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Estudios de Estabilidad*
Terra Farma Venezuela C.A.
(miembro del Grupo Terra Farma)
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Objetivo
Preparar personal para poder realizar estudios de estabilidad en la industria farmacéutica, bajo cumplimiento regulatorio.
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¿Qué es la estabilidad?
Objetivo de los estudios de estabilidad
Tipos de estudios de estabilidad según duración y según condiciones de almacenamiento.
Requisitos FDA
Alcances guías OMS.
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Especificaciones de calidad.
Especificaciones de liberación.
Planteamiento según zonas climáticas.
Diseño por categoría.
Diseño factorial fraccionado.
Alcances de la estabilidad acelerada. Planteamiento en la matriz de trabajo.
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Temario
Elementos de conformación de los estudios de estabilidad a largo plazo.
Criterios en la ejecución del programa anual de estabilidad.
Plan y condiciones de muestreo.
Frecuencia de los análisis.
Manejo de lotes piloto.
Condiciones de estudio intermedio.
Modificaciones mayores, menores y moderadas y su impacto en el desarrollo de estudios de estabilidad.
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Parámetros a evaluar.
Análisis de resultados.
Conclusiones.
Condiciones para la actualización del informe.
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Identificación de muestras.
Manejo de resultados fuera de especificaciones.
Impacto de la validación.
Importancia de la transferencia de tecnología e integración de resultados.
Criterios para invalidar un estudio.
Consideraciones en productos que requieren condiciones de refrigeración o congelación
Nivel de información requerido para modificar el período de caducidad.
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Requisitos a considerar durante la ejecución del estudio de estabilidad.
Selección de Cámaras climáticas
Nivel de control en las condiciones de temperatura, humedad y luz.
Ubicación y uso de cámaras.
Registro de uso, limpieza y mantenimiento.
Conservación de muestras antes del inicio del estudio.
Representatividad de la muestra en los lotes piloto.
Manejo de contingencias en cámaras climáticas.
Importancia de la calificación de las cámaras y la calibración de sus instrumentos.
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Integración muestras de retención-programa anual de estabilidad.
Asignación de responsabilidades en el caso de estudios de estabilidad extraordinarios.
Criterios de aceptación para impurezas.
Efecto de la validación de métodos analíticos.
Indicativos de estabilidad.
Seguimiento del comportamiento del producto hasta el fin de su ciclo de vida.
Conservación de registros.
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1. Panorama Introductorio
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Definiciones de Importancia
Estabilidad. Es la capacidad de un producto de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil.
Estudios de estabilidad. Pruebas que se efectúan a un producto por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene.
NOM-073-SSA1-2005
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NOM-073-SSA1-2005
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Estudios de estabilidad a largo plazo (ó natural ó de anaquel ó de estantería). Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del producto durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente.
NOM-073-SSA1-2005
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Programa Anual de Estabilidad (ó estabilidad periódica ó estabilidad on going). Estudios diseñados para verificar la estabilidad de un producto a partir de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo.
Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el cual un producto contenido en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas.
NOM-073-SSA1-2005
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Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que el Ministerio de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.
Protocolo de estabilidad. Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación, características del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales de envase.
NOM-073-SSA1-2005
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Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen al producto. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.
NOM-073-SSA1-2005
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Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el producto.
Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el producto y no están en contacto directo con él.
Lote. A la cantidad de producto que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.
NOM-073-SSA1-2005
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Lote de producción. Lote destinado para comercialización.
Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. Por ejemplo, en el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño. Podemos extrapolar esto para los productos cosméticos.
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El MKT (temperatura cinética media) es la temperatura única a la cual se calcula la degradación total que puede darse en un determinado periodo de tiempo y es igual a la suma de las degradaciones individuales que pueden ocurrir a varias temperaturas.
El MKT convierte una temperatura variable en su equivalente a una temperatura constante.
Esta temperatura constante se utiliza para determinar el efecto de las excursiones de temperatura en la calidad de los productos.
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Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un producto permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización.
Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen anualmente. Venezuela esta considerada Zona IV.
NOM-073-SSA1-2005
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Origen de los Estudios de Estabilidad
La evaluación de la CALIDAD de los productos debe realizarse con bases científicas.
Al solicitar el registro de producto y dependiendo del país, se presenta la información que permita asegurar la calidad del producto, por ejemplo:
Desarrollo de producto
Proceso de fabricación del producto
Especificaciones de materias primas, materiales y producto terminado
Metodología analítica
Estudios de estabilidad (informe de resultados)
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La estabilidad de los productos depende básicamente de factores:
Ambientales (temperatura, humedad, luz).
