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CTD 第 2 部

2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

MSD 株式会社

レテルモビル錠剤／注射剤 2.7 臨床概要 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 - 1 -

目次

頁

表一覧 ............................................................................................................................................................. 3

図一覧 ............................................................................................................................................................. 4

付録一覧 ......................................................................................................................................................... 5

略号及び用語の定義 ..................................................................................................................................... 6

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ......................................................................................... 7

2.7.1.1 背景及び概観 ......................................................................................................................... 7

2.7.1.1.1 物理化学的特性 ........................................................................................................... 10

2.7.1.1.2 レテルモビル製剤の開発の概要 ............................................................................... 11

2.7.1.1.2.1 経口剤 ................................................................................................................... 11

2.7.1.1.2.2 注射剤 ................................................................................................................... 13

2.7.1.1.3 レテルモビルの溶解性及び溶出性の概要 ............................................................... 15

2.7.1.1.3.1 溶解性及び膜透過性 ........................................................................................... 15

2.7.1.1.3.2 溶出性 ................................................................................................................... 15

2.7.1.1.4 生体試料中薬物濃度分析法の概要 ........................................................................... 17

2.7.1.1.4.1 レテルモビルの分析に関する生体試料中薬物濃度分析法 ............................ 17

2.7.1.1.4.2 In vivo でのレテルモビルのキラル変換の評価法 ........................................... 22

2.7.1.1.4.3 併用投与した化合物の生体試料中薬物濃度分析法........................................ 22

2.7.1.1.5 レテルモビル製剤の in vivo での挙動に関する概要 .............................................. 22

2.7.1.1.5.1 経口剤 ................................................................................................................... 22

2.7.1.1.5.2 注射剤 ................................................................................................................... 23

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ....................................................................................................... 23

2.7.1.2.1 バイオアベイラビリティ試験 ................................................................................... 24

2.7.1.2.1.1 非日本人健康男性被験者を対象とした液剤（FFP1製剤）及び錠剤（FFP2

製剤）の相対的バイオアベイラビリティ比較、並びに20 mg 錠の食事

の影響試験［008試験（AIC001-1-002/BAY-73-6327-011697試験）］............ 24

2.7.1.2.1.2 非日本人健康女性被験者を対象とした注射剤（製剤）及び

錠剤（PMF1製剤）の絶対的バイオアベイラビリティ比較、及び用量漸

増単回静脈内投与試験［017試験（AIC246-01-Ⅰ-12試験）］ ....................... 25

2.7.1.2.2 相対的バイオアベイラビリティ試験 ....................................................................... 25

2.7.1.2.2.1 非日本人健康女性被験者を対象とした錠剤間（FFP2製剤及び PMF1製

剤）の相対的バイオアベイラビリティ比較試験［014試験（AIC246-01-

Ⅰ-09試験）］ ........................................................................................................ 25

2.7.1.2.2.2 非日本人健康女性被験者を対象とした含量の異なる錠剤（PMF3製剤）

間の相対的バイオアベイラビリティ比較試験（028試験） .......................... 26



2.7.1.2.3 食事の影響試験 ........................................................................................................... 26

2.7.1.2.3.1 非日本人健康男性被験者を対象とした液剤（FFP1製剤）及び錠剤（FFP2

製剤）の相対的バイオアベイラビリティ比較、並びに20 mg 錠の食事

の影響試験［008試験（AIC001-1-002/BAY-73-6327-011697試験）］............ 26

2.7.1.2.3.2 非日本人健康女性被験者を対象とした食事の影響試験（029試験） .......... 27

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................... 27

2.7.1.3.1 レテルモビル錠の溶出性 ........................................................................................... 27

2.7.1.3.2 絶対的バイオアベイラビリティ ............................................................................... 28

2.7.1.3.3 相対的バイオアベイラビリティ ............................................................................... 28

2.7.1.3.3.1 経口投与 ............................................................................................................... 28

2.7.1.3.3.2 静脈内投与 ........................................................................................................... 29

2.7.1.3.4 食事の影響 ................................................................................................................... 29

2.7.1.4 結論 ....................................................................................................................................... 30

2.7.1.5 付録 ....................................................................................................................................... 32



表一覧

頁

表 2.7.1-1 臨床試験で用いた経口剤の成分及び分量 .................................................................... 8

表 2.7.1-2 臨床試験で用いた注射剤の成分及び分量 .................................................................... 9

表 2.7.1-3 臨床試験で用いたレテルモビル経口剤...................................................................... 11

表 2.7.1-4 臨床試験で用いたレテルモビル注射剤...................................................................... 14

表 2.7.1-5 レテルモビル錠の溶出試験法及び規格...................................................................... 16

表 2.7.1-6 パドル法（ rpm）を用いた pH の mmol/L 緩衝液（ %

添加）における主要な臨床試験用／正式な安定性試験用ロ

ットの240 mg 錠及び480 mg 錠の溶出挙動 ............................................................... 17

表 2.7.1-7 レテルモビルの分析法の要約 ..................................................................................... 19

表 2.7.1-8 各臨床試験に用いたレテルモビル生体試料中薬物濃度分析法及び各試験の

分析成績 ......................................................................................................................... 20

表 2.7.1-9 BP-0032のバリデーションにおける分析評価指標の要約........................................ 21

表 2.7.1-10 臨床試験で評価した各製剤の相対的バイオアベイラビリティの比較 .................. 29

表 2.7.1-11 臨床試験で評価したレテルモビルの薬物動態に及ぼす食事の影響（食後／空

腹時） ............................................................................................................................. 30



図一覧

頁

図 2.7.1-1 レテルモビルの開発プログラム及び製剤のブリッジング戦略で用いた経口

剤の概略図 ..................................................................................................................... 9

図 2.7.1-2 レテルモビルの開発プログラムで用いた注射剤の概略図 ...................................... 10

図 2.7.1-3 レテルモビルの化学構造 ............................................................................................. 10



付録一覧

頁

付録 2.7.1-1 生物薬剤学試験及び臨床薬理試験の要約 .................................................................. 32

付録 2.7.1-2 生物薬剤学試験及び臨床薬理試験の薬物動態パラメータの要約 .......................... 34



略号及び用語の定義略語定義

%CV Percentage of coefficient of variation %変動係数 AUC Area under the concentration-time curve 濃度－時間曲線下面積

AUC0-∞ Area under the concentration-time curve from time 0 to infinity

投与後0時間から無限大時間までの濃度－時間曲線下面積

AUC0-last Area under the concentration-time curve from time 0 to time of last quantifiable concentration

投与後0時間から最終測定可能時点までの濃度－時間曲線下面積

BA Bioavailability バイオアベイラビリティ BCS Biopharmaceutics classification system 生物薬剤学分類システム BE Bioequivalence 生物学的同等性 CL Clearance クリアランス CL/F Apparent clearance 見かけのクリアランス Cmax Maximum concentration 最高濃度 CMV Human cytomegalovirus ヒトサイトメガロウイルス DN Dose normalized 投与量で補正した FFP Fit-for-purpose formulation 開発初期製剤 FMI Final market image 市販予定製剤

HPCD Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン

HSCT Hematopoietic stem cell transplant 造血幹細胞移植 ISR Incurred sample reanalysis - IV Intravenous 静脈内投与

LC-MS/MS Liquid chromatography/tandem mass spectrometry 液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法

LLC-PK1 Lilly laboratories cell - porcine kidney Lilly laboratories 細胞－ブタ腎臓 LLOQ lower limit of quantification 定量下限 NC Not calculated 算出せず PD Pharmacodynamics 薬力学 PK Pharmacokinetics 薬物動態 PMF Preliminary market formulation 市販候補製剤 PO Orally 経口投与 POC Proof of concept プルーフオブコンセプト PPK Population PK 母集団薬物動態 QC Quality control 品質管理 RSD Relative standard deviation 相対標準偏差 SD Single dose 単回投与 t1/2 Elimination half-life 消失半減期 tab Tablet 錠剤 Tmax Time to reach maximum concentration 最高濃度到達時間 USP United States Pharmacopeia 米国薬局方

