeux (groupes 3 et 4)


•  Les expérimentateurs suturent les paupières d’un œil à la naissance pendant 2,5 mois (B)

•  Ils testent la dominance oculaire après 38 mois •  Malgré le long délai, l’ac>vité des neurones reste monoculaire

•  La suture chez l’adulte ne modifie pas la dominance (C) •  L’absence de fonc1onnement chez le jeune a modifié irréversiblement le fonc1onnement des circuits

Quelles modifica1ons a entrainé la vision monoculaire?

•  Le dessin représente les terminaisons d’un axone se projetant sur le cortex visuel

•  En haut, avant l’établissement de la dominance oculaire: la terminaison occupe un grand espace

•  Milieu, plus tard, la terminaison laisse la place pour un neurone de l’autre œil

•  Bas, à la même date, avec vision monoculaire, pas de place libre.

•  L’organisa1on binoculaire est le résultat d’une compé11on


•  La dépriva1on (vision monoculaire) a un effet qui dépend de la date à laquelle elle est infligée

•  L’effet est maximum à 4 semaines: 6 jours ont l’effet observé après 2,5 mois

•  On parle de plas>cité synap>que, possibilité de changer les connec1ons

•  La plas1cité synap1que existe pendant une fenêtre temporelle: période cri>que

•  Ce phénomène est important pour op1miser les appren1ssages: musique, langues étrangères

•  Les fenêtres ne sont pas les mêmes pour tous les circuits

La régionalisa1on est-‐elle intangible?

La plas1cité neuronale

Changement de la carte sensorielle après amputa1on

•  Chez le singe, il y a une carte sensorielle, comme chez l’homunculus •  En B, on voit la représenta1on de la main: chaque doigt a une aire •  Après amputa1on du troisième doigt, l’aire correspondante du cortex est silencieuse, puis elle s’étend pour couvrir les doigts 2 et 4 •  Ces changements de territoire expliquent la sensa1on de membres fantômes

Motricité après un accident vasculaire cérébral

•  Après l’accident (à gauche dans le cerveau, paralysie à droite), il y a une récupéra1on sur une année

•  Le suivi en IRM fonc1onnelle pendant des tests moteurs montre des changements corrélés aux progrès musculaires

•  Ces changements sont surtout des ac1vités diminuées: changements dans le câblage

Exercice et AVC •  Après un AVC du côté gauche, perte de la mobilité de la main droite •  Les mouvements restants du doigt ac1vent les aires sensorimotrices et motrices droites •  Cela indique une inversion de la latéralité (index néga1f) •  On entreprend une rééduca1on intensive (20 séances de 45 min) •  A l’issue de ceAe période, la mobilité du doigt a récupéré et l’ac1va1on cérébrale est repassée à gauche

(Carey et al (2002) Brain, 125, 773)

Langage après un accident vasculaire cérébral

(Saur et al (2006) Brain, 129, 1371)

•  Un AVC du côté gauche (fig) peut affecter les aires du langage (Broca, Wernicke) et dans certains cas une récupéra1on est possible •  La figure montre les aires ac1vées dans des tests effectués dans l’IRM •  Contrôle: ac1va1on à gauche des deux aires du langage; Acute: après la crise: pas de parole ni d’ac1va1on; la récupéra1on se fait en deux temps: implica1on à droite de la symétrique de Broca, puis retour à gauche

Lire avec le cerveau droit

•  Une pe1te fille a de graves problèmes (maladie de Sturge-‐Weber) produisant des crises épilep1ques •  A l’âge de 5 ans, après l’acquisi1on du langage et avant celle de l’écriture, on lui enlève une frac1on du lobe occipital gauche •  Elle ne possède plus, à gauche, l’aire de reconnaissance de la forme des mots, nécessaire à la lecture •  Elle est capable de lire et une aire symétrique s’ac1ve à droite pendant la lecture

(Cohen et al (2004) Ann Neurol, 56, 890)

Un demi-‐cerveau suffit: l’histoire de Nico A BaAro (2003) Ed Odile Jacob

•  Nico a été opéré à 3 ans et 7 mois: on lui a enlevé l’hémisphère droit •  Il a un langage écrit et oral excellent; il a un diplôme, des compétences en escrime et en dessin •  Il a des faiblesses musculaires et une vision limitée sur une moi1é du corps

La plas1cité neuronale

•  Ces exemples montrent que le cerveau est adaptable; dans ces cas, il n’y a pas de régénéra1on de neurones

•  Les mécanismes sont mal connus: il est vraisemblable que le cerveau est redondant et que toutes les voies alterna1ves n’ont pas dégénéré mais sont inhibées

•  La s1mula1on et la plas1cité synap1que (LTP) permeAraient l’u1lisa1on de ces voies

Et le vieillissement? (1)

•  En dehors des pathologies (Alzheimer), on observe une légère diminu1on du poids du cerveau avec l’âge, vraisemblablement due à une mort neuronale et/ou perte de connec1vité

•  L’entre1en de l’ac1vité neuronale est un bon remède

•  Il se crée de nouveaux circuits permeAant d’accomplir les mêmes tâches

Et le vieillissement?

•  L’Imagerie par Résonance Magné1que fonc1onnelle (fIRM) permet de suivre l’ac1vité neuronale pendant un test psychologique

(Cabeza et al (2002) NeuroImage, 17, 1394)

•  Chez le sujet jeune, le souvenir se matérialise dans des zones bien définies

•  Chez la personne âgée non entrainée, la réponse cérébrale est plus diffuse

•  Chez un sujet entrainé, une nouvelle zone s’ac1ve

Les neurones peuvent-‐ils régénérer ?

