cours 7: introduction à l’hormonologie rythme biologique

Ronéo 4, UE7, cours n°7 sur 14

UE7 : Gynécologie

Pr Nicolas Deroux

Mercredi 16 octobre 2019 de 15h30 à 17h30

Ronéotypeur : Aurélie Feuillet

Ronéoficheur : Léa Debrin

Cours 7: Introduction à l’hormonologie

Rythme biologique

Le professeur a accepté de relire la ronéo. Il a prévenu que l’examen sera composé de 30 qcm (50% de la note) à choix

multiples et à choix simples et de 3 questions rédactionnelles (50% de la note). Il a bien précisé qu’il n’y aura pas de

pièges, il faut bien connaître les cours et maîtriser les bases fondamentales. Pour les questions rédactionnelles il faut

répondre avec des phrases synthétiques, mettre des tirets et des mots clefs, ce qui l’intéresse c’est que nous ayons

compris les cours et non pas que nous récitions des paragraphes par cœur. Le professeur proposera dans les prochains

cours des qcm types examens.


I- Classification biochimique

‒ Définition d’une hormone

II- Synthèse, métabolisme

1. Synthèse d'une hormone peptidique (ex : GnRH)

2. Diversité des hormones peptidiques

3. Hormones stéroïdes

4. Rythme biologique

5. Transport des hormones dans le sang

III- Mécanisme d’action

1. Mécanisme d’action des hormones stéroïdes

2. Récepteurs hormonaux membranaires

IV- Rétrocontrôle

‒ Homéostasie endocrinienne

V- Exploration hormonale

1. Dosage

2. Méthodes

VI- Pathologie


I- Classification biochimique (source de qcms ++++) - Notions de base d’hormonologie

Définition :

L’endocrinologie : c’est la médecine des anomalies de la synthèse et de l’action des hormones. Hormone : molécule qui va agir par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques (c’est-à-dire qui a une action

spécifique à distance de sa synthèse).

Les hormones suivent une triade historique. C’est le système endocrinien.

Sécrétion à partir d’une glande endocrine

Transport par voie sanguine

Action à distance

(Quelques exceptions à ce système ! Aujourd’hui on sait qu’il y a des hormones qui sont synthétisées en dehors d’une

glande endocrine par ex : dans les tissus adipeux. Il y a des hormones qui n’ont pas besoin d’être transportées par voie

sanguine pour agir et il y a des hormones qui agissent localement soit par un mécanisme paracrine soit par un mécanisme

autocrine.)

POINT CAPITAL (règles) : Quelques notions de base (définition ‘intuitive’ à connaitre)

‒ Une hormone agit par l’intermédiaire d’un récepteur. Ce récepteur peut être membranaire ou intracellulaire.

‒ Les récepteurs des hormones sont liés à des partenaires protéiques capables d’activer des voies de transduction.

(Donc l’hormone est un signal extracellulaire qui va permettre un signal intracellulaire. Le récepteur est simplement le

traducteur de ce signal).

‒ Une substance qui mime l’action d’une hormone est un agoniste.

‒ Une substance qui prévient l’activation d’un récepteur par une hormone est un antagoniste.

(On en parlera peu cette année mais c’est la base de beaucoup de traitement en hormonologie -> bloquer l’action de

l’hormone ou bloquer sa synthèse.)

II- Synthèse, métabolisme

Quelles sont les sources des hormones ?

Ce sont les glandes endocrines : hypophyse, thyroïde, surrénales, pancréas (contient une part endocrine qui synthétise

l’insuline et le glucagon, et une part exocrine qui synthétise des sucs qui vont permettre la digestion)

=> ATTENTION : Il existe des cellules endocrines au sein de tissus non endocriniens.

Par exemple dans l’estomac, des cellules synthétisent la grheline (hormone qui a une action sur l’hypothalamus. Elle

participe au contrôle de la synthèse de l’hormone de croissance et au contrôle de la prise alimentaire.)

Les adipocytes synthétisent une hormone qui participe au contrôle de la prise alimentaire, la leptine.

(Donc on ne peut pas associer hormone à glandes endocrines uniquement. Une hormone peut être synthétisée par

d’autres cellules que par des cellules présentes au sein d’une glande endocrine.)

⚠ La nature biochimique d’une hormone

va déterminer son mode de synthèse !

On définit 3 grands groupes d’hormones (on cite les hormones les plus importantes

dans l’endocrinologie de base) :

Stéroïdes

Polypeptides


‒ Les hormones peptidiques et polypeptides. Produites à partir d’un gène qui synthétisent une protéine selon des

mécanismes particuliers.