Relacionados con el producto (propiedades físicas y químicas de los componentes, tipo de producto (crema, tableta, jarabe, por ejemplo, proceso de fabricación, características del sistema contenedor-cierre).
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Los estudios de estabilidad son esenciales en todas las fases del ciclo de vida de los productos
Demuestran que el producto mantiene sus características durante su vida útil.
Lo hace bajo diferentes condiciones de almacenamiento.
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Control de calidad establece fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservación, sobre la base de las pruebas de estabilidad relacionadas a las condiciones de almacenamiento.
La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después de cualquier modificación significativa de los procesos, equipos, sistema contenedor-cierre, etc.
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¿Qué es la Estabilidad?
Propiedad de cualquier producto contenido en un determinado material de envase de mantener, dentro de ciertos límites y durante el tiempo de almacenamiento y uso, las características físicas, químicas, microbiológicas, de seguridad, eficacia y de funcionalidad que tenía en el momento de su fabricación.
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Estabilidad física (ej. apariencia, dureza, humedad, separación de fases, etc.).
Estabilidad terapéutica (ej. cambio en el perfil de disolución, cambio en la biodisponibilidad).
Estabilidad microbiológica (ej. esterilidad, apirogenicidad, carga y calidad microbiológica, efectividad de conservadores, etc.).
Estabilidad toxicológica (ej. incremento en el tipo y cantidad de productos de degradación).
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Proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de
producto
varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como:
Temperatura
Humedad
Luz
Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento y vida útil.
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Estabilidad de un producto depende de factores ambientales y otros relacionados con el producto
factores ambientales
Temperatura ambiente
Tipo de producto
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Proceso de armonizacion en C
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Objetivo
Acelerado
Acelerado y largo plazo
Confirmación de vida útil
Expediente de registro
Verificar que la formulación no ha sufrido cambios, que no se han presentado cambios en el proceso de fabricación que afecten adversamente la calidad del producto
Acelerado y largo plazo (on going)
QA / QC
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Tipos de estudios de estabilidad según duración y según condiciones de almacenamiento
Estabilidad acelerada
Temperatura
Estabilidad a largo plazo
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según condiciones de almacenamiento
Identificar productos de degradación que pueden generarse durante el almacenamiento o uso
Ayudar a la mejora del proceso de fabricación y formulación de manera paralela con los estudios de estabilidad acelerada.
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Acelerada
Estabilidad en uso
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Propuesto
Seguimiento Seguimiento a lotes (On-going) fabricados rutinariamente
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Acelerada 40 °C ± 2 / HR 75% ± 5%
25 °C ± 2 / HR 60% ± 5%
A largo plazo 30 °C ± 2 / HR 65% ± 5%
5 °C ± 3
(por ejemplo, ya que en largo plazo depende de la zona)
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Excursiones de temperatura
40 °C ± 2
25 °C ± 2
5 °C ± 3
- 20 °C
Condiciones combinadas
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Aplican especialmente cuando el producto será distribuido entre diferentes zonas climáticas.
Excursiones de temperatura (bajas y altas).
El MKT (temperatura cinética media) esta relacionada con excursiones de temperatura.
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33
26
21
12
9
6
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CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE PRUEBA
No más de 25 °C
20 °C por 2 dias 60 °C y 75% HR por dos días
2 a 8 °C
20 °C por 2 dias 40 °C y 75% HR por 2 días
- 20 a – 10 °C
25 °C y 65% HR por 2 días
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CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE PRUEBA
No más de 25 °C
20 °C por 2 dias seguido de 40 °C y 75% HR por 2 días
2 a 8 °C
20 °C por 2 días seguido de 25 °C y 60% HR por 2 días
- 20 a – 10 °C
20 °C por 2 días seguido de 5 °C por 2 días
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Producto de Condiciones de almacenamiento 2 – 8 °C
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Producto de Condiciones de almacenamiento: No más de 25 °C
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Estabilidad en uso:
Cuando el producto debe ser reconstituido o diluido antes de su uso.
Cuando se establece que el producto es estable cuando se mezcla con otro producto.
Cuando el producto puede ser lábil una vez que el contenedor se abre.
Estudio realizado bajo las condiciones que se establecerán en la etiqueta.