La neurogénèse dans le cerveau adulte

Les neurones peuvent-‐ils régénérer ?

•  Une histoire peut en cacher une autre!

Depuis Cajal, la réponse est non: vos neurones ont votre âge!

•  En étudiant le chant des serins, Fernando NoAebohm note que le chant varie d’une année à l’autre

•  Le chant est stable au printemps, puis instable et il disparaît avant une nouvelle instabilité au début du printemps

Les neurones peuvent-‐ils régénérer ? (2)

•  Travaillant sur la produc1on du chant, les auteurs iden1fient les voies neuronales impliquées

•  Ils constatent que le noyau HVC diminue de taille et perd des neurones en octobre et en janvier

•  En revanche, ces neurones semblent récupérer en mars

•  Ils proposent l’alternance de mort neuronale et de « neurogénèse »


•  CeAe hypothèse est audacieuse et la communauté scien1fique est scep1que

(No7ebohm (2004) Ann NY Acad Sci,1016, 628)

•  La preuve est faite par injec1on de thymidine radioac1ve, un nucléo1de qui ne s’incorpore dans l’ADN qu’à la mitose

•  Le neurone de la photo provient du noyau HVC, par électrophysiologie, il réagit à des chants et il est radioac>f

Les neurones peuvent-‐ils régénérer ? (4) L’hypothèse des cellules souches

•  Les expérimentateurs ont ensuite établi que les nouveaux neurones provenaient d’une zone différente du cerveau; Ils migraient ensuite vers le noyau VTA

•  Une cellule souche est une cellule capable d’une « division asymétrique »: l’une des filles est iden1que à la mère, la seconde se différencie en cellule gliale ou neurone. CeAe division se fait dans une « niche »

•  C’est le progéniteur qui migre et dans l’environnement favorable (VTA) donne un neurone


•  Chez le canari, un contrôle hormonal au moment de la reproduc1on élève le taux d’un facteur de croissance neuronal

•  Sous son influence, des cellules souches neuronales se différencient et migrent pour s’incorporer dans les réseaux neuronaux contrôlant le chant

•  Les nouveaux réseaux par1cipent à l’appren1ssage d’un nouveau chant

•  La neurogénèse adulte est-‐elle limitée à cet exemple?

La neurogénèse chez les rongeurs

•  Des neurones « neufs » s’ajoutent dans deux régions du cerveau: le bulbe olfac1f et l’hippocampe •  Pour le bulbe, la niche des cellules souches est éloignée et les progéniteurs vont migrer (RMS) avant d’intégrer le bulbe •  Dans l’hippocampe, la migra1on est plus limitée •  Dans les deux cas, on considère que des facteurs chimiques rencontrés pendant la migra1on dirigent les progéniteurs soit vers des neurones soit vers des cellules gliales

Neurogénèse chez l’homme Comment connaître l’âge de nos neurones (1)

•  Les essais de bombes atomiques ont produit du 14C radioac1f qui s’est incorporé dans les cellules

(Spalding et al (2013) Cell, 153, 1219)

•  Au moment d’une division, le taux de 14C dans l’ADN est celui présent dans l’atmosphère

•  Si les neurones ne se divisent pas, le taux trouvé dans le cadavre est le même qu’à la naissance; si division, taux différent

•  On examine uniquement les neurones d’une aire, l’hippocampe, impliquée dans la mémoire

Neurogénèse chez l’adulte Comment connaître l’âge de nos neurones (2)

•  Le diagramme montre la varia1on de 14C dans l’air, le pic correspond à la période des essais nucléaires

•  On mesure le 14C dans l’ADN du noyau de neurones de l’hippocampe (horizontale) et on reporte à l’âge de naissance

•  S’il y a division, pour les sujets nés avant le pic, les points sont au-‐dessus de la courbe et pour ceux nés après, en dessous

•  Une structure de l’hippocampe est renouvelée, 700 neurones par jour, soit 1,75% du total/an

Neurogénèse chez l’adulte Comment connaître l’âge de nos neurones (3)

•  Le gyrus denté, une par1e de l’hippocampe (au dessus du trait) est régulièrement renouvelée: les neurones qui disparaissent (noir) sont remplacés par les gris. Rôle dans la mémoire?

•  Chez l’homme, renouvellement dans le striatum, mais pas dans le bulbe olfac1f

Qu’avons nous appris?

•  Le cerveau est divisé en aires fonc1onnelles, par1cipant à des ac1ons concrètes ou psychiques

•  L’analyse de ces aires est faite à par1r de lésions, d’images IRM et de mesures électriques

•  La connaissance détaillée de ces aires permet le développement des interfaces cerveau-‐machine

•  Le développement du cerveau n’est pas régi uniquement par la géné1que

•  A une période de foisonnement de la connec1vité suit une période de sélec1on guidée par le fonc1onnement des réseaux, pendant des périodes cri1ques

Qu’avons nous appris?

•  La régionalisa1on du cerveau n’est pas figée: des condi1ons par1culières (AVC par exemple) peuvent conduire le cerveau à ré-‐organiser ses circuits

•  C’est la plas1cité neuronale, qui s’accorde avec les mécanismes ini1aux du développement

•  La neurogénèse (appari1on de nouveaux neurones) est très limitée chez les organismes supérieurs

•  Chez l’homme, elle a été uniquement démontré dans l’hippocampe

LES ORGANES SENSORIELS

Prochain cours

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