‒ Les stéroïdes : plusieurs sortes dont celles dérivées directement du cholestérol. Leur mode d’action est différent des

hormones polypeptidiques. (C’est fondamental de comprendre qu’une hormone stéroïde n’est pas une hormone

peptidique.)

‒ Et puis il y a des dérivés d’acides aminés.

Le professeur précise qu’au cours de notre cursus, nous entendrons parler d’autres hormones : les neuropeptides

1) SYNTHÈSE D'UNE HORMONE PEPTIDIQUE

On prend l’exemple d’une hormone peptidique (rappel).

On va avoir la synthèse d’un ARN messager.

Celui-ci pénètre dans le RE par l’intermédiaire

d’un signal peptide qui se fixe sur un récepteur

(situé au niveau du RE) et permet la translocation

de sa chaine en cours de synthèse dans le RE.

On trouve des ribosomes situés à la surface du

RER (rugueux) qui permettent la synthèse de la

protéine. Et dans le RE vont commencer les

modifications post-trad notamment les

glycolysations et la formation des ponts

disulfures. (qui ont une importance sur la

structure et donc la fonction de l’hormone.)

Le peptide sort ensuite du RE par l’intermédiaire des vésicules, qui fusionnent avec l’appareil de Golgi réparti en

trois groupes : cis, médian et trans. Dans le Golgi va continuer la glycolysation et pour un certain nombre de protéines

il va y avoir une modification de type protéolyse donc coupure de la chaine protéique en cours de synthèse. Elle est

indispensable pour un certain nombre de peptides afin qu’ils soient actifs. La prohormone va devenir active grâce à

la protéolyse.

Après maturation et protéolyse, les hormones peptidiques sont relarguées par fusion de vésicules de sécrétion avec

la membrane plasmique.

Il y a libération du peptide actif dans la circulation : il agit par l’intermédiaire d’un récepteur. (cf temps sur le schéma)

Il y a des granules de sécrétion qui pour certaines d’entre elles seront stockées. La réponse hormonale pourra être

extrêmement rapide simplement par libération du contenu des vésicules de stockage. Ce mécanisme permet un

contrôle de l’homéostasie hormonale extrêmement fin.

EX DE GNRH : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

On prend l’exemple de la GnRH qui contrôle la synthèse de la LH et FSH. C’est un décapeptide (10AA)

hypothalamique (exprimé aussi dans l’utérus, les ovaires et le placenta). Son gène est localisé sur le chromosome 8

en position 8p11.2. Il comprend quatre exons et trois introns. Le gène de la GnRH code pour une pré-prohormone de

92 acides aminés dont un grand peptide GAP (GnRH associated peptide).

Ici le Glu est modifié en N-term et la Gly a une extrémité NH2 terminale (au lieu de COOH). On peut conclure que ce

peptide n’est pas le fruit d’une synthèse peptidique comme on en connait. En effet ce décapeptide est la conséquence de

la traduction d’un ARNm qui code pour un plus gros peptide.


Voilà comment se passe sa synthèse :

1- On a un signal peptide de 20-22AA

qui va être clivé après pénétration de

la chaine en cours de synthèse dans

le RE.

2- Il y ensuite protéolyse dans le Golgi

par les Proconvertases (qui

coupent au niveau des couplets

dibasiques) et libère un peptide Gly-

Lys-Arg et le peptide GAP.

3- Puis intervient une

carboxypeptidase (E) qui peut

grignoter le peptide à partir de

l’extrémité C-term (présente sur

l’Arg ici). Elle s’arrête en

reconnaissant la Gly.

4- Enfin la Peptidylglycine alpha-amidating oxygenase transforme l’extrémité du GnRH en une fonction amine (qui

vient de la Gly). C’est une enzyme fondamentale pour obtenir un peptide de type NH2 fonction amine en C-term.

Cela survient dans les vésicules de sécrétion. On obtient un GnRH à fonction amine actif. Tout cela va ensuite être

relargué.

=> Ainsi une hormone peptidique provient d’un gène. Il peut donner deux peptides, comme ici avec la GnRH et le

GAP (qui n’a pas d’action physiologie connue à ce jour si ce n’est qu’il aide à la maturation).

(La majorité des neuropeptides ont une fonction amide en c-term. Ceci est dû au fait que la Gly donne sa fonction amide

à l’acide aminé situé juste à côté de sa partie N-term.)