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Almacenar por debajo de 8 °C (refrigeración)
Almacenar entre –5 y –20 (- 5) °C (congelación)
Almacenar por debajo de 25 °C (aire acondicionado)
Almacenar por debajo de 30°C *
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Condiciones “normales” de almacenamiento:
Lugar seco y bien ventilado
Temperatura entre 15 – 25 °C (o 30 °C) Depende del país y de lo publicado por la autoridad en forma oficial en cuando a lo que denomina “temperatura ambiente”.
Sin olores extraños, contaminación y luz intensa
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Ninguna
No refrigerar o congelar
No refrigerar o congelar
No congelar
Conservese en congelación
Ninguna
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Efecto de Almacenamiento
Sensible a la humedad
Sensible a la luz
Sensible a la luz
Conserve el producto en la caja que lo adquirió
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CDER – Guía para someter documentación de estudios de estabilidad para medicamentos y productos biológicos de uso humano
Recomendaciones para el diseño de estudios de estabilidad para establecer adecuadamente la fecha de caducidad y las condiciones de almacenamiento del producto.
Con alcance para: Fármacos y biológicos en investigación, registro de nuevos productos y solicitud de comercialización de productos biológicos.
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Requisitos FDA
Considera que en el diseño de los estudios de estabilidad se debe considerar:
Sistema contenedor-cierre – Posibles interacciones con el producto
Cambios extremos de temperatura – almacenamiento y distribución
Temperatura de almacenamiento
Productos de degradación
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Requisitos FDA
Considera la asignación de fechas de caducidad a partir de al menos 3 lotes diferentes de producto terminado con el fin de asegurar un análisis estadístico confiable.
Establece que el fabricante es responsable de confirmar los periodos de estabilidad tentativos con estudios de estabilidad a largo plazo.
La confirmación de las caducidades de los productos debe estar considerado por el fabricante en su programa de estabilidad.
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ICH creada en 1990
Acuerdo entre Unión Europea, Japón y USA para armonizar los requerimientos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano
Unión de esfuerzos agencias regulatorias y asociaciones.
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Identificar y eliminar estudios duplicados para satisfacer diferentes requisitos regulatorios.
Eficientar el uso de recursos asignados a R&D
Facilitar a los usuarios el acceso a productos más seguros y efectivos.
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SEGURIDAD
EFICACIA
CALIDAD
COMUNICACIONES
REGULATORIAS
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Guías
ICH
Conflictos
Resueltos
Identificados
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Estabilidad
Q1A:
QIB:
Q1D:
Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
Q1E:
Q1F:
Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV. Retirada
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Stability Testing of New Drug Substances and Products
Define la información relativa a estabilidad que debe contener el expediente para registro de producto en las tres regiones: Unión Europea, Japón y Estados Unidos de Norteamérica.
Aplica a API´s y productos nuevos.
Establece las condiciones de los estudios para Zonas I y II.
Alcances de las Guías de ICH
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Substances and Products
Establece las condiciones de prueba para los productos que requieran de estudios de fotoestabilidad.
Aplica a PA y productos terminados.
Describe la manera de preparar las muestras, analizarlas e interpretar los resultados obtenidos.
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Establece la información relativa a estabilidad para nuevas formas farmacéuticas para el dueño del registro original de un nuevo PA o producto.
Nueva forma farmacéutica.
Se considera al producto cuyo tipo (vía de administración, tipo de liberación, forma farmacéutica) es diferente pero contiene el mismo PA del producto previamente registrado.
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Establecer recomendaciones para solicitar la aplicación de un diseño de Bracketing o Matrixing.
Define en que casos es posible aplicar estos diseños.
Incluye puntos a considerar para justificar la aplicación de estos diseños.
Describe ejemplos de estos diseños.
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Evaluation of Stability Data
Establece bajo que condiciones es posible considerar una extrapolación de los resultados.
Aplica a la interpretación de resultados utilizando un diseño de Bracketing o Matrixing.
Da recomendaciones para establecer períodos de reanálisis y vida útil de productos conservados a temperatura ambiente o por debajo de ésta.
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Q1F
Stability Data Package for registration Applications in Climatic Zones III and IV
Definía la información relativa a estabilidad que debe contener el expediente para registro de producto en zonas III y IV.
EUA, Japón y UE – Zonas I y II
Propuesta borrador de Zonas IV a y IV b por OMS. Incluso posibilidad de que algunos países manejen dos zonas
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Alcance:
Proteínas
Polipéptidos
Aislados de tejidos, fluídos biológicos, cultivos celulares o ADN recombinante
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Quality of Biotechnological Products, Stability testing of Biotechnological /Biological products
Establece los aspectos a considerar en los estudios de estabilidad de productos biológicos.
