crc 추계학술대회 전달교육 - 임상시험관련 기본문서

CRC 추계학술대회 전달교육- 임상시험관련 기본문서

세브란스병원 임상시험센터 CRC : 신지현

If it is not documented, it didn’t happen!!

If it is not written, it does not exist!!

Contents

• 임상시험 관련 문서의 종류

1) 기본문서 (Essential Documents)

2) 근거문서 (Source Documents)

• 문서관리 및 보관

임상시험 관련 문서 필요성

임상시험을 성공적으로 관리하기 위해 ,

임상시험의 안전성과 효율성 결과를 분석하고

보고하기 위해 ,

대상자의 안전 , 권리 , 안녕을 보호하기 위해 ,

감사와 실태조사에서 수집된 자료의 정확함을

입증하기 위해 필요 .

기본문서(Essential Docu-

ment) 기본문서의 정의 기본문서의 기능 기본문서의 준비 및 보존 기본문서의 종류

기본문서의 정의

• 임상시험의 수행과 그로부터 얻은 자료의 품질에 대한 개별적 또는 전체적 평가가 가능하도록 해 주는 문서 ( 전자문서를 포함한다 )

< 제 30 조 제 1 항 관련 , 별표 4>

기본문서의 기능

• 시험자 / 시험기관 및 의뢰자가 기본문서를 적절하게 정리 / 보존함으로써 임상시험을 성공적으로 관리하는데 도움

• 임상시험이 타당하게 수행되었고 수집된 자료가 정확함을 확인하기 위해 의뢰자가 독립적으로 실시하는 점검 및 식품의약품안전청장이 실시하는 실태조사의 검토대상이 됨 .

• 자료의 정확성 , 완전성 증명 및 연구물질의 판매 승인을 지지

기본문서의 준비 및 보존

• 임상시험 진행 단계에 따라 임상시험 실시 전 , 실시 중 , 완료 또는 종료 후로 나누어 맞게 준비되어 함 .

• 임상시험기본문서파일 (Trial master file) • 기본문서들을 정리 , 보존할 수 있는 파일 ( 바인더 ) • 해당 임상시험이 실시되기 이전에 시험자 / 시험기관 및 의뢰자

측에 준비되어야 함 .

기본문서 임상시험자 자료집 (Investigator’s Brochure)

• 정 의

임상시험의약품에 관련된 임상 및 비임상 정보를 정리하여 시험자에게

제공하는 자료집 < 제 30 조 제 1 항 관련 , 별표 4>

. 시험약의 물리적 , 화학적 , 약리학적 특성에 관한 최근의 결과가

요약되어 있음 .

• 동일한 버전이 연구자 , IRB, KFDA 에 제출

• 개정 - 충분한 자료가 축적 또는 즉각적인 반영이 필요한 경우

임상시험 중에 얻어진 임상시험용 의약품에 관한 최신의

과학적 정보를 적시에 시험자에게 제공하였음을 문서화

하기 위함 .

• 추가정보 - Dear Dr. 서신 , IRB 추보 , INDSR 제공

기본문서 – 기관연구윤리심의위원회 (IRB) 관련 문서

• IRB 승인서 / 변경 승인서 포함되어야 할 사항• 심사위원회 이름 , 소속• 시험번호 , 제목• 검토문서 ( 검토한 문서명 , 버전 )• 검토일 / 검토 위원 명단• 검토 결과 및 위원장 서명 및 직인

• IRB 연구진행보고서 ( 지속심의 ): 시험책임자는

최소 년 1 회 이상 시험 진행에 대한 보고를 IRB

에 해야 함 .

기본문서 - 실험실 관련 문서

• 정상범위 수치 (normal value)• 객관적 평가 기준이 제시되는 모든 검사• 현재 사용하고 있는 수치임을 확인하기 위한 시험자 또는 검사실

책임자의 서명이 포함

• 검사실 인증서 (Laboratory Certificate) /

정도관리평가 결과

• 의뢰사 측 지정 Central Lab 사용 시 관련문서 의뢰사가

제공

• 검체 관련 문서• 검체 관리 Logs• 검체 운송 Logs• 온도기록지• Calibration Logs

기본문서 - 임상시험 의약품 관련 문서

• 임상시험약 , 관련 공급품 취급 및 배달 , 운송에 관한 지침• 임상시험약 인수증• 임상시험약 불출입 기록• 처방전 ( 대상자번호 , 시험약번호 , 날짜 , 처방한 시험자