2) DIVERSITÉ

Il existe des gènes qui codent pour plusieurs hormones d’après les mécanismes suivant :

Maturation d’une pro hormone en plusieurs peptides. On a l’exemple de la POMC pro-opiomelanocortine. On

va retrouver dans la POMC des peptides de type opioïde, des peptides qui ont une action mélanocyte et sur la

surrénale (d’où son nom).

Epissage alternatif (ex le plus connu : CGRT qui en fonction de la présence d’exons alternatifs donnera des

hormones différentes).

Promoteurs alternatifs (normalement en 5’, il peut parfois être situé dans un intron -> la séquence de la protéine

sera différente en fonction de cette localisation).

Glycosylations différentes en fonction de l’origine cellulaire de la synthèse des hormones. Ce qui peut entrainer

des activités variables.

Polymorphisme génétique (d’un individu à un autre, peut entrainer une activité différente tout en étant normale).

3) LES HORMONES STÉROÏDES

On définit (sur des bases biochimiques/structure) 5 classes d’hormones stéroïdes. Elles correspondent à des structures

différentes dérivées du cholestérol.

1. Glucocorticoïdes ►Cortisol (glucides,...)

2. Minéralocorticoïdes ►Aldostérone

3. Oestrogènes ►Oestradiol

4. Androgènes ► Testostérone

5. Progestatifs ►Progestérone (grossesse)

Certaines sont les précurseuses des autres : Androgènes (majoritairement la testostérone) -> oestrogènes

Progestérone -> précurseur de l’ensemble


À propos des glucocorticoides et des minéralocortioides : L’aldostérone est différente du cortisol

C’est important car :

1- il y a une spécificité d’action sur leurs récepteurs respectifs

2- puisque les récepteurs ont une homologie de structure il peut y avoir des réactions croisées dans certaines situations

(La pharmacologie fait que c’est parfois difficile de définir un antagoniste sur l’un de ces récepteurs sans modifier

l’action d’un autre récepteur. Cela crée de la diversité mais aussi de la complexité notamment lors de l’hypersécrétion

de l’une de ces hormones).

On a aussi des hormones stéroïdes synthétisées

au niveau de la surrénale et au niveau des

gonades. Les voies de synthèse ne sont pas les

mêmes, ça dépend donc de l’équipement

enzymatique (le cortisol est produit dans les

surrénales uniquement car l’enzyme nécessaire

est absente dans les gonades).

Il faut donc connaître les enzymes qui

permettent la synthèse des hormones stéroïdes !

(les formules des hormones ne sont pas à

apprendre)

4) RYTHME BIOLOGIQUE

Le propre de l’hormonologie c’est d’être en permanence avec une forme d’homéostasie. En permanence le système

s’adapte aux besoins, la quantité d’hormones augmente ou diminue en fonction des besoins. Il faut donc une

régulation extrêmement précise.

La première régulation connue est due aux rythmes biologiques !

Quelques points :

Les concentrations plasmatiques des hormones peuvent varier sur plusieurs semaines. (ex des hormones sexuelles

sur quatre semaines chez les femmes)

Les variations sont parfois observées au cours de la journée: rythme circadien. (ex : mélatonine, cortisol ++)

‒ Cette variation est fortement conservée entre les espèces. Il y a une perte du rythme circadien chez les gens qui sont

en décalage horaire permanent.

‒ Les variations peuvent être de quelques heures ou quelques dizaines de minutes : rythme ultradien. (ex : pic de

GnRH toutes les 90min chez la femme, si on perd ce rythme, le système est désensibilisé. Si on veut faire une

castration chimique chez quelqu’un, cancer hormonaux dépendants ou puberté précoce, des injections de GnRH

sont utilisées en thérapeutique.)

Il existe des pathologies associées à une perte du rythme de la synthèse hormonale.

NB : Le rythme le plus connu est celui dû au cycle ovarien : sécrétion de LH et FSH (pic à J14 dans le cycle

responsable de l’ovulation.)


RYTHME CIRCADIEN

4h du mat : température corporelle la plus basse

7h : la mélatonine arrête d’être sécrétée

Début de matinée : mouvements du tube digestif

10h : heure à laquelle nous sommes le plus réceptifs

14h : heure à laquelle nous sommes le mieux

coordonnés.

Tout cela est relativement bien coordonné et

reproduit d’une journée à l’autre. À chaque heure de

la journée il y a des traits physiologiques

prédominants.

Le rythme circadien est présent dans toutes les cellules globalement et rythme la journée. Il est contrôlé par un réseau

de neurones hypothalamiques situés dans le noyau suprachiasmatique participant à la régulation de la synthèse de la

mélatonine (hormone qui synchronise le rythme circadien).