Vz Volume of distribution during the terminal phase 終末相の分布容積

Vz/F Apparent volume of distribution during the terminal phase 終末相の見かけの分布容積

XRPD X-ray powder diffraction 粉末 X 線回析



2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1.1 背景及び概観

レテルモビルは、サイトメガロウイルスターミナーゼ複合体阻害剤であり、成人同種造血幹細

胞移植（HSCT）患者に対するヒトサイトメガロウイルス（CMV）感染及び感染症の予防を目的

として開発された。以下のような生物薬剤学的特徴を有する。

1) レテルモビルは、申請用量である240 mg 及び480 mg で生物薬剤学分類システム（BCS）ク

ラスⅡ（低溶解性／高膜透過性）の化合物である。

2) 健康被験者のデータを用いた母集団薬物動態（PPK）解析の結果から、絶対的バイオアベ

イラビリティは94%であった。

3) 市販予定製剤を含む、臨床試験で用いられたすべての主要な製剤の薬物動態学的特性は類

似していた。

4) レテルモビルは、食事に関係なく投与することができる。

レテルモビルは、BCS クラスⅡの化合物で、低溶解性かつ高膜透過性を示し、経口剤及び注射

剤として製剤化された。健康被験者を対象とした臨床試験のデータを用いた PPK 解析の結果から、

レテルモビルは、健康被験者では高い絶対的バイオアベイラビリティ（94%）を有する[資料

5.3.3.5.2: PPKPH1]。申請用量は1日1回480 mg で、シクロスポリンと併用投与する場合は1日1回

240 mg に減量する。経口投与用に240 mg 錠を、静脈内投与用に240 mg バイアルを製剤化した。

なお、構成成分及び組成比が同一の480 mg 錠及び容れ目違いの480 mg バイアルを海外市場向けに

開発している。第Ⅲ相試験（001試験）では、市販予定製剤（FMI 製剤）の錠剤及び FMI 製剤の

処方から微量のを除いた処方の錠剤（PMF3製剤）並びにヒドロキシプロピル-β-シクロデ

キストリン製剤（HPCD 製剤）の注射剤を用いた。HSCT 患者でのバイオアベイラビリティにつ

いては、[2.7.2.2.6.2 項]に示す。

レテルモビルの臨床開発では、6種類の経口剤及び2種類の注射剤を用いた[表 2.7.1-1] [表

2.7.1-2]。臨床試験を開始するために初期製剤を開発し、その後、後期開発及び市販に向けて製剤

を最適化した。レテルモビルの開発に用いた経口剤については、相対的バイオアベイラビリティ

及び溶出データに基づき、適切にブリッジングされている[図 2.7.1-1]。第Ⅲ相試験（001試験）及

び一部の第Ⅰ相試験では、FMI 製剤を用いた[表 2.7.1-3]。FMI 製剤は、刻印を除き市販用製剤と

同一である。また、注射剤については、第Ⅲ相試験及び一部の第Ⅰ相試験で HPCD 製剤を用いた

[図 2.7.1-2] [表 2.7.1-4]。

本項では、臨床開発で用いたレテルモビル製剤及び、レテルモビルの in vitro 溶出性及び溶解性

の特性を要約する[2.7.1.1.3 項]。各項では、まず経口剤の開発について記載し、その後必要に応じ

て注射剤について記載する。また、血漿中レテルモビル濃度の定量に用いた生体試料中薬物濃度

分析法の要約は[2.7.1.1.4 項]に、経口剤で実施した相対的バイオアベイラビリティ試験の詳細は

[2.7.1.3.3 項]に、絶対的バイオアベイラビリティは[2.7.1.3.2 項]に、レテルモビルの薬物動態に及



ぼす食事の影響は[2.7.1.3.4 項]に、それぞれ記載する。

表 2.7.1-1 臨床試験で用いた経口剤の成分及び分量

成分

FFP1 0.2% 液剤

（w/w）†

FFP2 20 mg‡

PMF1 240 mg§, ||

PMF2 120 mg||

PMF3 FMI

240 mg|| 480 mg|| 240 mg 480 mg

1錠当たりの量（mg）レテルモビル 0.054 20 240 120 240 480 240 480

- - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - 結晶セルロース -

ポビドン - クロスカルメロース

ナトリウム -

軽質無水ケイ酸 - ステアリン酸マグネシウム -

コーティング層 - - - - - - - - - - - - -

ヒプロメロース - 酸化チタン -

黄色三二酸化鉄 - 三二酸化鉄 - - - - - - 乳糖水和物 - - - -

トリアセチン - - - - カルナウバロウ - - - - - -

総錠剤質量（mg）経口液剤 618 † FFP1製剤は液剤である。 ‡ FFP2製剤では5 mg 錠及び20 mg 錠を用いた。素錠は構成成分及び組成比が同一である。 § PMF1製剤では、30 mg 錠、60 mg 錠、120 mg 錠及び240 mg 錠を用いた。各製剤の素錠は構成成分及び組

成比が同一である。 || PMF1製剤、PMF2製剤及び PMF3製剤のは、及び添加剤ののグレードが異な

るほか、も異なる。詳細は[2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]に記載する。 [2.3.P.1 項-レテルモビル錠剤] [2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]



表 2.7.1-2 臨床試験で用いた注射剤の成分及び分量

成分配合目的製剤† ヒドロキシプロピル-β-シク

ロデキストリン製剤†, ‡ mg/mL mg/mL

レテルモビル有効成分 5.00§ 20 溶解補助剤 § -

ヒドロキシプロピル-β- シクロデキストリン溶解補助剤 - 150

§ -

塩化ナトリウム等張化剤 1.27§ 3.1 § -

水酸化ナトリウム pH 調節剤適量

（目標 pH とする）適量

（目標 pH とする）

pH ± （前） 7.5 ± 0.5

† 容器及び施栓系の情報は[2.3.P.2.2 項-レテルモビル注射剤] に記載する。 ‡ ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの臨床用製剤と市販予定製剤では、

容器及び施栓系が異なる。関連情報の詳細は[2.3.P.2.2 項-レテルモビル注射剤]に記載する。 § 製剤の後

[2.3.P.2.2 項-レテルモビル注射剤]

図 2.7.1-1 レテルモビルの開発プログラム及び製剤のブリッジング戦略で用いた経口剤の

概略図

FFP1 製剤

FFP2 製剤

相対的バイオアベイラビリティ（008 試験）

PMF1 製剤

相対的バイオアベイラビリティ（014 試験）

PMF2 製剤 PMF3 製剤

FMI 製剤

PMF3 製剤 240 mg 錠及び 480 mg 錠の相対的バイオアベイラビリティ（028 試験）

及び添加剤グレードの変更溶出挙動の類似性 [2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]

の有無溶出挙動の同等性

[2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]

，添加剤グレード及びの変更溶出挙動の同等性 [2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]



図 2.7.1-2 レテルモビルの開発プログラムで用いた注射剤の概略図

2.7.1.1.1 物理化学的特性

レテルモビル原薬は、白色の粉末で、分子式 C29H28F4N4O4及び分子量572.55である。原薬の化

学構造を[図 2.7.1-3]に示す。レテルモビルは、[2.3.S.2.2 項]に示した工程で製造され、粉末 X 線

回折（XRPD）法で非晶質と判定されている。広範なスクリーニングを試みたが、実験に基づくス

クリーニング及びハイスループット・スクリーニングのいずれにおいても、その他のレテルモビ

ルフリー体の結晶又は溶媒和物は確認されていない。レテルモビルの解離定数は、イオン強度調

整水で測定した。カルボキシル基及びキナゾリニウム基の pKa は、それぞれ3.6及び7.1であった

[2.3.S.1.3 項]。

図 2.7.1-3 レテルモビルの化学構造

レテルモビルは、pH ～の範囲（約 mg/mL）では溶解度が低いが、pH 未満及び pH を超

える範囲の pH ではいずれも溶解度が急上昇する。溶解度データの詳細は、[2.7.1.1.3.1 項]で論じ

る。

製剤（017 試験、018 試験）

HPCD 製剤

HPCD 製剤（市販予定製剤）

容器及び施栓系の変更



2.7.1.1.2 レテルモビル製剤の開発の概要

2.7.1.1.2.1 経口剤

臨床試験では、6種類の経口剤を用いた[表 2.7.1-1]。臨床試験で用いたレテルモビル経口剤の一

覧を[表 2.7.1-3]に示す。

表 2.7.1-3 臨床試験で用いたレテルモビル経口剤試験の種類試験番号略称被験者数使用製剤

第Ⅰ相試験健康被験者を対象とした PK 及び初期忍容性試験

027 日本人健康被験者を対象とした用量漸増単回経口及び静脈内投与試験

16† PMF1

032 日本人健康被験者を対象とした反復経口投与試験、及びシクロスポリンとの薬物相互作用試験

17 PMF3

007 FFP1製剤及び FFP2製剤を用いた用量漸増単回経口投与試験

53 FFP1/FFP2

011 用量漸増単回経口投与試験 48 FFP2 021 単回及び反復経口投与試験、並びにマスバ

ランス試験 64 FFP2

009 用量漸増反復経口投与試験、並びにミダゾラムとの薬物相互作用試験

34 FFP2

018 用量漸増単回／反復経口投与及び静脈内投与試験、並びにジゴキシンとの薬物相互作用試験

68‡ PMF1

026 高用量での反復経口及び静脈内投与試験 36§ PMF1

内因性要因を検討した PK 試験

015 肝機能障害者を対象とした PK 試験 33 PMF1 006 腎機能障害者を対象とした PK 試験 24 PMF2

外因性要因を検討した PK 試験

016 ミダゾラムとの薬物相互作用試験 16 PMF1 010 シクロスポリンとの薬物相互作用試験 20 FFP2 003 シクロスポリン及びタクロリムスとの薬物

相互作用試験 28 FMI

013 タクロリムスとの薬物相互作用試験 16 FFP2 036 シロリムスとの薬物相互作用試験 14 FMI 022 ミコフェノール酸モフェチルとの薬物相互

作用試験 14 PMF1

034 アシクロビルとの薬物相互作用試験 16 PMF3 025 ボリコナゾールとの薬物相互作用試験 14 PMF1 033 ポサコナゾールとの薬物相互作用試験 16 PMF3 023 アトルバスタチンとの薬物相互作用試験 14 PMF3 035 経口避妊薬との薬物相互作用試験 22 PMF3