Indica las pruebas mínimas necesarias a realizar.
Hace énfasis en el análisis de productos de degradación.
Establece que el registro para estos productos solo puede ser otorgado con estudios de estabilidad a largo plazo.
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Cálculos basados en los datos meteorológicos han demostrado que las condiciones actuales para estudios de estabilidad a largo plazo indicadas en las guías de WHO para Zona IV (30°C/65%HR):
No reflejan las condiciones climáticas de varios países
No considera la temperatura y alta humedad de países como Brasil, Cuba, China, India y todos los países incluidos en la Asociación de Países del Sureste Asiático (ASEAN).
Alcances de las Guías OMS
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Si se hacen cambios a las condiciones indicadas por la OMS para estudios de estabilidad a largo plazo en Zona IV, se requiere de la siguiente información:
Que ejemplos reales se tienen de PA y productos que hayan tenido problemas de estabilidad en condiciones extremas.
Casos reportados de productos que han demostrado ser estables durante 6 meses a 40°C/75% HR y durante 24 meses a 30°C/65% HR que sin embargo han sido inestables en el mercado.
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Considerar la inclusión de los siguientes puntos en la próxima revisión de las guías de OMS:
Como hacer un mejor uso de los datos de:
Estabilidad acelerada (40°C/75%HR)
Estudios de degradación
Datos de soporte para el producto.
Emisión de guías sobre la permeabilidad de los envases primarios (espesor, coeficiente de permeabilidad)
Importancia de los procesos de fabricación
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Tipo
Condiciones
30°C ± 2°C / 75% ± 5% HR
Productos en envases primarios impermeables al vapor de agua
30°C ± 2°C / HR No especificada
Estabilidad acelerada
Retos de Estabilidad
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2. Sistemas de Estabilidad con cumplimiento Internacional.
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Importancia del Envase Primario y Secundario
Los materiales de envase representan la primera linea de defensa de todos los productos.
Un buen envase proteje su contenido del exterior y viceversa.
El envase primario debe ser una de las prioridades de todos los productos.
Parenteral packaging concerns for biotech drugs - Articulo
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Todo sistema contenedor cierre que se utilice debe demostrar que es adecuado para el uso que se le dará.
Protección
Compatible
Seguro
Funcional
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Protección.
Proteger al producto de factores como: temperatura, luz;
Las causas más comunes de degradación son: exposición a la luz, pérdida de solvente, exposición al ambiente, absorción de vapor de agua, contaminación microbiológica.
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Compatibilidad.
El producto no interactúa lo suficiente con el sistema contenedor cierre (SCC) para causar cambios inaceptables en la calidad del producto o del SCC.
Degradación de algún componente inducida por una entidad química relacionada con el material de envase.
Reducción de la concentración de un componente debido a la absorción.
Precipitación.
Pérdida de color del producto o del material de envase
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Seguridad.
Los materiales de los cuales esta construido el SCC no desprenderán sustancias peligrosas o indeseables para el paciente
Esta es una consideración básica para los materiales de envase primario pero también para sustancias que pueden migrar al producto (tintas, adhesivos)
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Funcionalidad.
Sistema contenedor cierre diseñado para hacerlo más cómodo para el paciente y minimizar el desperdicio.
Debe tener la capacidad de dosificar la cantidad predeterminada (nebulizadores, ampolletas prellenadas).
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Proteger al producto de la transmisión excesiva de humedad o solventes hacia el interior o exterior del sistema contenedor – cierre.
Proteger al producto de la transmisión excesiva de gases reactivos (oxígeno atmosférico) hacia el interior o exterior del sistema contenedor – cierre.
Proteger de la luz al sistema contenedor – cierre.
Proteger al sistema contenedor – cierre cuando es flexible o requiere de una protección adicional debido a su manejo.
Si el sistema contenedor - cierre es semipermeable se deben tomar en cuenta los materiales utilizados en la fabricación del envase secundario.
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Situación actual
Las especificaciones se enfocan en el análisis del producto terminado, no están diseñadas para liberación en tiempo real.
Establecimiento de especificaciones para vida de anaquel.
La mayoría basadas en datos de lotes para estudios preclínicos, clínicos, de estabilidad, piloto y de desarrollo.
Sin relación directa con el diseño del producto o entendimiento del proceso.