⚠ Il y a une autre façon de synchroniser le rythme circadien, c’est l’alternance nuit/jour.

Ex : si vous mettez quelqu’un dans une grotte, sans contact avec l’extérieur, sans connaitre l’heure et que vous l’y laissez

vivre. Au bout de trois semaines il sentira le sommeil en décalage avec les gens qui vivent à la lumière (notion de temps).

Il va suivre son rythme naturel alors qu’un individu à la lumière du jour va être synchronisé par l’alternance nuit jour,

ses repas et ses activités. Tout cela est dû au fait que le rythme circadien naturel est légèrement plus grand que

24H.

Ce mécanisme dépend de gènes de l’horloge. C’est un réseau de gènes qui s’auto-régulent de façon à synchroniser leur

expression sur 24h. Ce rythme va rythmer l’expression d’un certains nombres d’autres gènes au sein de la cellule et

donc va participer à cette notion de cycle circadien.

MÉLATONINE

⚠ L’un des synchronisateurs majeurs du cycle circadien est la mélatonine qui a son propre rythme circadien. Elle est

synthétisée à partir de l’épiphyse ou glande pinéale (cerveau). Puis la mélatonine ira dans le sang circulant et aura une

action sur le sommeil (elle aide le sommeil, sa qualité et l'endormissement). Cette synthèse dépend d’un système

neuronal qui lui-même dépend de l’exposition à la lumière.

On a ainsi : Lumière > rétine > réseau neuronal > relai noyau suprachiasmatique (hypothalamus) > système neuronal >

moelle épinière > glande pinéale > synthèse de mélatonine.

Il y a certaines maladies qui y sont associées (enfants ++) : le pic de mélatonine apparait vers midi, l’enfant s’endort

donc vers 18-19h (car le sommeil ne dépend pas que de la mélatonine) et se réveille vers 4h après un sommeil médiocre.

Cette anomalie de synthèse de la mélatonine peut être due à une mutation au niveau du gène de l’horloge qui contrôle

moins bien les autres gènes de l’horloge -> Il y a un syndrome d’avance de phase.

C’est pourquoi la notion du rythme circadien est fondamentale ! On fait maintenant de la chronothérapie =

administration de médicaments à certaines heures de la journée auraient un effet favorable par rapport à d’autres heures.

EX du cortisol

Le professeur insiste : On ne peut pas interpréter un cortisol plasmatique sans connaitre l’heure du prélèvement. Au

laboratoire les valeurs que l’on donne sont les valeurs à 8 heures du matin.


Si à 00h l’individu a des valeurs proches de celles d’ordinaires à 8h du matin, il y a surement une augmentation de la

synthèse de l’hormone expliquant la pathologie.

=> Le rythme circadien du cortisol est fondamental pour la physiologie et également en pathologie clinique pour

le diagnostique.

PROLACTINE (cf diapo 22)

Le professeur donne d’autres exemples de rythme : La prolactine est synthétisée de manière pulsatile. Il y a des pics

variables en fonction de l’heure et plutôt hétérogènes.

Par contre si on regarde globalement la tendance, il y a augmentation de la prolactine pendant la nuit donc il y a un cycle

circadien de cette hormone (prélevée en début de matinée).

GNRH

Que faudrait-il rajouter sur le diagramme ?

La GnRH car elle est responsable des pics de

LH et FSH.

Si on prélève des hommes et des femmes

toutes les 10 min pendant 6h, on va observer

des pics de LH qui reflètent les pics pulsatils

de GnRH. (si disparition de ces pics ->

infertilité).

C’est moins vrai pour la FSH.

EVOLUTION DU SYSTEME HORMONAL

L’interprétation d’un bilan hormonal n’est pas le même chez un enfant que chez un adulte. Le système hormonal

évolue au cours du temps. Il n’y a PAS DE LH ET FSH CHEZ UN ENFANT AVANT LA PUBERTÉ. Le système est

bloqué (s’il ne l’était pas l’enfant aurait une fonction de reproduction) tandis que les autres systèmes sont actifs.

Au moment de la puberté il y a une augmentation de l’activité de l’axe gonadotrope (synthèse LH, FSH) et la fonction

de reproduction devient mature.

Ceci est une autre complexité, dans un système hormonal on tient compte de du sexe et de l’âge d’un individu.