BA 試験 008 FFP1製剤及び FFP2製剤の相対的 BA 試験、並びに食事の影響試験

11 FFP1/FFP2

017 絶対的 BA 試験、並びに用量漸増単回静脈内投与試験

42|| PMF1

029 食事の影響試験 14 PMF3



表 2.7.1-3 臨床試験で用いたレテルモビル経口剤（続き）試験の種類試験番号略称被験者数使用製剤

第Ⅰ相試験（続き）相対的BA及びBE試験

014 FFP2製剤及び PMF1製剤の相対的 BA 試験 15 FFP2/PMF1 028 含量の異なる PMF3製剤の相対的 BA 試験 14 PMF3

第Ⅱ相試験申請する適応症に関する比較対照試験

019 腎移植又は腎及び膵臓移植後の CMV 血症患者を対象とした前期第Ⅱ相、実薬対照（バルガンシクロビル）、POC 試験

27 FFP2

020 CMV 抗体陽性の同種造血幹細胞移植患者を対象にレテルモビル又はプラセボの安全性及び有効性を比較した後期第Ⅱ相、用量反応試験

133 PMF1

第Ⅲ相試験申請する適応症に関する比較対照試験

001 CMV 抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植患者を対象にレテルモビルの安全性及び有効性を評価するプラセボ対照第Ⅲ相試験

570¶ PMF3/FMI

BA：バイオアベイラビリティ、BE：生物学的同等性、CMV：ヒトサイトメガロウイルス、PK：薬物動態、POC：プルーフオブコンセプト † 試験に組み入れられた総被験者数。16例が組み入れられ、うち8例がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受け、残り

の被験者がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受けた。 ‡ 試験に組み入れられた総被験者数。68例が組み入れられ、うち44例がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受け、残り

の被験者がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受けた。 § 試験に組み入れられた総被験者数。36例が組み入れられ、うち24例がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受け、残り

の被験者がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受けた。 || 試験に組み入れられた総被験者数。42例が組み入れられ、うち12例がレテルモビル又はプラセボの経口及び静脈内投与を

受け、残りの被験者がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受けた。 ¶ 試験に組み入れられた総患者数。レテルモビル群に割り付けられた376例中373例が治験薬の投与を受け、367例が経口投

与を受け、99例が静脈内投与を受けた。

2.7.1.1.2.1.1 開発初期の経口剤

開発初期の経口液剤（FFP1製剤）は、ヒト初回投与試験の用量範囲でのレテルモビルの低い水

溶性に対処することを意図して開発された。次いで、固形剤での投与を可能とするため、

を用いた錠剤（FFP2製剤）を開発し、[表 2.7.1-3]に要約した開発初期の試験で用いた。FFP 製剤

に関する追加情報は、[2.3.P.2.2.1.2 項-レテルモビル錠剤]に記載する。008試験において、FFP2

製剤と FFP1製剤の AUC は生物学的同等性の基準を満たし、バイオアベイラビリティは類似して

いた[2.7.1.2.1.1 項]。

2.7.1.1.2.1.2 開発後期及び第Ⅲ相の経口剤並びに FMI 製剤

第Ⅲ相試験（001試験）を含む後期臨床試験用製剤及び FMI 製剤として固形剤の開発を行った。

これらの製剤の開発の経緯については、[2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]に詳述するが、以下に

概略を記載する。

後期開発プログラムでは、4種類の製剤（PMF1製剤、PMF2製剤、PMF3製剤及び FMI 製剤）を

開発した。PMF1製剤は、をより高めること及び製造工程に従来の技術を用いるこ



とを目標とし、FFP2製剤に基づいて開発した。のは、FFP2製剤の %から

PMF1製剤の %に増加した。相対的バイオアベイラビリティ試験（014試験）で、PMF1製剤は FFP2

製剤と比較してほぼ生物学的に同等であった。その後の処方変更は、レテルモビル錠の

の向上を意図したものであった。PMF2製剤の及びは PMF1製剤と同様であるが、

の及びのを改良するためにではなく

を用いたほか、添加剤ののグレードを変更した。PMF3製剤は、PMF2製剤に基づ

いて製剤化しており、への変更及びそれに伴う添加剤ののグレー

ド変更を行い、さらにのも変更した。FMI 製剤は、最終的なフィル

ムコーティング錠にを施していることを除き、PMF3製剤と同一の製剤である。の

及びは、PMF1製剤、PMF2製剤及び PMF3製剤において同様であることから、各種試験液に

おける PMF1製剤と PMF3製剤の溶出挙動の同等性を含め、製剤間のブリッジングのため、溶出挙

動が同様であることを確認している[2.3.P.2.2.1.5.2 項-レテルモビル錠剤]。

第Ⅲ相試験（001試験）では、PMF3製剤及び FMI 製剤を用いた。PMF3製剤240 mg 錠及び480 mg

錠の薬物動態の類似性が、028試験で示され、事前に設定していなかったが、生物学的同等性の基

準を満たした。市販用製剤は、刻印を除いて FMI 製剤と同一であるため、ブリッジングの検討は

不要と判断した。

日本では、480 mg 錠のサイズが大きいことから、日本の臨床現場での使用には望ましくないと

考えられたため、001試験では240 mg 錠のみを用い、シクロスポリン非併用患者には、480 mg 錠1

錠ではなく、240 mg 錠2錠として投与した。よって、日本では240 mg 錠のみで医薬品製造販売承

認申請を行い、上市する計画である。

2.7.1.1.2.2 注射剤

レテルモビルの臨床試験用に、2種類の注射剤を開発した[表 2.7.1-2]。臨床試験で用いたレテル

モビル注射剤の要約を[表 2.7.1-4]にそれぞれ記載する。



表 2.7.1-4 臨床試験で用いたレテルモビル注射剤試験の種類試験番号略称被験者数使用製剤

第Ⅰ相試験健康被験者を対象とした PK 及び初期忍容性試験

027 日本人健康被験者を対象とした用量漸増単回経口及び静脈内投与試験

16† HPCD 製剤

018 用量漸増単回／反復経口投与及び静脈内投与試験、並びにジゴキシンとの薬物相互作用試験

68‡ 製剤

026 高用量での反復経口及び静脈内投与試験

36§ HPCD 製剤

005 用量漸増単回及び反復静脈内投与試験 52 HPCD 製剤健康被験者における PK/PD 試験

004 QT/QTc 評価試験 38 HPCD 製剤

BA 試験 017 絶対的 BA 試験、並びに用量漸増単回静脈内投与試験

42|| 製剤

第Ⅲ相試験申請する適応症に関する比較対照試験

001 CMV 抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植患者を対象にレテルモビルの安全性及び有効性を評価するプラセボ対照、第Ⅲ相試験

570¶ HPCD 製剤

BA：バイオアベイラビリティ、CMV：ヒトサイトメガロウイルス、HPCD：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、PD：薬力学、PK：薬物動態 † 試験に組み入れられた総被験者数。16例が組み入れられ、うち8例がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受け、残

りの被験者がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受けた。 ‡ 試験に組み入れられた総被験者数。68例が組み入れられ、うち24例がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受け、

残りの被験者がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受けた。 § 試験に組み入れられた総被験者数。36例が組み入れられ、うち12例がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受け、

残りの被験者がレテルモビル又はプラセボの経口投与を受けた。 || 試験に組み入れられた総被験者数。42例が組み入れられ、うち30例がレテルモビル又はプラセボの静脈内投与を受け、

残りの被験者がレテルモビル又はプラセボの経口及び静脈内投与を受けた。 ¶ 試験に組み入れられた総患者数。レテルモビル群に割り付けられた376例中373例が治験薬の投与を受け、99例が静脈内