서명 )• 재고관리기록• 온도기록지 및 온도기에 대한 점검 문서

기본문서 - 시험자 서명록

• 이력 / 경력 문서와 함께 보관

• 모든 시험참여자의 이름과 직책 , 사용하게 될 서명 , 구체적인 역할 , 참여기간 등이 포함

• 새로운 시험자가 추가되거나 변경될 경우 그 사항( 특히 참여기간 ) 을 반드시 반영하여 변경

• 모니터링 시 시험자 / 담당자들의 역할이 서명록에 기록된 대로 진행되고 있는지 점검

기본문서 대상자 선별 (Screening)/ 등재 (Enrollment) 기록

선별기록 (Screening log)• 목적 : 대상자 선별 현황 및 실패 시 사유 파악• 작성 : 선별 검사를 했던 모든 대상자 이니셜 , 대상자번호와 선별결과 ( 실패 , 등재 )

실패인 경우 그 사유 등 기록 등재기록과 함께 보관

등재기록 (Enrollment log)• 목적 : 대상자 번호가 피험자의 임상시험 참여 순서에 따라 부여 되었음을 확인

선별기록과 등재기록을 함께 작성하는 경우도 있고 별도로 작성하기도 함 .

대상자 식별 코드 (Subject Identification Code)

• 목적 : 실제 대상자임을 확인할 수 있는 식별 정보 (chart

no.

Full name 등 ) 를 포함 .

• 대상자 번호 별 해당 대상자의 명단이 비밀 보장된 상태로

시험책임자가 보유하고 있다는 것을 문서화하고 , 응급상황

발생시 대상자의 신원을 확인할 수 있게 하기 위함 .

• 기관 측의 Investigator File 에만 보관

기본문서 대상자 식별 코드 (Subject Identification Code)

기본문서 - 기타 관련 문서

• DCF (data clarification form)• 오류 자료에 대해 의뢰사 또는 CRO 가 연구자에게

증례기록서 / 근거 자료 원본과 비교 및 검토하도록 질의를 보내는 문서 양식

• Ex : CRF – 기관번호 , 환자 번호 누락 복합제 – 성분명 기재 한국말 – 영어로 번역

• 근거문서 확인서• 계획서에서 수집을 요구하는 자료의 근거문서 범위를

사전에 의뢰자 측과 논의하여 결정• Ex : 선정 / 제외 기준 -> 환자 챠트 실험실 검사 결과 -> Central lab 결과보고지 /local

lab ECG 결과 -> ECG 결과지

번호 문서제목보존장소

시험기관 /시험책임자

의뢰자

1 임상시험자자료집 ✔ ✔

2 승인된 계획서 ( 변경계획서 ), 증례기록서 서식 ✔ ✔

3대상자에게 제공되는 정보•동의서 서식 및 대상자설명서•기타 문서화된 정보

✔

✔

✔

✔

4 계약서 등 임상시험의 재정에 관한 사항 ✔ ✔

5대상자 보상에 관한 사항 ( 필요한 경우 , 임상시험 보험 포함 )

✔ ✔

6

임상시험 관련 다음 당사자들이 서명한 합의문서•시험책임자 / 시험기관의 장과 의뢰자•의뢰자와 임상시험수탁기관•시험책임자 / 시험기관의 장과 임상시험수탁기관•기타

✔

✔

✔

✔

✔

✔

✔

✔

기본문서종류 – 임상시험 실시 전

번호 문서제목

보존장소

시험기관 /시험책임자 의뢰자

7

다음 사항에 대하여 날짜가 기재된 심사위원회의 승인통보서 또는 의견서

•계획서 ( 변경계획서 )•증례기록서 서식•동의서 서식 및 대상자설명서•대상자에게 제공되는 문서화된 기타 정보•대상자 보상에 관련된 사항•기타

✔ ✔

8 심사위원회의 구성에 관한 사항 ✔

✔

( 필요시)

9 식품의약품안전청장의 계획서 승인통보서 ✔ ✔

10 시험자의 자격을 증명하는 이력서와 기타 관련 문서 ✔ ✔

11 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 정상 범위 ✔ ✔

12

계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사에 대한 다음 사항•증명서 또는 인증서•내 · 외부 정도관리 평가 결과•필요한 경우 기타 타당성 확인 결과