5) TRANSPORTS DES HORMONES DANS LE SANG

POINT TRÈS IMPORTANT Les hormones plasmatiques peuvent être libres ou bien liées par des liaisons de faible

énergie à des protéines de transport. Certaines hormones sont hydrophobes donc peu solubles dans l’eau. En se liant à

des protéines de transports elles peuvent ainsi être transportées vers les tissus cibles. Ces protéines de transports

peuvent empêcher la dégradation par des enzymes protéolytiques qui seraient dans le sérum.

Il faut donc toujours garder à l’esprit que certaines hormones ont besoin de protéines de transport pour aller vers une

cible. Par exemple :

‒ La TBG (tyroxine binding globulin),

transporte la T3 et la T4 et donc les hormones

thyroïdiennes. ‒ Les IGS binding protein vont transporter des

protéines qui sont les IGF1 et les IGF2,

protéines importantes pour la croissance et

pour le métabolisme.

‒ CRH binding protein permet le transport du

CRF.

‒ Corticosthryroïde binding protein permet le

transport des glucocorticoïdes.

‒ La SBP permet le transport de la testostérone

et de l’œstradiol.

Au niveau des bilans que l’on peut réaliser, on s’intéressera plus à la TBG car on peut doser la T3 libre (hormone qui

n‘est pas fixée sur la TBG) ou totale (toute l’hormone thyroïdienne T3 dans le sang).

III- Métabolisme d’action

Par définition, une hormone est active et agit sur un récepteur. Cette forme active peut être atténuée, comme l’oestrone

qui est synthétisée à partir de l’oestradiol ou la cortisone synthétisée à partir du cortisol. C’est-à-dire que par une

modification biochimique du cortisol, on obtient du cortisone qui a une affinité moindre pour son récepteur et une

activité moins importante.

A l'inverse, à partir de la testostérone, on peut synthétiser de la dihydrotestostérone. Celle-ci à une meilleure affinité

pour le récepteur des androgènes que la testostérone, il existe d’ailleurs des pathologies qui se caractérisent par une

impossibilité de cette transformation et ainsi une anomalie de la différenciation sexuelle de l’enfant.

D’un autre côté l’hormone peut être transformée en une forme inactive avec :

‒ La protéolyse des hormones peptidiques .Chaque hormone aura une demi-vie, déterminée par sa capacité à être

protéolysée. Par exemple lorsqu’il y a un pic de GnRH dans le sang il y aura également un pic de LH (toutes les

90inutes chez la femme), puis 15min plus tard ce pic aura fortement diminué car elle aura été éliminée par le rein

ou dégradée par des enzymes protéolytiques. C’est ce qui détermine la demi-vie de l’hormone. Au contraire, le

pic de FSH après le pic de GnRH décroît plus lentement car sa demi-vie est plus longue par rapport à la LH.

‒ Il y a également des oxydo-réductases et des hydroxylases qui vont modifier des hormones stéroïdes et qui vont

empêcher l’action sur les récepteurs.

‒ Les désiodases, désiodinases et les décarboxylases vont agir sur les hormones thyroïdiennes, qui, en enlevant une

molécule d’iode, vont bloquer l’action de ces hormones.

Les hormones sont généralement éliminées par voie rénale ou par voie hépatique. Il y aura une transformation pour

les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes contrairement à la LH et la FSH qui peuvent être éliminées directement.

Si on dose la FSH et la LH dans les urines, un bon reflet de la quantité de LH et de FSH synthétisée sera obtenu.

⚠ Attention: les protéines peptidiques n’ont pas besoin de protéines de transport car elles sont hydrosolubles.

Les hormones de la même classe biochimique ont de mécanismes d’action similaires. Une hormone stéroïde va agir

via l’intermédiaire d’un récepteur qui sera nucléaire ou intra-cytoplasmique. Les hormones peptidiques ne peuvent

pas pénétrer dans la cellule sauf par l’intermédiaire d’un récepteur qui est situé à la membrane. (Cependant, une

hormone stéroïde peut également agir via l’action d’un récepteur membranaire).


La cellule cible possède le récepteur de l’hormone sinon il n’y a pas d’action possible. Les hormones se fixent sur des

récepteurs avec de très fortes affinités ce qui permet la spécificité d’action. Les récepteurs hormonaux sont facilement

saturables (sauf certains), c'est-à-dire qu’il va y avoir un effet maximum pour ces récepteurs.

De plus, le signal hormonal peut aussi subir une désensibilisation (comme avec la GnRH, on administre un traitement

continu de GnRH, le récepteur est alors désensibilisé, le système est bloqué, c’est une castration chimique).