投与を受け、367例が経口投与を受けた。

2.7.1.1.2.2.1 開発初期の注射剤（製剤）

レテルモビルの開発初期に実施した非臨床試験及び2件の第Ⅰ相試験（017試験及び018試験）で

は、溶解補助剤としてを含む開発初期の注射剤を用いた。しかし、当該製

剤は、安全性の懸念（軽度から中等度の注射部位刺激感及び血栓性静脈炎）により開発を中止し

ており、本承認申請の対象ではないため詳述しない[2.7.4.1.1 項]。製剤は、ヒドロキシ

プロピル-β-シクロデキストリン（HPCD）を含む製剤に変更し、以後の臨床試験に使用した。

2.7.1.1.2.2.2 臨床用製剤及び市販予定製剤の注射剤（HPCD 製剤）

レテルモビル注射剤は、当該薬物の溶解を補助する HPCD、pH を調整する水酸化ナトリウム及

び等張化のための塩化ナトリウムを配合している[2.3.P.2.1 項-レテルモビル注射剤]。レテルモ

ビル注射剤の市販予定製剤は、第Ⅰ相及び第Ⅲ相臨床試験で用いた HPCD 製剤と同一であり、容

器及び施栓系のみが異なっている。臨床試験は、20 mL 又は30 mL の透明ガラスバイアル［米国



薬局方（USP） Type I）］に充塡した注射剤を用いたが、市販予定製剤としては30 mL の透明ガラ

スバイアル（USP Type I）のみである。日本では経口剤としては240 mg 錠のみを上市することを

考慮して、複数の剤形でそれぞれ異なった規格を市販することによる医療現場の負担及び混乱を

避けるため、注射剤についても、240 mg バイアルのみを医薬品製造販売承認申請し、上市する計

画である。

レテルモビル注射剤の重要な機能性添加剤は、目標の濃度及び pH において原薬に十分な溶解

度を与える HPCD である。HPCD 及び他のシクロデキストリン類は、イトリゾール登録商標注1%等

の既存の静脈内投与用市販製剤で用いられているものの、HPCD は特定の製剤や特定の条件下に

おいてのみ使用が認められた添加物として取り扱われているため、日本では新添加物に該当する。

レテルモビル注射剤における HPCD の総量は、レテルモビル240 mg 当たり1800 mg、レテルモビ

ル480 mg当たり3600 mgである。平均体重を60 kgと仮定した場合のシクロデキストリンの総量は、

市販製剤のイトリゾール登録商標注1%で用いられている量（HPCD 8000 mg、1日1回又は1日2回）よ

り概して少ない。

2.7.1.1.3 レテルモビルの溶解性及び溶出性の概要

2.7.1.1.3.1 溶解性及び膜透過性

レテルモビルは、BCS クラスⅡの化合物（低溶解性、高膜透過性）に分類される。

BCS の定義によると、原薬は、最高含量が pH 1～6.8の水溶液250 mL 以下に溶解する場合、高

溶解性とみなされる。レテルモビル原薬の溶解性は、生理学的 pH 範囲にわたり、緩衝系を用い

て測定したところ、pH 約～の間では、レテルモビルは～ mg/mL と低い溶解度を示す。pH

未満では溶解度が上昇し、pH で mg/mL、0.1 mol/L 塩酸で mg/mL まで上昇する。pH 約

を超えると、溶解度は、pH で mg/mL、pH で mg/mL までそれぞれ上昇する[2.3.P.2.2 項

-レテルモビル注射剤]。これらの溶解性データに基づき、最高含量が生理学的 pH 範囲で250 mL

以下に溶解しないため、レテルモビルは低溶解性の化合物と分類される。

BCS ガイダンスによると、原薬は、ヒトでの吸収率が85%以上と判定された場合、高膜透過性

とみなされる。健康被験者におけるレテルモビルの絶対的バイオアベイラビリティは、PPK 解析

により94%（91%～97%）と推定されており、in vivoでの吸収率が85%を超えている。Lilly laboratories

細胞－ブタ腎臓（LLC-PK1）細胞を用いた in vitro 試験では、中程度（9 × 10-6 cm/sec）の膜透過性

が認められた[2.6.5.28 項]が、吸収量を設定する上でより正確と考えられる臨床試験データから、

レテルモビルは高膜透過性の化合物と分類できる。

2.7.1.1.3.2 溶出性

レテルモビル錠の規格に設定した溶出試験法の概要を[表 2.7.1-5]に示す。溶出試験法の詳細及

び申請規格の妥当性は[2.3.P.5.3.2 項-レテルモビル錠剤]及び[2.3.P.5.6 項-レテルモビル錠剤]

に記載する。



表 2.7.1-5 レテルモビル錠の溶出試験法及び規格

溶出装置パドル法／ rpm

試験液 pH の mmol/L 緩衝液（ %添加）

試験液量 900 mL 試験液温度 37 ± 0.5°C 測定時点 10、15、20、30、45、60分規格分間の Q 値： %

レテルモビル錠の溶出特性を、pH の mmol/L 緩衝液（ %

添加）を用いて、パドル法、回転数 rpm で評価した。なお、レテルモビルを十分に可溶化し、

完全に溶解できるを界面活性剤として選択した。の濃度を

%としたパドル法において、適切な溶解性及び溶液安定性が認められており、、

の変更及びの変化等の特性を変動させた錠剤間の違いを識別可能である。溶出試

験法の開発の詳細を、[2.3.P.5.3.2 項-レテルモビル錠剤]に示す。

主要な臨床試験で使用したロット及び正式な安定性試験用ロットに関し、規格に設定した溶出

試験法を用いて、複数の測定時点（10、15、20、30、45、60分）での溶出挙動を評価した。これ

らのデータを[表 2.7.1-6]に、ロット分析における溶出データの詳細を[2.3.P.5.4 項-レテルモビル

錠剤]にそれぞれ示す。レテルモビルの1時点での判定基準は、[2.3.P.5.6 項-レテルモビル錠剤]

で論じた全溶出データに関する統計学的評価に基づき、「分間の Q 値： %」とした。さらに、

[表 2.7.1-6]に示すデータから、予想されたとおり FMI 製剤と PMF3製剤の錠剤（相違点は

の有無）で溶出挙動の同等性が確認された。各種試験液を用いた PMF3製剤と PMF1製剤とのブ

リッジングのための溶出データを、[2.3.P.2.2.1.5.2 項-レテルモビル錠剤]に示す。

Text Box、



表 2.7.1-6 パドル法（ rpm）を用いた pH の mmol/L 緩衝液

（ % 添加）における主要な臨床試験用／正式な安定性試験用ロットの

240 mg 錠及び 480 mg 錠の溶出挙動

測定時点

平均溶出率（%）（括弧内は RSD%）

240 mg 錠 480 mg 錠ロット番号

(PMF3)

ロット番号

(FMI)

ロット番号

(FMI)

ロット番号

(FMI)

ロット番号

(PMF3)

ロット番号

(FMI)

ロット番号

(FMI)

ロット番号

(FMI)

10分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

15分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

20分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

30分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

45分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

60分 ( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %)

( %) RSD：相対標準偏差

2.7.1.1.4 生体試料中薬物濃度分析法の概要

臨床試験を通して、規制ガイダンスに従って検証された分析法を用いて、生体試料中のレテル

モビル、レテルモビル代謝物及び薬物相互作用試験で投与した薬剤の濃度測定を行った。これら

の分析法に関するバリデーション報告書を、本申請資料の[5.3.1.4 項]に示す。

001試験[資料5.3.1.4.1: BAPP001]、006試験[資料5.3.1.4.2: BAPP006] [資料5.3.1.4.3: BAPBP006]、

015試験[資料5.3.1.4.4: BAPP015] [資料5.3.1.4.5: BAPGP015] [資料5.3.1.4.6: BAPBP015]、016試験[資

料5.3.1.4.7: BAPP016]、017試験[資料5.3.1.4.8: BAPP017]、020試験[資料5.3.1.4.9: BAPP020]及び022

試験[資料5.3.1.4.10: BAPP022]のレテルモビルの薬物濃度測定報告書を、本申請資料の[5.3.1.4 項]

に示す。その他の試験のレテルモビルの薬物濃度測定報告書については、各試験の治験総括報告

書の付録に含めた。付加的な遺伝子多型解析法は、第Ⅰ相試験では薬理遺伝学的解析報告書[資料

5.3.5.3.7: PGAPH1]の付録に含め、第Ⅲ相試験（001試験）では遺伝子多型解析報告書[資料5.3.1.4.33:

BAPGP001]の付録に含めた。

2.7.1.1.4.1 レテルモビルの分析に関する生体試料中薬物濃度分析法

ヒト血漿中（M1210 [資料5.3.1.4.15: VPV11210] [資料5.3.1.4.16: VPV21210]、27AS1438 [資料

5.3.1.4.17: VPU1438]、08-061 [資料5.3.1.4.18: VP8061] [資料5.3.1.4.19: VPA18061] [資料5.3.1.4.20:

VPA28061] [資料5.3.1.4.21: VPA38061]、09-010 [資料5.3.1.4.22: VP9010]、BP-0032 [資料5.3.1.4.23:

VPBP32]、 -1514-14 [資料5.3.1.4.24: VP1514] [資料5.3.1.4.25: VPA11514] [資料5.3.1.4.26:

VPA21514]）、ヒト尿中（M1295 [資料5.3.1.4.27: VU1295]、27AS1438 [資料5.3.1.4.17: VPU1438]）



及びヒト唾液中（M1299 [資料5.3.1.4.28: VS1299]）のレテルモビルを測定するため、液体クロマト

グラフィー・タンデム質量分析法（LC-MS/MS）を用いた特異的かつ高感度な分析法を開発し、

レテルモビルの臨床試験を通して使用した。さらに、アルカリ処理済みのヒト血漿（10-014 [資料

5.3.1.4.29: VAP10014]）でのレテルモビルの測定法を開発し、レテルモビルを投与した際の循環血

中のレテルモビルのグルクロン酸抱合体濃度を評価した。これらの分析法は、開発時点で有効で

あった規制ガイダンス[資料5.4: 47] [資料5.4: 48]に従って検証された。

各分析法の要約を[表 2.7.1-7]に記載する。

各臨床試験で使用した分析法を、分析単位間の真度及び精度と併せて[表 2.7.1-8]に記載する。

003、005、006、014、015、017、018、020、022、028及び036試験において、Incurred sample reanalysis

（ISR）評価を実施した。すべての ISR 評価で許容基準を満たした。ISR 評価に関する実施有無の

判定は、薬物濃度測定機関の標準業務手順に基づいて行った。

すべての生体試料は、レテルモビルの安定性が担保された期間内に測定した。

生体試料を採取したレテルモビルの7試験の血漿中濃度測定に用いた分析法 BP-0032 [資料

5.3.1.4.23: VPBP32]のパラメータ及びバリデーション指標を[表 2.7.1-9]に示す。レテルモビルの上

記7試験以外の血漿中、尿中及び唾液中のレテルモビル濃度測定に用いた分析法のパラメータ及び

バリデーション指標については、[5.3.1.4 項]の分析法バリデーション報告書に示す。

すべてのレテルモビルの分析法を個別に検証したところ、真度及び精度の結果は同様であった

ことから、試験及び開発段階を問わず、データの統合が可能なことを支持するものであった。



表 2.7.1-7 レテルモビルの分析法の要約分析法バリデーション報告書測定機関化合物 LLOQ (ng/mL)

標準線形範囲 (ng/mL) マトリックス

M1210 † レテルモビル 0.10 0.10-200.0 血漿 M1295 † レテルモビル 1.00 1.00-2000.0 尿 M1299 † レテルモビル 0.10 0.10-200.0 唾液