✔ ✔

기본문서종류 – 임상시험 실시 전 기본문서종류 – 임상시험 실시 전

번호 문서제목

보존장소

시험기관 /시험책임

자의뢰자

13임상시험에 사용되는 의약품의 용기 및 포장에 첨부되는표시기재사항의 견본 ✔

14임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 취급에 관한 지침( 계획서 또는 임상시험자자료집에 포함되지 않은 경우에 한함 )

✔ ✔

15임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 배달 / 운송에 관한 기록 ✔ ✔

16배달 / 운송된 , 임상시험에 사용되는 의약품의 품질관리증명서(Certificate of Analysis)

✔

17 맹검 임상시험의 경우 맹검 해제에 관한 절차 ✔

✔

( 필요시 제 3 자가 보존 )

18 무작위배정 코드 명단 ✔

( 필요시 제 3 자가 보존 )

19 임상시험 실시 전 모니터링 보고서 ✔

20 임상시험 개시 모니터링 보고서 ✔ ✔

기본문서종류 – 임상시험 실시 전 기본문서종류 – 임상시험 실시 전

기본문서종류 – 임상시험 실시 중

번호 문서제목

보존장소


1 최근 내용을 추가한 임상시험자자료집 ✔ ✔

2

다음 문서의 수정본 • 변경계획서 또는 증례기록서 서식 • 동의서 서식 및 피험자설명서 • 대상자에게 제공되는 기타 문서화된 정보

✔ ✔

3

다음 사항에 대하여 날짜가 기재된 심사위원회의 승인통보서 또는 의견서

• 변경계획서 • 동의서 서식 , 대상자설명서 , 기타 대상자에게 제공되는 문서화된

기 정보의 수정본 • 제공된 기타 문서 • 임상시험의 진행에 관한 지속적 검토 ( 실시한 경우에 한함 )

✔ ✔

4 식품의약품안전청장의 변경계획서 승인통보서 ✔ ✔

5 새로 참여하는 시험자의 자격을 증명하는 이력서와 기타 관련 문서 ✔ ✔

6계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 정상 범위에 대한 수정 ✔ ✔



번호 문서제목

보존장소


7

계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 수정에 대한 다음 사항 • 증명서 또는 인증서 • 내 · 외부 정도관리 평가 결과 • 필요한 경우 기타 타당성 확인 결과

✔ ✔

8 임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 배달 / 운송에 관한 기록 ✔ ✔

9새롭게 제조된 , 임상시험에 사용되는 의약품의 품질관리증명서 (Certificate of Analysis)

✔

10 모니터링 방문 보고서 ✔

11

모니터링 방문이 아닌 다음 사항에 의한 시험자 등과의 의사 소통 내용 • 편지 ( 전송 , 전자우편 포함 ) • 회의록 • 전화통화 기록

✔ ✔

12 서명된 동의서 ✔

13 근거문서 ✔

14 서명과 기재 날짜가 포함된 완결 증례기록서 ✔

( 사본 )

✔

( 원본)



번호 문서제목

보존장소


자의뢰자

15 증례기록서 수정에 관한 문서 ✔

( 사본 )✔

( 원본 )

16중대한 이상반응과 관련 보고 사항에 대하여 시험책임자가 의뢰자에게 통보한 내용 ✔ ✔

17예상하지 못하고 중대한 이상반응 및 기타 안전성 관련 사항에 대하여 의뢰자또는 시험책임자가 식품의약품안전청장 및 시험기관의 심사위원회에 통보한내용

✔ ✔

18 안전성 관련 사항에 대하여 의뢰자가 시험책임자에게 통보한 내용 ✔ ✔

19 시험기관의 심사위원회에 대한 중간 또는 연차 보고서 ✔

( 해당시 )

✔

( 해당시)

20 대상자 선별 기록 (Screening Log) ✔

✔

( 필요시)