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Situación futura
Identificar atributos críticos de calidad (CQAs) para el producto y sus límites de aceptación.
Identificar las fuentes de variabilidad de los atributos críticos de calidad.
Identificar los factores del proceso que pueden ajustarse para controlar la variación de los atributos críticos de calidad.
Determinar la estrategia para asegurar que los (CQAs) se mantienen dentro de sus límites durante la fabricación y ciclo de vida del producto.
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Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que un producto debe cumplir a lo largo de su vida útil.
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ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
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Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un producto es adecuado para su liberación.
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Pérdida en estabilidad+Variabilidad de la Prueba
Especificaciones
Límites de capacidad del proceso
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Dirección Técnica.
Responsable de Sección.
Personal Profesional Analítico.
Manufactura
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La estabilidad es un proceso que requiere:
Resultados de calidad.
Mantenerse bajo control.
Pero sobre todo...
El Criterio del Profesional
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Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen anualmente. El diseño el estudio debe considerar el mercado al cual irá dirigido y la zona climática donde se distribuirá.
Planteamiento según Zonas Climáticas
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Planteamiento según Zonas Climáticas
Para estudios de estabilidad el mundo esta dividido en 4 (5) zonas climáticas
Las condiciones de almacenamiento para cada zona se han establecido con base en el registro de datos de las ciudades relevantes de cada zona.
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- Modificación a las guías de estabilidad de OMS
Considerar las condiciones de la Zona IV:
Zona IVa: 30°C / 65% HR
Zona IVb: 30°C / 75% HR
*
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WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
Zona Climática
°C
% RH
°C
% RH
I
10.9
75
18.7
45
II
17.0
70
21.1
52
III
24.4
39
26.0
54
IV
26.5
77
28.4
70
*
WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
Zona Climática
Datos Calculados
°C
% RH
°C
% RH
I
20.0
20.0
42
21
45
II
21.6
22.0
52
25
60
III
26.4
27.9
35
30
35
IV
26.7
27.4
76
30
70
*
> 22 °C
30 °C / 75% HR
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Leyendas recomendadas
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo) 40°C / 75% HR (acelerada)
“Almacenar a menos de 30°C”
Países en Zonas III y IVa 30°C / 65% HR (largo plazo) 40°C / 75% HR (acelerada)
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo) 30°C / 65% HR (intermedia)
Países en Zonas III y IVa 30°C / 65% HR (largo plazo)
“Almacenar y transportar a menos de 30°C”
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo)
5°C ± 3°C
-20°C ± 5°C
“Almacenar y transportar en congelación”
*
(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el marbete
País
*
*
(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el marbete
País
*
*
Criterios para la Selección de Lotes
Para estudios de estabilidad se requiere de manera general presentar los resultados de un mínimo de 3 lotes de producto.
El nivel de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza sobre los futuros lotes fabricados acerca de si se mantendrán dentro de los criterios de aceptación hasta su fecha de reanálisis o periodo de vida útil.
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Es claro que habrá variaciones en el proceso de fabricación y en la aplicación de la metodología analítica por lo que es importante que el producto se formule considerando que este tenga el 100% (para el caso de un principio activo o marcador) de la cantidad indicada en la etiqueta al momento de su liberación.
Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen más del 100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento de su liberación la vida útil del producto puede sobreestimarse.
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Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen menos del 100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento de su liberación puede que ya no cumplan con especificaciones antes de que termine el estudio.
*
Productos nuevos.
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes piloto fabricados aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción.
La calidad de los lotes utilizados en los estudios de estabilidad debe ser representativa de la calidad de los lotes fabricados a escala industrial. ICH
*
Productos con componentes principales conocidos
Elegir una de las opciones siguientes:
Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la misma ruta de fabricación y bajo las condiciones de estudio indicadas y someter un tercer lote de producción una vez que ésta sea continúa.
Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de fabricación, bajo las condiciones de estudio indicadas. En esta opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.
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Productos nuevos y Conocidos
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del producto.
Fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa.
Utilizando el mismo sistema contenedor cierre en el que se pretende comercializar el producto.
Aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción.
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Productos nuevos y conocidos
La calidad y especificaciones de los lotes de estabilidad deben ser las mismas que las de los lotes para comercializar.
Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor tamaño.
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Diseño por Categoría - Bracketing
Diseño completo. Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseño se analizan a todos los tiempos.
Diseño reducido. Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseño no se analizan a todos los tiempos.