27AS1438 ‡ レテルモビル

0.10 0.10-200 血漿 5 5-2000 血漿 10 10-5000 血漿 1 1-2000 尿 10 10-5000 尿

08-061 § レテルモビル 1.00 1.00-1000 血漿 09-010 § レテルモビル 10.0 10.0-10000 血漿

10-014 § レテルモビル 1.00 1.00-1000 アルカリ処理済み血漿

BP-0032 MRL || レテルモビル 1.00 1.00-1000 血漿

-1514-14 ¶ レテルモビル 1.00 1.00-1000 血漿 LLOQ：定量下限 † 、ドイツ ‡ 、ドイツ § 、ドイツ || 、オランダ ¶ 、カナダ [資料5.3.1.4.15: VPV11210] [資料5.3.1.4.16: VPV21210] [資料5.3.1.4.17: VPU1438] [資料5.3.1.4.18: VP8061] [資料5.3.1.4.19: VPA18061] [資料5.3.1.4.20: VPA28061] [資料5.3.1.4.21: VPA38061] [資料5.3.1.4.22: VP9010] [資料5.3.1.4.23: VPBP32] [資料5.3.1.4.24: VP1514] [資料5.3.1.4.25: VPA11514] [資料5.3.1.4.26: VPA21514] [資料5.3.1.4.27: VU1295] [資料5.3.1.4.28: VS1299] [資料5.3.1.4.29: VAP10014]



表 2.7.1-8 各臨床試験に用いたレテルモビル生体試料中薬物濃度分析法及び

各試験の分析成績試験方法分析対象化合物マトリックス分析単位間の真度†, ‡ 分析単位間の精度%CV† 001 BP-0032 レテルモビル血漿 94.9 – 103.7 4.7 – 32.5 003 1514-14 レテルモビル血漿 95.1 – 106.2 4.3 – 6.7 004 BP-0032 レテルモビル血漿 94.3 – 99.3 4.8 – 37.2 005 08-061 レテルモビル血漿 96.4 – 102.8 2.9 – 6.7 006 08-061 レテルモビル血漿 98.8 – 105.6 3.2 – 4.3

007 M1210

レテルモビル血漿 93.7 – 94.8 3.1 – 5.9

M1295 尿 97.0 – 101.0 3.1 – 5.0 M1299 唾液 93.3 – 99.7 4.1 – 6.7

008 M1210 レテルモビル血漿 95.9 – 98.2 3.4 – 3.7

009 M1210 レテルモビル血漿 95.4 – 103.2 4.3 – 10.1 M1295 尿 98.6 – 107.2 3.4 – 10.1 010 M1210 レテルモビル血漿 89.8 – 97.5 3.6 – 8.9

011 27AS1438 レテルモビル血漿 97.3 – 111 2.1 – 9.0 尿 97.9 – 102 1.3 – 6.0

013 27AS1438 レテルモビル血漿 99.3 – 104 4.4 – 5.0 014 09-010 レテルモビル血漿 97.6 – 102.3 6.0 – 7.2

015 08-061

レテルモビル血漿 100.5 – 101.7 2.2 – 12.7

10-014 血漿（塩基処理済み） 99.3 – 105.2 1.3 – 16.7

016 08-061 レテルモビル血漿 90.9 – 94.0 NC 017 08-061 レテルモビル血漿 94.1 – 99.5 2.2 – 4.5 018 08-061 レテルモビル血漿 93.4 – 98.3 3.5 – 5.5 019 M1210 レテルモビル血漿 89.7 – 102.2 1.8 – 11.2 020 08-061 レテルモビル血漿 95.5 – 101.9 3.6 – 8.8

021 08-061 レテルモビル血漿 96.4 – 99.0 3.6 – 4.1 09-010 93.2 – 98.3 4.4 – 6.6 022 BP-0032 レテルモビル血漿 95.7 – 98.0 3.4 – 9.9 026 BP-0032 レテルモビル血漿 89.1 – 100.0 4.4 – 18.9 027 BP-0032 レテルモビル血漿 91.1 – 97.5 5.0 – 7.8 028 1514-14 レテルモビル血漿 93.8 – 98.2 5.1 – 9.3 029 BP-0032 レテルモビル血漿 90.9 – 97.3 0.2 – 6.4 032 BP-0032 レテルモビル血漿 91.5 – 97.0 2.9 – 14.8 036 1514-14 レテルモビル血漿 96.6 – 101.0 3.6 – 5.7

%CV：%変動係数、NC：算出せず † 許容基準に適合する、すべての分析ロットの品質管理（QC）試料［低濃度、低～中濃度、中～高濃度、高濃度及び

希釈濃度（必要な場合）］の分析成績の平均値に基づく統計量 ‡ ［（測定された濃度の平均値）／（標準濃度）］ × 100で表したもの [資料5.3.3.4.3: P003] [資料5.3.4.1.1: P004] [資料5.3.3.1.13: P005] [資料5.3.3.1.3: P007] [資料5.3.1.1.1: P008] [資料5.3.3.1.8: P009] [資料5.3.3.4.2: P010] [資料5.3.3.1.4: P011] [資料5.3.3.4.4: P013] [資料5.3.1.2.1: P014] [資料5.3.3.1.9: P018A] [資料5.3.3.1.10: P018B] [資料5.3.3.1.11: P018C] [資料5.3.5.1.1: P019] [資料5.3.3.1.5: P021A] [資料5.3.3.1.6: P021B] [資料5.3.3.1.7: P021C] [資料5.3.3.1.12: P026] [資料5.3.3.1.1: P027] [資料5.3.1.2.2: P028] [資料5.3.1.1.3: P029] [資料5.3.3.1.2: P032] [資料5.3.3.4.5: P036] [資料5.3.1.4.1: BAPP001] [資料5.3.1.4.2: BAPP006] [資料5.3.1.4.3: BAPBP006] [資料5.3.1.4.4: BAPP015] [資料5.3.1.4.5: BAPGP015] [資料5.3.1.4.6: BAPBP015] [資料5.3.1.4.7: BAPP016] [資料5.3.1.4.8: BAPP017] [資料5.3.1.4.9: BAPP020] [資料5.3.1.4.10: BAPP022]



表 2.7.1-9 BP-0032 のバリデーションにおける分析評価指標の要約評価法測定した試料／条件回数真度の平均値（%）精度の平均値（%CV）

回帰モデル分析繰り返し作成した標準曲線。選択モデル：

線形、1/X2 5 96.1 – 103 1.0 – 7.9

LLOQ での分析単位内の真度及び精度 LLOQ／中心単位3 5

単位1：95.6 単位2：99.3 単位3：96.3

単位1：7.2 単位2：11.2 単位3：2.5

低濃度、中濃度及び高濃度 QC 試料での分析単位

内の真度及び精度 QC 試料／中心単位3

5（中心単位1の中濃度 QC試料は4回）

単位1：93.2 – 96.7 単位2：95.6 – 100.3 単位3：95.7 – 97.8

単位1：1.1 – 3.1 単位2：2.5 – 6.2 単位3：1.4 – 2.4

LLOQ での分析単位間の真度及び精度

LLOQ／3日間の中心単位3の平均値 3 97.1 2.0

低濃度、中濃度及び高濃度 QC 試料での分析単位

間の真度及び精度

LLOQ／3日間の中心単位3の平均値 3 94.8 – 98.0 1.5 – 2.2

注入の再現性 LLOQ 及び QC 試料（10°C で25時間）

5 LLOQ：95.0,

QC 試料：95.0 – 96.5 LLOQ：14.8,

QC 試料：3.9 – 9.4 0日目の安定性用時調製した QC 試料 5 93.2 – 96.7 1.1 – 7.2 短期室温安定性 QC（室温で22時間） 5 96.3 – 96.4 2.5 – 4.4

凍結融解安定性 4 F/T サイクル後の QC 試料 5 95.7 – 96.1 2.7 – 3.8

希釈の妥当性 10倍最大750 ng/mL 5 96.5 2.9

希釈の妥当性 25倍最大15,000 ng/mL

5 96.0 0.8

希釈の妥当性 100倍最大75,000 ng/mL 5 103 4.2

オートサンプラー内安定性

QC 試料（10°C で99時間） 5 97.9 – 98.7 1.6 – 4.9

前処理後試料の安定性 QC 試料（-20°C で9日間） 5 96.1 – 98.3 1.1 – 3.6

マトリックス効果

高脂血症の血漿1ロット及び溶血した血漿1ロットを含む対照血漿8ロットの低濃度及び高濃度 QC 試料

8 低濃度及び高濃度の内部標準物質の標準化

係数の平均値：0.98 – 1.00 CV：2.8% – 4.5%

回収率対照血漿の低濃度及び高濃度 QC 試料1ロ

ット 3 MK-compound： 31% – 32%

標準原液の安定性 4°C で70日間 5 2つのロット間の差：-6.1% 室温での標準原液

の安定性室温で24時間 5 2つのロット間の差：-1.7%

標準溶液の安定性 4°C で70日間 5 2つのロット間の差：-3.4% – -3.9% 室温での標準溶液

の安定性室温で24時間 5 2つのロット間の差：-5.4% – -3.1%

長期保存安定性（-20 °C） QC（-20°C で5日間） 5 95.7 – 96.1 1.0 – 1.6

長期保存安定性（-70 °C） QC （-70°C で126日間） 5 96.0 – 98.3 1.1 – 2.7

OTC 薬の干渉評価よく用いられる一般用医薬品10品 5

対照 QC 試料の反応の差： -5.98%

%CV：%変動係数、LLOQ：定量下限、QC：品質管理 [資料5.3.1.4.23: VPBP32]