1) MÉCANISME D'ACTION DES HORMONES STÉROÏDES

Au niveau nucléaire, on étudiera les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes (et également la vitamine D). Ces

hormones sont liées à des protéines de transports et s‘en détachent pour pénétrer dans la cellule soit par l’intermédiaire

d’un canal soit à travers la membrane car elles ont des propriétés hydrophobes.

‒ Les récepteurs des hormones thyroïdiennes sont soit des récepteurs nucléaires. Ainsi, pour certaines d‘entre elles,

le récepteur est déjà dans le noyau et fixé sur des éléments de réponse.

‒ Alors que pour les hormones stéroïdes, le récepteur se trouve dans le cytoplasme. Puis, sous l’effet de l’hormone,

il se dimérise, pénètre dans le noyau et rejoint des éléments de réponse. En d’autres termes, un récepteur nucléaire

d’une hormone stéroïde est un facteur de transcription hormono-induit. Le but de ce récepteur est d’aller

contrôler l’expression des gènes soit positivement soit négativement.

En résumé pour les récepteurs des hormones stéroïdes on a :

1) Récepteur dans le cytoplasme

2) Fixation hormone

3) Dimérisation

4) Navette vers le noyau

5) Fixation sur les éléments de réponse de l’ADN

6) Stimulation ou inhibition de la transcription

2) RECEPTEURS HORMONAUX MEMBRANAIRES

Les récepteurs membranaires visent les hormones hydrophiles qui ne peuvent pas passer la membrane comme les

cathécolamines, les polypeptides. Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G ou n’ayant qu’un seul domaine

transmembranaire (tyrosine kinase).Le récepteur traduit un signal extracellulaire en un signal intracellulaire. Il est

activé et entraîne la synthèse d’un second messager intracellulaire. Il agit à son tour sur un certain nombre de

métabolites dans la cellule ou permet l’activation d’un certain nombre de kinases et d‘enzymes. Ces kinases

phosphorylent les protéines cibles qui sont des facteurs de transcription (elles sont activées ou inhibées). Elles pénètrent

ensuite dans le noyau et vont contrôler l’expression des gènes.

Il existe plusieurs classes de transporteurs membranaires, avec des seconds messagers différents :

AMP cyclique ou GMP cyclique ou directement via le calcium.

Action et activation d’un récepteur qui possède l’activité tyrosine kinase ou d’un récepteur qui active une protéine

qui a une activité tyrosine kinase.

‒ Un contrôle des activités kinases existe au sein de la cellule, ainsi qu’une chaîne de phosphorylation pour aller

contrôler l’expression des gènes ou d’autres fonctions intracellulaires.


Quant aux protéines G, elles sont trimériques, avec

trois sous unités (alpha, bêta et gamma) reliées à la

membrane par l’intermédiaire d’un lipide. Cette

protéine G est située sous la membrane au niveau du

récepteur qui lui est couplé. Le trimère contient une

sous unité alpha portant un GDP à l'état inactif. Après

stimulation du récepteur, il y a échange d'une molécule

de GTP à la place d'un GDP, dissociation du trimère.

La sous unité alpha va pouvoir activer des effecteurs.

Le GTP est alors hydrolysé par la RGS (regulatine G

protéine singnaline) en GDP et retour à l'état inactif

sous la forme trimérique. L'activité GTPasique est

portée par la sous unité alpha.

Autre exemple :

Le récepteur de l’hormone de croissance est composé de deux protéines (dimère), il y a un domaine extracellulaire,

un domaine membranaire et un domaine intracellulaire. L’hormone se fixe entre les deux dimères qui induisent un

mécanisme de phosphorylation croisée. Les tyrosines situées dans le domaine intracellulaire se phosphorylent

mutuellement, cela permet l’interaction de protéines intracellulaires et favoriser leur activité tyrosine kinase. S’ensuit

une chaîne de phosphorylation intracellulaire permettant d’arriver à l’effet biologique souhaité.

IV- Rétrocontrôle

Le plus important en hormonologie reste l’homéostasie endocrinienne, c'est-à-dire que la synthèse des hormones soit

en accord avec les besoins. Cette notion d'homéostasie a été introduite par Claude Bernard, en 1865, disant que tous les

mécanismes vitaux, peu importe leurs variations, n’ont toujours qu’un seul but : celui de maintenir l’unité des conditions

de la vie dans le milieu intérieur. Cela est applicable à l’endocrinologie.