Cualquier diseño reducido debe ser capaz de predecir adecuadamente el tiempo de vida útil.
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Diseño por categoría (Bracketing)
Diseño factorial fraccionado (Matrixing)
Cuando un producto tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del componente principal, se deben presentar al menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del componente principal o principio activo.
*
Diseño por categoría (Bracketing).
Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración del ingrediente activo, tamaño del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño completo.
Se asume que la estabilidad del producto en los factores de diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos.
*
Concentración.
- Este diseño puede aplicarse a estudios con varias concentraciones con una formulación idéntica o muy similar.
Ejemplos:
Cápsulas de diferentes concentraciones llenas en medidas distintas con la misma mezcla.
Tabletas de diferentes concentraciones por compresión de cantidades variables del mismo granulado.
Soluciones orales de diferentes concentraciones con formulaciones que difieren únicamente en excipientes como: colorantes y saborizantes.
*
Este tipo de diseño no se recomienda cuando se utilizan diferentes excipientes entre las distintas concentraciones.
Diferentes tamaños del sistema contenedor-cierre y/o volúmenes de llenado.
Aplicable a estudios con el mismo sistema contenedor cierre donde el tamaño del contenedor o volumen de llenado varía mientras que el otro permanece constante.
*
1mL
X
X
X
X
X
X
2mL
3mL
X
X
X
X
X
X
*
Diseño Factorial Fraccionado
Diseño factorial fraccionado (Matrixing). Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado.
En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado.
*
Diseño Factorial Fraccionado - Matrixing
Cada condición de almacenamiento debe ser tratada de manera separada bajo su propio diseño factorial fraccionado.
Para aplicar este diseño a estudios con diferentes sistemas contenedor-cierre se deben presentar datos de soporte como: datos de la transmisión de vapor de agua o grado de protección de la luz, se debe demostrar que el producto no es afectado por el oxígeno, humedad o luz.
*
Diseño Factorial Fraccionado - Matrixing
Un diseño de este tipo debe estar balanceado para asegurar que cada combinación de factores es analizada en la misma magnitud a lo largo del estudio.
En este diseño, todas las combinaciones de los factores seleccionados deben analizarse al inicio y final del estudio.
Solo ciertos factores de las combinaciones deben analizarse en cada punto intermedio.
*
0
3
6
9
12
18
24
36
Concentración
S1
A
A
A
A
A
A
A
*
0
3
6
9
12
18
24
36
Concentración
S1
A
A
A
A
A
A
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz de Trabajo
Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribución del producto.
Dan un estimado sobre el periodo de vida útil del producto.
La temperatura es el factor más comúnmente
utilizado en los estudios acelerados.
*
Degradación a diferentes temperaturas
Assessing Shelf Life Using Real-Time and Accelerated StabilityTests. Nov 1, 2003. By: Robert T. Magari, Ph.D. BioPharm International
*
Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribución del producto.
Dan un estimado sobre el período de vida útil del producto.
Si se espera que el producto tenga cambios durante la estabilidad acelerada (basado en datos de desarrollo), es recomendable considerar un número mayor de muestras para el período final y/o incluir un cuarto punto de análisis
*
Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, el período de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo plazo.
Caso
6 meses
6 meses
3 meses
6 meses
0,3 y 6 meses
*
Caso
6 meses
40°C ± 2°C No más de 25%HR
6 meses
40°C ± 2°C Humedad ambiente o 75 ± 5 %HR
6 meses
6 meses
3 meses
0,1 y 3 meses
*
Elementos de Conformación de los Estudios de Estabilidad a Largo Plazo
La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe continuar hasta cubrir el período de caducidad otorgado en el registro del producto.
Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo plazo.
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del producto.
*
Caso
12 meses
ComponenteNuevo / Conocido refrigeración
ComponenteNuevo / conocido congelación
ComponenteConocido Caso general
6 meses (opción 1) 12 meses (opción 1)
0,3, 6 meses 0,3, 6,9 y 12 meses
*
Caso
25°C ± 2°C 60% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y semipermeables
25°C ± 2°C 40% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 35 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
25°C ± 2°C 60% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
0,3, 6, 9 y 12 meses
*
Caso
Componente Nuevo / Conocido Congelación
- 20°C ± 5°C
0,3, 6, 9 y 12 meses
*
Criterios en la Ejecución del Programa Anual de Estabilidad
Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de producción, debe implementarse un programa anual para los productos registrados y comercializados para monitorear las características de estabilidad.