2.7.1.1.4.2 In vivo でのレテルモビルのキラル変換の評価法

レテルモビルは、S 体の絶対配置を持つ1つのキラル中心を有する。In vivo でのレテルモビルの

キラル変換の可能性を、029試験の血漿試料を用いて評価した。レテルモビルの各エナンチオマー

を分離するため、超臨界流体クロマトグラフィー法を開発した。分析法及び評価の詳細は、[資料

5.4: 49]に示す。レテルモビルのキラル変換は、検出されなかった。

2.7.1.1.4.3 併用投与した化合物の生体試料中薬物濃度分析法

レテルモビルとシクロスポリン、タクロリムス、ミダゾラム、ジゴキシン、ミコフェノール酸、

アトルバスタチン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、エチニルエストラジオール／レボノルゲ

ストレル又はシロリムスを併用投与する薬物相互作用試験を実施するため、これらの化合物の血

漿中又は全血中濃度測定法を開発した。

分析成績の詳細を、薬物濃度測定報告書に示す。016試験[資料5.3.1.4.11: OBAPP016] [資料

5.3.1.4.12: OBAVP016]のミダゾラム、022試験[資料5.3.1.4.13: OBAPP022]のミコフェノール酸及び

036試験[資料5.3.1.4.14: OBAPP036]のシロリムスに関する薬物濃度測定報告書は、[5.3.1.4 項]に記

載する。併用投与した他の化合物の薬物濃度測定報告書については、各試験の治験総括報告書に

含めた。

010試験[資料5.3.1.4.30: OVBP010]に用いたシクロスポリン測定法、013試験[資料5.3.1.4.31:

OVBP013]に用いたタクロリムス測定法及び018試験[資料5.3.1.4.32: OVPP018]に用いたジゴキシ

ン測定法に関するバリデーション報告書は、[5.3.1.4 項]に記載する。薬物相互作用試験に用いた

他の化合物の測定法に関するバリデーション報告書は、各試験の薬物濃度測定報告書に含めた。

さらに、これらの薬物濃度測定報告書は、016、022及び036試験を除き、各試験の治験総括報告書

に含めた。016試験[資料5.3.1.4.11: OBAPP016] [資料5.3.1.4.12: OBAVP016]、022試験[資料5.3.1.4.13:

OBAPP022]及び036試験[資料5.3.1.4.14: OBAPP036]の薬物濃度測定報告書は、[5.3.1.4 項]に記載す

る。

2.7.1.1.5 レテルモビル製剤の in vivo での挙動に関する概要

2.7.1.1.5.1 経口剤

レテルモビルの臨床開発で用いた経口剤には、1種類の液剤及び5種類の錠剤が含まれる[表

2.7.1-1]。2つの臨床試験で初期製剤［FFP1製剤に対する FFP2製剤（008試験）及び FFP2製剤に対

する PMF1製剤（014試験）］の相対的バイオアベイラビリティを評価した[図 2.7.1-1]。これらの

試験により、FFP1液剤と FFP2錠剤、及び FFP2錠剤と PMF1錠剤の薬物動態は、それぞれ類似す

ることが確認された。PMF2製剤、PMF3製剤及び FMI 製剤については、、添加剤のグレ

ード及びが PMF1製剤とは異なっているものの、これらの製剤の

及びは類似していることから、これらの製剤間の相対的バイオアベイラビリティ試験は実

施しなかった。PMF1製剤と PMF3製剤間については、溶出挙動の同等性が確認されている[2.3.P.2.2

項-レテルモビル錠剤]。第Ⅲ相試験（001試験）では、PMF3製剤及び FMI 製剤を用いた。第Ⅲ



相試験は PMF3製剤で開始し、試験開始後に FMI 製剤に変更した。PMF3製剤と FMI 製剤の違い

はの有無のみで、溶出挙動の同等性が示されたことから、バイオアベイラビリティへの

影響はないと考えられた。第Ⅲ相試験での480 mg の投与には、2種類の含量の PMF3製剤及び FMI

製剤を用いた（ただし、日本人患者には240 mg 錠のみを用いた）。また、相対的バイオアベイラ

ビリティ試験（028試験）の結果から、480 mg を投与する際に、240 mg 錠2錠又は480 mg 錠1錠の

いずれも使用できることを確認した。レテルモビルの最高濃度（Cmax）、AUC0-last 及び AUC0-∞の

240 mg 錠2錠に対する480 mg 錠1錠投与時の幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ1.07（0.95,

1.21）、1.10（1.02, 1.18）及び1.09（1.01, 1.18）であった。

2つの臨床試験（029試験及び008試験）の結果から、レテルモビルの AUC は、食後及び空腹時

のいずれに投与しても同様であった[2.7.1.3.4 項]。001試験で PMF3製剤を用いるために、PMF3製

剤を用いて食事の影響試験（029試験）を実施した。029試験において、レテルモビルの AUC への

影響はなく、Cmax は空腹時と比較して高脂肪・高カロリー食により約30%増加したが、臨床的に

意味のある変化ではないと考えられた。008試験では、029試験より早期に FFP2製剤を用いて食事

の影響を評価した。029試験と同様に、レテルモビルの薬物動態に臨床的に意味のある高脂肪食の

影響は見られなかった。以上のデータから、レテルモビルは食事に関係なく投与できると考えら

れた。

2.7.1.1.5.2 注射剤

レテルモビルの臨床開発では、2種類の注射剤を用いた[表 2.7.1-2]。2つの第Ⅰ相試験（017試験

及び018試験）では、製剤を評価したが、安全性の理由により中止した。その後の第Ⅰ

相試験及び第Ⅲ相試験（001試験）では、HPCD 製剤を評価した。製剤は、レテルモビ

ルの開発初期に開発を中止したため、2種類の注射剤の in vivo で直接比較する臨床試験は実施し

なかった。第Ⅲ相試験で選択した静脈内投与の用量は、HPCD 製剤を使用して得られたデータに

基づいて設定した。

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

レテルモビルの生物薬剤学プログラムは、5つの臨床試験からなる。ラットを用いた非臨床安全

性試験で見られた精巣毒性の結果[2.4 項] [2.6.6 項] [2.6.7 項]から、ほとんどの生物薬剤学試験は、

健康女性被験者を対象に実施した。これらの生物薬剤学試験の主要な結果を本項に要約する。レ

テルモビル開発プログラムの生物薬剤学試験の一覧表を[付録 2.7.1-1]、生物薬剤学試験での薬物

動態及びその統計比較を[付録 2.7.1-2]に記載する。



2.7.1.2.1 バイオアベイラビリティ試験

2.7.1.2.1.1 非日本人健康男性被験者を対象とした液剤（FFP1製剤）及び錠剤（FFP2製剤）

の相対的バイオアベイラビリティ比較、並びに20 mg 錠の食事の影響試験［008

試験（AIC001-1-002/BAY-73-6327-011697試験）］

本試験は、健康男性被験者（11例）を対象に、液剤に対する錠剤の相対的バイオアベイラビリ

ティの評価及び錠剤投与後のレテルモビルの薬物動態に及ぼす食事の影響の評価を目的とした、

非盲検、無作為化、単回投与、4期クロスオーバー試験であった。各被験者に、投与順序を無作為

化して、以下の4処置を行った。

1) 液剤（FFP1製剤）としてレテルモビル20 mg を空腹時単回経口投与

2) レテルモビル5 mg 錠（FFP2製剤）1錠を空腹時単回経口投与


4) レテルモビル20 mg 錠（FFP2製剤）1錠を高脂肪・高カロリー食（蛋白質42 g、炭水化物67 g、

脂肪63.5 g の計1,042カロリー）摂取完了後5分以内に単回経口投与

治験薬投与間の休薬期間は約1週間とした。5 mg の用量を含めることで、より低い用量の FFP2

製剤と液剤20 mg を比較した相対的バイオアベイラビリティの評価、及び FFP2製剤間の用量比例

性の評価を行った。

相対的バイオアベイラビリティ

レテルモビル20 mg を液剤及び錠剤として空腹時投与した際の投与量で補正した AUC0-∞及び

Cmax の液剤投与時に対する錠剤投与時（錠剤／液剤）の幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞ

れ98.70%（92.38%, 105.45%）及び114.97%（97.23%, 135.94%）であった。また、空腹時の最高濃

度到達時間（Tmax）の中央値についても、20 mg 錠1錠投与（1.5時間）と液剤として20 mg 投与（1.0

時間）で同様であったことから、20 mg 錠1錠と液剤として20 mg 空腹時投与時の相対的バイオア

ベイラビリティは同程度であった。

空腹時に錠剤の用量を5 mgから20 mgに増量すると、投与量で補正したAUC0-∞及びCmaxの20 mg

錠投与に対する5 mg 錠投与（5 mg 錠投与／20 mg 錠投与）の幾何平均比（90%信頼区間）は87.30%

（81.71%, 93.27%）及び81.46%（68.90%, 96.32%）であり、投与量の増加に伴い曝露量は用量比以

上に増加した。

健康男性被験者に食後及び空腹時にレテルモビル20 mg を単回経口投与した際、総曝露量及び

最高曝露濃度に臨床的意義のある変化はなかった。レテルモビル20 mg 錠投与後の薬物動態に及

ぼす食事の影響については、[2.7.1.2.3.1 項]に示す。

詳細は、治験総括報告書[資料5.3.1.1.1: P008]及び[付録 2.7.1-2]に、結果に関する考察及び解釈

は、[2.7.1.3.3.1 項]に記載する。



2.7.1.2.1.2 非日本人健康女性被験者を対象とした注射剤（製剤）及び錠剤（PMF1

製剤）の絶対的バイオアベイラビリティ比較、及び用量漸増単回静脈内投与試験

［017試験（AIC246-01-Ⅰ-12試験）］

本試験は、2つのパートで実施した。パート1（コホート1）は、健康女性被験者（12例）を対象

に、レテルモビルを錠剤及び注射剤で投与しバイオアベイラビリティを評価することを目的とし

た、非盲検、無作為化、単回投与、2期クロスオーバー試験であった。各被験者に、投与順序を無

作為化して、以下の処置を行った。

1) レテルモビル30 mg（製剤）（0.9%生理食塩液150 mL に溶解）を30分かけて単回

静脈内投与

2) レテルモビル30 mg 錠（PMF1製剤）1錠を単回経口投与

パート2（コホート2～5）は、健康女性被験者（30例）を対象に、レテルモビル（製

剤）を投与した、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間、用量漸増単回静脈内投与試験

であった。パート2の試験デザイン及び薬物動態の結果は[2.7.2.2.1.7 項]に示す。

薬物動態

レテルモビル30 mg を単回経口及び30分かけて静脈内投与した際の AUC0-last から算出した、レ

テルモビル30 mg 経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティ（90%信頼区間）は、75.82%（68.40%,

84.04%）であった。

詳細は、治験総括報告書[資料5.3.1.1.2: P017]及び[付録 2.7.1-2]に記載する。

2.7.1.2.2 相対的バイオアベイラビリティ試験

2.7.1.2.2.1 非日本人健康女性被験者を対象とした錠剤間（FFP2製剤及び PMF1製剤）の相

対的バイオアベイラビリティ比較試験［014試験（AIC246-01-Ⅰ-09試験）］

本試験は、健康女性被験者（15例）を対象に、空腹時にレテルモビル240 mg を単回経口投与し

た、非盲検、無作為化、5期クロスオーバー比較試験であった。各被験者に、投与順序を無作為化

して、以下の5つの処置によりレテルモビル240 mg を単回経口投与した。

処置1：レテルモビル20 mg 錠（FFP2製剤）12錠

処置2：レテルモビル30 mg 錠（PMF1製剤）8錠




各治験薬投与の間の休薬期間は7日間以上とした。

薬物動態

レテルモビル240 mg を PMF1製剤の30 mg 錠8錠、60 mg 錠4錠、120 mg 錠2錠又は240 mg 錠1錠

で単回経口投与した際の薬物動態は、FFP2製剤の20 mg 錠12錠を投与したときと比較した結果類



似していた。Cmax 及び AUC0-last の FFP2製剤投与に対する PMF1製剤投与（PMF1製剤投与／FFP2

製剤投与）の幾何平均比の90%信頼区間は、PMF1製剤60 mg 錠4錠投与時の Cmax で（78.37%,

104.6%）であった以外は、すべて生物学的同等性の基準範囲内（80%, 125%）であった。いずれ

の錠剤を投与した際にも、Tmax については、それぞれの製剤間に統計的有意差は認められなかっ

た。


は、[2.7.1.3.3.1 項]に記載する。

2.7.1.2.2.2 非日本人健康女性被験者を対象とした含量の異なる錠剤（PMF3製剤）間の相対

的バイオアベイラビリティ比較試験（028試験）

本試験は、健康女性被験者（14例）を対象に、空腹時にレテルモビル480 mg（240 mg 錠2錠及

び480 mg 錠1錠）を単回経口投与した、非盲検、無作為化、2期クロスオーバー比較試験であった。

各被験者に、投与順序を無作為化して、以下の2つの処置によりレテルモビル480 mg を単回経口

投与した。

処置 A：480 mg 錠（PMF3製剤）1錠

処置 B：240 mg 錠（PMF3製剤）2錠

各治験薬投与の間の休薬期間は7日間以上とした。

薬物動態

レテルモビル480 mg を480 mg 錠1錠及び240 mg 錠2錠で単回投与した際に、Cmax、AUC0-last及び

AUC0-∞の240 mg 錠2錠投与に対する480 mg 錠1錠投与（480 mg 錠1錠投与／240 mg 錠2錠投与）の

幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ1.07（0.95, 1.21）、1.10（1.02, 1.18）及び1.09（1.01, 1.18）

であり、幾何平均比の90%信頼区間は生物学的同等性の判定基準（0.80, 1.25）を満たしていた。


は、[2.7.1.3.3.1 項]に記載する。

2.7.1.2.3 食事の影響試験

2.7.1.2.3.1 非日本人健康男性被験者を対象とした液剤（FFP1製剤）及び錠剤（FFP2製剤）

の相対的バイオアベイラビリティ比較、並びに20 mg 錠の食事の影響試験［008

試験（AIC001-1-002/BAY-73-6327-011697試験）］

本試験のデザイン及びバイオアベイラビリティの結果は、[2.7.1.2.1.1 項]に示した。本試験では

以下のレテルモビルの単回経口投与を実施した。

1) 液剤（FFP1製剤）としてレテルモビル20 mg を空腹時単回経口投与



4) レテルモビル20 mg 錠（FFP2製剤）1錠を高脂肪・高カロリー食（蛋白質42 g、炭水化物67 g、



脂肪63.5 g の計1,042カロリー）摂取完了後5分以内に単回経口投与

薬物動態に及ぼす食事の影響

レテルモビル20 mg 錠（FFP2製剤）を食後に投与すると、空腹時と比較して吸収速度は低下し

た。Tmax の中央値は、空腹時が1.5時間及び食後が4.0時間であった。さらに、投与量で補正した

Cmax は食後投与で低く、空腹時投与に対する食後投与（食後／空腹時）の幾何平均比（%）（90%

信頼区間）は、76.40%（64.61%, 90.33%）であった。しかし、投与量で補正した AUC0-∞では97.82%

（91.56%, 104.52%）で、空腹時と食後で同程度であった。


は、[2.7.1.3.4 項]に記載する。

2.7.1.2.3.2 非日本人健康女性被験者を対象とした食事の影響試験（029試験）

本試験は、健康女性被験者（14例）を対象に、レテルモビル480 mg 錠（PMF3製剤）の薬物動

態に及ぼす高脂肪・高カロリー食の影響を評価することを目的とした、非盲検、無作為化、2期、

単回投与、クロスオーバー試験であった。各被験者に、投与順序を無作為化して、以下の2つの処

置を行った。

処置1：レテルモビル480 mg 錠1錠を標準的高脂肪・高カロリー朝食摂取開始後30分に単回経口

投与

処置2：レテルモビル480 mg 錠1錠を空腹時に単回経口投与

標準的な高脂肪・高カロリー朝食には蛋白質33.3 g、炭水化物65 g、脂肪58.4 g が含まれ、計918.8

カロリーであった。

薬物動態

レテルモビル480 mg 錠（PMF3製剤）を標準的高脂肪・高カロリー朝食摂取後に投与した場合、

全身曝露量（AUC0-∞）の空腹時投与に対する食後投与（食後／空腹時）の幾何平均比（%）（90%

信頼区間）は99.53%（84.41%, 117.37%）であり、生物学的同等性の基準範囲内（80%, 125%）で

あることが示された。Cmax は食後投与で約30%高く、空腹時投与に対する食後投与（食後／空腹

時）の幾何平均比（%）（90%信頼区間）は129.82%（104.35%, 161.50%）であった。Tmaxの中央値

は空腹時（2.76時間）と食後（2.50時間）で同程度であった。

詳細については、治験総括報告書[資料5.3.1.1.3: P029]及び[付録 2.7.1-2]、結果に関する考察及

び解釈は、[2.7.1.3.4 項]に記載する。

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.1.3.1 レテルモビル錠の溶出性

第Ⅰ相から第Ⅲ相試験で評価した製剤はすべて即放性製剤であった。市販用製剤は、刻印を除

き第Ⅲ相試験で用いたものと同様である。レテルモビル錠の溶出性の申請規格は、全溶出データ



の統計学的評価に基づき、「分間の Q 値： %」と設定している[2.3.P.5.6 項-レテルモビル錠

剤]。第Ⅲ相／正式な安定性試験（FSS）の代表的なロットに関する溶出データの詳細は、[表 2.7.1-6]