21 대상자식별코드 명단 ✔

22 대상자 등재 기록 (Enrollment Log) ✔

23 시험기관에서의 임상시험에 사용되는 의약품에 대한 관리 기록 ✔ ✔

24 서명록 ✔ ✔

25 보관된 체액 또는 조직 샘플에 대한 기록 ( 필요한 경우 ) ✔ ✔


기본문서종류 – 임상시험 완료

번호 문서제목

보존장소


자의뢰자

1 시험기관에서의 임상시험에 사용되는 의약품에 대한 관리 기록 ✔ ✔

2 임상시험에 사용되는 의약품의 폐기에 대한 문서 ✔

3임상시험을 완료 ( 조기종료나 중도탈락 포함 ) 한 대상자식별코드

명단 ✔

4 감사확인서 ✔

5 임상시험 종료 모니터링 보고서 ✔

6 치료군 배정 및 맹검 해제에 대한 문서 ✔

7심사위원회 , 의뢰자 및 식품의약품안전청장 ( 조기종료시 ) 에게

제출한임상시험 완료 ( 조기종료 ) 보고서

✔ ✔

8 임상시험결과보고서 ✔ ✔

기본문서종류 – 임상시험 완료

근거문서 (Source Docu-

ments) 근거문서 vs 근거자료 근거문서 작성 원칙 보조 근거문서 양식 -Work-

sheet

근거문서

Source Data and Source Documents• 근거자료 (Source data) – 임상시험을 재현 또는 평가하는데

필요한 관련 임상 소견 , 관찰 , 기타 행위 등이 기록된 원본 또는 원본의 공식 사본에 담겨있는 모든 정보

• 근거문서 (Source documents) – 병원기록 , 의무기록 , 피험자기록 , 메모 , 병리검사결과 , 대상자일기 또는 평가점검표 , 약국의 의약품 불출 기록 , 자동화 검사기기에 기록된 자료 , 검사인증서 및 공식 사본 , 마이크로피시 , 마이크로필름 , 방사선학적 검사 자료 , 자기테이프 , 약국기록자료 , 병리검사실기록자료 등과 같이 근거자료를 담고 있는 문서 , 자료 , 기록

근거자료는 근거문서에 기록되어 있다

근거문서 작성 원칙

• “Attributable(귀속성 )”• 관찰 및 기록하는 개인까지 서명 ( 또는 이니셜 ) 및 날짜로

추적• 1 인 이상이 관찰 / 기록시 그 사실도 자료에 반영

• “Legible(읽을 수 있는 )”• 영구적인 매체 (medium) 에 읽을 수 있게 기록될 것• 예 : paper – 볼펜사용 ,

전자기록 – 점검기록 (audit trail) 시스템과 연관• “Contemporaneous( 동시성 )” 관찰시점에서 기록될 것• “Original( 원본 )” 최초의 사실관찰일 것• “Accurate( 정확성 )” 사실 관찰을 정확하고 완전하게 반영할

것

보조 근거문서 양식 -Worksheet

• 계획서에서 요구하는 특정 자료를 통상적인 진료 챠트 기록에서는 얻을 수 없을 경우에 사용• 예 : 종양평가 양식 , PK/ 생검 샘플링 시간 / 날짜에 대한

로그 , 시험약 투여기록 양식• 시험 완료 후 , 환자 의료자료의 일부로 보관• 체크박스나 빈칸 채우기 보다는 자유 기술 형식• CRF 의 복사본처럼 되어 있는 Worksheet 의 문제점

• CRF 작성에 필요한 자료만을 수집할 가능성• 환자의 전반적인 임상상태에 대한 임상의 / 간호사 의견 ,

시험과 관련 없는 방문 등에 대한 정보의 누락 가능성• 기존의 근거문서에 추가하여 CRF 와 유사한 worksheet

사용시 , 근거문서를 여러 곳에 생성하여 불일치 유발

문서관리

문서보관 –보관기간 문서 보관 및 열람 문서보관 – 시설

문서 보관 : 보관 기간

ICH GCP KGCP/ 약사법 시행규칙IRB 임상시험 완료 후 3 년간 임상시험 완료 후 3 년간

의뢰자 / 시험기관 품목허가 또는 임상시험 중단된 후 2 년간

품목 허가일로 부터 3 년간

비고 의뢰자 요청에 따라 상호 합의하에 보관기간 정함

문서보관 : 문서 보관 및 열람

• 임상시험 종료 시 모니터 요원이 시험자와 의뢰자의 기본문서 검토 후 보관상태 확인

• 의뢰자의 점검요구 시 시험자는 의뢰자 또는 점검자가 열람할 수 있도록 해야함 .

문서보관 : 장소 및 시설

보관장소 및 시설1. 피험자의무기록

• 병원 내 의무기록지 보관실• 의뢰자가 요청한 보관기간 이전에 파기되는 것을 방지하기

위하여 의무기록지 표지에 문서보관요청에 대한 문구 및 파기 전 문의처 ( 시험자 연락번호 ) 등을 남김 .

2. 임상시험 관련 문서 :• 임상시험관련 문서보관실• 보관시설

• 정기적인 방충• 일정온도 및 습도유지 (0~35°C, 30~80%)• 염화 가스 스프링쿨러• 시건 장치

경청해주셔서감사합니다 .

[email protected]