L’homéostasie (stase= position, homeos =semblable) est l’adaptation du milieu intérieur en fonction de

l’environnement pour éviter les variations néfastes à l’organisme. Par exemple si l'organisme a besoin d’hormones

thyroïdiennes, il va s’adapter pour en produire en quantité suffisante sans être démesurée, dans le but d'éviter les

désaccords avec les besoins physiologiques.

L’homéostasie endocrinienne est donc l’équilibre entre la synthèse, l’activité et le métabolisme des hormones (avec la

demi-vie et la dégradation des hormones vus précédemment).

Cette notion introduit la pathologie endocrinienne. En effet, c’est un dysfonctionnement de cette homéostasie

(augmentation ou diminution de la synthèse) qui crée la pathologie. L’homéostasie est régulée par un rétrocontrôle des

axes endocriniens par le produit final. Ces axes endocriniens sont toujours sur la même base : hypothalamus puis

hypophyse puis glande endocrine.


Ainsi :

1) L’hypothalamus parle à l’hypophyse par

l’intermédiaire d’un peptide hypothalamique

= contrôle positif

2) L’hypophyse contrôle la synthèse hormonale

de la glande endocrine par l’intermédiaire

d’hormones hypophysaires = contrôle

positif.

3) L’hormone, produit terminal de l’axe, va

contrôler la première ou deuxième étape,

c’est-à-dire la synthèse du peptide

hypothalamique ou la synthèse de l’hormone

hypophysaire = rétrocontrôle négatif.

Tous ces axes permettent la synthèse d’hormones spécifiques. Par exemple :

‒ L’axe dépendant de l’ACTH au niveau des surrénales permet la synthèse du cortisol, c’est l’axe corticotrope.

‒ L’axe qui permet la synthèse de la LH et de la FSH qui contrôle les hormones sexuelles (testostérone, œstrogènes)

est l’axe gonadotrope.

‒ (pour la prolactine, c’est l’axe lactotrope).

On définit ainsi un axe pour chacune des hormones périphériques. Il est intéressant de connaître la physiologie du

contrôle de cet axe pour pouvoir comprendre la pathologie. ATTENTION, on ne dose pas les hormones

hypothalamiques mais les hormones hypophysaires et périphériques.

V- Exploration hormonale

Pour explorer les hormones, on réalise des prélèvements sanguins ou urinaires. La concentration plasmatique d’une

hormone est le reflet de sa sécrétion et de sa dégradation.

La demi-vie d’une hormone est le temps qu’il faut pour diminuer la moitié de sa concentration (elle est environ de 30

minutes pour la LH et de 1h30 pour la FSH).

Les concentrations physiologiques sont responsables des effets physiologiques, c’est fondamental. Si on augmente la

concentration d’une hormone, on augmente alors son effet = état d’hypersécrétion hormonale. Les variations

physiologiques des concentrations hormonales modifient la réponse des effecteurs. La concentration de l’hormone

augmente, tout comme son effet au niveau du récepteur, ce qui permet de répondre au besoin (en situation de stress, on

a besoin d’augmenter le cortisol pour gérer ce stress = augmentation du cortisol au niveau des surrénales et le système

va s’adapter). Ainsi en cas de déficit métabolique, on augmente les concentrations d’un certain nombre

d‘hormones pour contrecarrer ce déficit (en hyperglycémie on augmente la synthèse des hormones

hypoglycémiantes).

Attention, on reste toujours dans des conditions physiologiques et non pas en dehors des normes comme en

pathologie.

Parfois les hormones agissent par l’intermédiaire d’un priming : augmentation du nombre de récepteurs dans les cellules

cibles et augmentation de la réponse cellulaire. C'est-à-dire qu'il y a une première stimulation où on obtient un effet A

puis on stimule une deuxième fois avec la même concentration, on obtient un effet 2A ou 3A. Les récepteurs peuvent être désensibilisés et l’action de l’hormone ne sera plus possible. On a à l'inverse du priming,

la diminution du nombre de récepteurs et de la réponse cellulaire. (La sécrétion pulsatile permet de prévenir la

désensibilisation).

1) DOSAGE

Lorsqu’on dose les hormones, on va avoir deux buts : ‒ on veut évaluer le niveau sécrétoire du tissu endocrine qui nous intéresse:

‒ on veut évaluer l’activité de l’hormone au niveau du tissu cible.

On utilise deux approches : ‒ une exploration statique, à un instant T,

Hypothalamus


‒ une exploration dynamique, qui consiste à étudier la dynamique du rétrocontrôle et la capacité d’une glande

endocrine à répondre à la stimulation. (ou au freinage par le retro contrôle négatif)

L’exploration statique est très banale tandis que l’exploration dynamique est réalisée par des spécialistes.