及び[2.3.P.5.4 項-レテルモビル錠剤]に記載する。

2.7.1.3.2 絶対的バイオアベイラビリティ

レテルモビル30 mg 投与時のレテルモビルの絶対的バイオアベイラビリティは、76%であった

（017試験）。第Ⅲ相試験での480 mg 投与時のバイオアベイラビリティを評価するため、PPK モデ

ルを用いて、第Ⅰ相試験12試験の統合データを解析した結果[2.7.2.3 項] [資料5.3.3.5.2: PPKPH1]、

健康被験者のレテルモビル投与時の絶対的バイオアベイラビリティの推定値は94%であった。こ

の推定値は、第Ⅰ相試験6試験のデータに基づく過去の推定値の83%（95%信頼区間：77%～90%）

[資料5.4: 78]と一貫している。

HSCT 患者でのレテルモビルのバイオアベイラビリティ及び生物学的挙動については、

[2.7.2.1.1.1 項] [2.7.2.2.6.2 項]に示す。

2.7.1.3.3 相対的バイオアベイラビリティ

2.7.1.3.3.1 経口投与

6種類の経口剤のブリッジング戦略を[図 2.7.1-1]に示す。FFP1製剤、FFP2製剤及び PMF1製剤の

相対的な薬物動態を臨床試験2試験（008試験及び014試験）で評価した。個々の試験の要約

[2.7.1.2.1.1 項] [2.7.1.2.2.1 項]に詳述したとおり、投与量20 mg での FFP1製剤と FFP2製剤のレテ

ルモビルの AUC は生物学的同等性の判定基準を満たし、薬物動態は類似しており、また、総投与

量240 mg での FFP2製剤と PMF1製剤も生物学的同等性の判定基準をほぼ満たした。この薬物動態

の特性の類似性により、開発初期の FFP1製剤及び FFP2製剤から、その後の臨床試験で使用した

PMF1製剤への変更が支持された。

PMF1製剤、PMF2製剤、PMF3製剤及び FMI 製剤間で、製剤間のブリッジングを検討する臨床

試験は実施しなかった[2.7.1.1.2.1 項]。これらの製剤の及びは同様であり、、

添加剤のグレード及び／又はが異なる及びの類似性から、

in vitro 溶出試験により製剤の類似性を評価した[2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]。第Ⅲ相試験で

は、PMF3製剤及び FMI 製剤を用いたが、両者の違いは最終的なフィルムコーティング錠におけ

るの有無のみであり、溶出性に影響はない[2.3.P.2.2 項-レテルモビル錠剤]。市販用製

剤は、刻印を除き、第Ⅲ相試験で用いた FMI 製剤と同一のものである。

最後に、PMF3製剤の240 mg 錠及び480 mg 錠に関して、480 mg 錠1錠又は240 mg 錠2錠を投与し

た場合、レテルモビルの AUC 及び Cmaxはいずれも生物学的同等性の判定基準を満たしたこと（028

試験）から、レテルモビル480 mg を服用する際には480 mg 錠1錠と240 mg 錠2錠どちらも用いる

ことができると考えられる。

相対的バイオアベイラビリティ試験3試験の結果を[表 2.7.1-10]に示す。前述の結果から、レテ

ルモビルの経口剤の生物学的挙動は、第Ⅲ相試験を含む臨床試験の主要な製剤及び市販用製剤の

Text Box。



すべてでほぼ同等であることが支持された。

表 2.7.1-10 臨床試験で評価した各製剤の相対的バイオアベイラビリティの比較

試験番号試験の略称製剤用量 AUC

幾何平均比（90%信頼区間）

Cmax 幾何平均比

（90%信頼区間）

008

FFP1製剤及びFFP2製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験、並びに食事の影響試験

FFP2製剤と FFP1製剤 20 mg 98.70% (92.38%, 105.45%)

114.97% (97.23%, 135.94%)

014

FFP2製剤及びPMF1製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験

PMF1製剤30 mg錠8錠と

FFP2製剤20 mg錠12錠 240 mg 99.41% (90.62%, 109.0%)

95.34% (82.31%, 110.4%)

PMF1製剤60 mg 錠4錠と

FFP2製剤20 mg錠12錠 240 mg 94.52% (84.70%, 105.5%)

90.53% (78.37%, 104.6%)


FFP2製剤20 mg錠12錠 240 mg 91.00% (82.98%, 99.79%)

96.12% (87.89%, 105.1%)


FFP2製剤20 mg錠12錠 240 mg 93.48% (85.97%, 101.6%)

94.71% (84.55%, 106.1%)

028

含量の異なるPMF3製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験


PMF3製剤240 mg錠2錠 480 mg 109% (101%, 118%)

107% (95%, 121%)

2.7.1.3.3.2 静脈内投与

製剤を用いた早期臨床試験（017試験及び018試験）を除き、第Ⅲ相試験を含むレテ

ルモビルの臨床試験では、HPCD 製剤を用いた。臨床試験で用いた HPCD 製剤の構成成分及び分

量は、市販予定製剤と同一であるため、薬物動態を比較する臨床試験は行わなかった。

2.7.1.3.4 食事の影響

レテルモビルの薬物動態に及ぼす食事の影響は、第Ⅰ相試験（029試験及び008試験）[表 2.7.1-11]

で評価した。029試験は、第Ⅲ相試験（001試験）での製剤及び市販用製剤に及ぼす食事の影響を

検討するために実施した。029試験のデータから、001試験ではレテルモビル PMF3製剤及び FMI

製剤を食事とは関係なく投与することとした。029試験では、PMF3製剤480 mg 錠1錠を単回経口

投与した際に、空腹時と比較して標準的高脂肪・高カロリー食摂取後では Cmax が約30%増加した

が、AUC0-lastは食事の影響を受けなかった。日本では480 mg 錠を市販する予定はないが、FMI 製

剤及び PMF3製剤それぞれの240 mg 錠間で溶出挙動の同等性が認められており[2.7.1.1.3.2 項]、

PMF3製剤を使用した相対的バイオアベイラビリティ試験（028試験）で480 mg 錠1錠と240 mg 錠2



錠の薬物動態は生物学的同等性の判定基準を満たしたことから[2.7.1.2.2.2 項]、029試験の480 mg

錠のデータを用いて、FMI 製剤240 mg 錠の食事の影響は評価できると考える。

008試験は、開発初期に FFP2製剤を用いて食事の影響を評価した試験であり、第Ⅱ相試験及び

第Ⅲ相試験での用法を設定するために実施した。FFP2製剤20 mg を単回経口投与した際に、空腹

時と比較して標準的高脂肪・高カロリー食摂取後では Cmaxが約24%減少した。029試験と同様に、

AUC0-lastは高脂肪・高カロリー食による影響を受けなかった。

レテルモビルの薬物動態に及ぼす食事の影響は、その物理化学的性質と矛盾しない。低用量の

20 mg では、レテルモビルは BCS クラスⅠの化合物に分類され、食後に Cmaxが低下し、Tmaxが遅

延するのは、胃内容物排出の遅延により吸収速度が低下している可能性がある。一方480 mgでは、

レテルモビルは BCS クラスⅡの化合物に分類され、食事による可溶化により、Cmaxが空腹時と比

べて約30%増加した可能性がある。

029試験及び008試験で認められた Cmaxの変化（幾何平均比）は、レテルモビルの変動許容範囲

（0.5, 3.0）[2.7.2.1.1.2 項]の範囲内であり、臨床的に意味はないと考えられる[表 2.7.1-11]。001試

験で得られた安全性及び有効性データ並びに029試験及び008試験の薬物動態データにより、レテ

ルモビルは食事に関連なく投与できることが支持された。

表 2.7.1-11 臨床試験で評価したレテルモビルの薬物動態に及ぼす食事の影響（食後／空腹時）

試験番号試験の略称製剤用量 AUC0-∞

幾何平均比（90%信頼区間）

Cmax 幾何平均比

（90%信頼区間）

008

FFP1製剤及び FFP2製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験、並びに食事の影響試験

FFP2 20 mg 97.82% (91.56%, 104.52%) 76.40%

(64.61%, 90.33%）

029 食事の影響試験 PMF3 480 mg 99.53% (84.41%, 117.37%) 129.82%

(104.35%, 161.50%)

2.7.1.4 結論

本項で要約した in vitro試験及び in vivo 試験の結果から、レテルモビルの生物薬剤学的特性の結

論は以下のとおりである。

1) レテルモビルは、市販予定の240 mg 及び480 mg の用量では、BCS クラスⅡ（低溶解性／

高膜透過性）の化合物である。

2) 生体試料中薬物濃度分析法を個々に検証し、精度及び真度について同程度の結果が得られ

たことから、全試験及び全開発段階のデータを統合することができる。

3) レテルモビルの経口及び静脈内投与の市販予定製剤を開発し、HSCT 患者における CMV 感

染予防法として、レテルモビルの安全性及び有効性を第Ⅲ相試験（001試験）で評価した。



4) レテルモビルの臨床試験で用いた、FMI 製剤を含むすべての経口剤はほぼ生物学的に同等

であった。

5) 健康被験者のデータを用いた PPK 解析の結果から、レテルモビル480 mg の経口投与時のバ

イオアベイラビリティは、94%と推定された。

6) PMF3製剤を食後に投与した結果、空腹時投与に対する食後投与（食後／空腹時）の AUC0-lastの幾何平均比（90%信頼区間）は 99.6%（84.3%, 118%）で食事の影響はなく、Cmaxでは129.8%

（104.4%, 161.5%）で、臨床的に意味のある食事の影響はなかった。よって、レテルモビル

は食事に関係なく投与することができる。

7) レテルモビル240 mg 錠2錠と480 mg 錠1錠の薬物動態は生物学的に同等であり、同じように

使用することができる。



2.7.1.5 付録

付録 2.7.1-1 生物薬剤学試験及び臨床薬理試験の要約

試験の種類治験実施計画書番号略称／デザイン用量／投与期間例数

バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書

008 [資料5.3.1.1.1: P008]

液剤（FFP1製剤）及び錠剤（FFP2製剤）の相対的 BA、並びに食事の影響試験非盲検、無作為化、4期、クロスオーバー、単回経口投与試験

以下の4通り

ctd 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...pk pharmacokinetics ."@ · Â pmf preliminary...

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