On dose dans les urines, le sang et très rarement le LCR et liquide de kyste.

2) LES MÉTHODES

Le dosage biologique permet d’étudier l’activité biologique de l’hormone (il manque de sensibilité et reste rare).

Le professeur a expliqué qu’on pouvait en biologie clinique mettre en évidence l’action d’anticorps dirigés contre le

récepteur de la TSH dans la maladie de Basdow (maladie d’hyperthyroïdie chez la femme).

‒ Sinon, on peut aussi quantifier l'antigène plasmatique ou sérique : c'est une technique de radio immuno. Le plus

souvent, on dose l’antigène plasmatique ou sérique, cad doser la concentration d’hormone présente par ml/plasma.

On peut utiliser des anticorps dirigés contre deux épitopes différents et ainsi augmenter la sensibilité et la spécificité.

De cette façon, on obtient une information sur la valeur quantitative de l’hormone dans le sang qui permet de faire

le diagnostic de maladies endocriniennes et de suivre par la suite le traitement.

Deux méthodes :

‒ PAR COMPETITION. La méthode utilisée consiste à diriger un anticorps (polyclonal ou monoclonal) contre un

antigène marqué. L’utilisation d’un seul anticorps est très sensible mais manque de spécificité.

L’anticorps se présente sur une plaque en plastique

(pour s'y fixer). L’antigène marqué (dont la

concentration est donnée) est reconnu par cet

anticorps et rentre en compétition avec l’antigène à

doser (déjà présent dans la solution).

Plus il y a de l’antigène non marqué (froid), plus le

signal diminue (les ag marqués ne se fixeront plus).

On pourra alors déterminer la concentration de

l’hormone froide en fonction de l’hormone chaude

dont on connaît déjà la concentration.

Il faut réaliser une courbe standard avec des quantités

connues d'Ag froid rajoutés à une quantité connue

d'Ag marqué. On obtient alors une courbe

correspondant à une compétition.

(Anti-gènes en excès)

‒ La deuxième méthode est une méthode en «sandwich», où un anticorps sur deux est marqué. Plus l’anticorps se fixe

sur l’antigène (et donc plus il y a d'hormones) et plus le signal augmente. Ici, la spécificité est grande. En effet, la

probabilité que cet antigène soit reconnu par deux anticorps différents est très faible comparé à l’autre méthode ou

certains antigènes peuvent être reconnu par l’anticorps alors que ce n‘est pas celui qui nous intéresse. (et donc entrer

en compétition avec l'Ag cible)

(Anti-corps en excès)

VI- Pathologie


La maladie endocrinienne est un témoin du défaut de régulation de la synthèse hormonale (soit trop soit pas assez).

Lorsqu’il y a un excès de synthèse, cela cause une hyperactivation. Si cette hormone est responsable de contrôler le

métabolisme, on parle d’un état d’hypermétabolisme.

Par exemple :

‒ En cas d’hyperthyroïdie, on augmente le catabolisme de l'hormone thyroïdienne et son action physiologique sur les

tissus cibles.

‒ Hormone de croissance : si sa synthèse augmente de manière anormale et que sa concentration est trop élevée, tous

ses tissus cibles augmentent en taille. On peut ainsi avoir une acromégalie due à une tumeur au niveau de l’hypophyse.

Lorsqu’il y a un défaut de synthèse, cela cause une hypoactivation et donc une situation d’hypométabolisme.

La personne sera asthénique, tous les signes cliniques seront représentatifs d’un métabolisme au repos.

Par exemple, un enfant avec un déficit en hormone de croissance ne va pas grandir. Après la naissance, il a une taille

normale puis très rapidement sa croissance est ralentie par rapport aux autres enfants. C’est un défaut de synthèse

d’hormone de croissance.

Les défauts de synthèse des hormones sont dus à :

‒ une anomalie de développement des glandes endocrines

‒ une anomalie de synthèse de l’hormone

‒ une atrophie de la glande

‒ une cause iatrogène

‒ une maladie rare avec pertes de fonctions de la synthèse des hormones ou perte de l’action des hormones au niveau

des récepteurs.

‒ une mutation perte de fonction

‒ une anomalie enzymatique

A l'inverse les excès sont dus à une hyperactivation, une mutation gain de fonction ou à la croissance anormale de la

glande endocrine.

cours 7: introduction à l’hormonologie rythme biologique

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