Someter un lote de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique.
En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis reducido si se justifica.
*
Criterios en la Ejecución del Programa Anual de Estabilidad
El número de lotes y la frecuencia del análisis debe permitir tener una cantidad de datos suficiente para permitir un análisis de tendencias.
En ciertos casos se deben incluir lotes adicionales en el programa anual de estabilidad, ejemplo: después de una desviación significativa del proceso, en casos de reprocesos o retrabajos,
Resultados fuera de especificación o tendencias de resultados atípicas deben investigarse.
Si se confirma un resultado fuera de especificaciones o una tendencia negativa debe reportarse a la autoridad.
Preparar un resumen de los resultados obtenidos y mantenerlo disponible.
*
Este tipo de estudios no es requisito para producto reconstituido.
Preparar un protocolo para la realización de estos estudios.
*
Plan y Condiciones de Muestreo
Determinar la cantidad de muestras totales a retener para un estudio de estabilidad considerando:
Muestras para análisis por duplicado (mínimo)
Muestras para repetición de análisis
Reposición por daño durante la
manipulación
Muestras testigo
*
El diseño del estudio debe considerar:
Variabilidad de las unidades de dosis individuales del mismo lote y de varios lotes.
Asegurar que se considera la variabilidad que se puede tener en el futuro en la fabricación del producto.
Que las unidades individuales cumplirán con sus especificaciones hasta el final de su vida útil.
Muestreo
*
Idealmente los lotes seleccionados para la estabilidad deben ser una muestra aleatoria de los lotes fabricados.
Realmente los lotes sometidos a estudios de estabilidad son por lo general los primeros fabricados.
Se requieren al menos 3 lotes para el estudio (variabilidad lote a lote).
Muestreo
*
Se deben tomar las muestras bajo el plan de muestreo que la organización aplique normalmente.
Las muestras a analizar a determinado período deben ser de contenedores NO abiertos previamente.
Si se muestrea mas de un contenedor para el análisis la muestra deben ser preparada con unidades de ambos contenedores.
Muestreo
*
Estabilidad acelerada: 0,1,2,3 y en algunos casos 6 meses.
Largo plazo: 0, (3), 6, y 12 meses y después cada año.
Programa anual.
A intervalos de 6 meses para confirmar la caducidad tentativa o cada 12 meses para productos bien caracterizados y conocidos.
Formulaciones muy estables después de los 12 meses se pueden analizar hasta el final del periodo de vida útil.
*
Programa anual.
Productos con componente principal poco estables o con poca información disponible se analizan cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y después anualmente.
Se considera que se tienen resultados positivos cuando no existe una degradación significativa y no hay cambios relevantes en las características físicas y químicas del producto y éste continua dentro de especificaciones.
*
Fecha que indica el fin del periodo de vida útil
Para productos que se deban conservar en congelación la fecha de caducidad se determina con base a datos obtenidos durante la estabilidad a largo plazo, debido a la falta de datos de estabilidad acelerada.
Para productos de importación el período de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en el país donde se están vendiendo..
*
El Concepto de Fecha de Reanálisis
Fecha en la que un producto se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado para su uso
El período de reanálisis esta determinado con base en la información obtenida durante los estudios de estabilidad.
La fecha de reanálisis debe estar establecida en la etiqueta del contenedor.
*
El Concepto de Fecha de Reanálisis
Si un producto permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un período no mayor a los 30 días después del análisis.
El producto puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las especificaciones establecidas.
*
Manejo de Lotes Piloto
Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño.
Se utilizan lotes piloto para evaluar el impacto de las excursiones cortas en productos que deben estar en condiciones de congelación, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un período apropiado, según sea el caso.
*
Manejo de Lotes Piloto
Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo plazo.
*
Condiciones de Estudio Intermedio
Q1A (R1). Describía los requisitos de los estudios de estabilidad armonizados para EC, Japón y USA, que se encuentran en las Zonas I y II.
La guía Q1A (R1) se revisó para integrar la propuesta que hizo la OMS en el 2001, sobre las condiciones de los estudios a largo plazo para los países en Zona IV, con lo que se introdujo la condición intermedia (30 °C ± 2 °C 65% ± 5 %HR).
*
30°C ± 2°C 65% ± 5 %HR
6 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
*
Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante:
Componente Nuevo - los 6 meses del estudio de estabilidad acelerada
Componente Conocido - los 3 meses del estudio de estabilidad acelerada
se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo.
*
El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario.
Presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro del producto, y continuar el estudio hasta 12 meses.
Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del
estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.
*
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y semipermeables
30°C ± 2°C 35 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
*
Modificaciones Mayores, Menores y Moderadas y su Impacto en el Desarrollo de Estudios de Estabilidad
Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel 3
Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel 2
Modificación menor. A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel 1
NOM-073-SSA1-2005
*
NOM-073-SSA1-2005
Tamaño de lote.
Sistema contenedor-cierre.
*
A. Un lote a largo plazo (LP)
B. 1 lote a 3 meses de estabilidad acelerada (A) y a LP
C. Si hay estudios previos 1 lote a 3 meses de A y LP
D. Si no existen estudios previos 3 lotes a 3 meses de A y LP
E. 3 lotes a 3 meses de A y LP
Tipo de Modificación
A
B
C
D
E
A
B
E
*
Debe contener la siguiente información:
1. Nombre del componente principal o producto, forma comercial, presentación y concentración.
2. Numero de lotes por concentración y tamaño de lote (si aplica)
3. En el caso de productos OTC, fabricante y grado técnico del (los) fármaco (s) y aditivos.
4. Tipo, tamaño y número de lotes.
5. Descripción sistema contenedor-cierre.
6. Condiciones del estudio (acordes con lo indicado en la etiqueta del producto).
*
7. Tiempos de muestreo y análisis.
8. Parámetros de prueba.
9. Especificaciones de estabilidad.
parámetro y su validación, si procede.
12. Diseño reducido de análisis, cuando se justifique.
13. Nombre y firma del director técnico o responsable de la unidad de calidad.
*
Contenido del Protocolo de Estabilidad Según Tipo de Estudio
Si el producto será comercializado solo en un país es posible diseñar un protocolo con base a las regulaciones locales.
Si un producto se comercializará en más de un país el diseño del protocolo se vuelve más complejo y es necesario conocer los requisitos regulatorios de los demás países.
Para productos bien caracterizados durante la etapa de desarrollo, pueden hacerse reducciones significativas en el diseño de los protocolos de estabilidad.
*
Meses
0
3
6
9
12
18
24
36
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
*
Parámetros a Evaluar
¿Qué características se deben monitorear durante la estabilidad de los productos?
Físicas
Químicas
Biológicas
Microbiológicas
afectadas durante el almacenamiento
*
Propiedades de los productos que pueden alterarse y sus consecuencias potenciales.
Químicas. Cada ingrediente puede variar su integridad química y la potencia declarada (si aplica).
Físicas. Alteración de algunas propiedades físicas originales: apariencia, color.
Microbiológicas. Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento bacteriano.
Terapéuticas o funcionales. Pueden modificarse los efectos terapéuticos o de desempeño.
Toxicológicas. Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación de productos de degradación.
*
Relacionar las especificaciones de liberación con las de estabilidad.
Productos con diferentes volúmenes de llenado, unidades o peso las muestras sometidas al estudio de estabilidad se pueden hacer con base a los diseños de bracketing o matrixing.
Mismo material de empaque y concentración con 3 o más volúmenes de llenado se puede utilizar solo el envase con mayor y menor tamaño (bracketing).
*
Criterio de Aceptación:
Límites numericos, rangos, u otras mediciones adecuadas para los resultados de un método analítico.
*
Especificación.
Lista de pruebas, referencias a métodos analíticos con criterios de aceptación adecuados.
Establece el conjunto de criterios con los cuales debe cumplir un producto para poder considerarlo como apto para su uso.
“Cumplimiento con especificaciones" significa que el producto, cuando se analiza de acuerdo con los métodos analíticos predeterminados cumple con el listado de criterios de aceptación
*
Establecimiento de Criterios de Aceptación
Los criterios de aceptación para la vida útil del producto deben establecerse considerando toda la información de estabilidad disponible.
Es posible que los criterios de aceptación para el producto durante su vida útil sean diferentes a los utilizados en su liberación debido a los cambios observados durante el almacenamiento.
*
Cualquier diferencia entre los criterios de aceptación de liberación y los de vida útil para el contenido de preservativos antimicrobianos debe ser validado correlacionando el contenido químico y la efectividad del preservativo demostrada durante el desarrollo del producto en la formulación final de este
Al menos en un lote del producto debe analizarse la efectividad de preservativos antimicrobianos (además del contenido de preservativo).
*
Se pretende que los criterios de liberación sean más estrictos que los de la vida útil.
Aplica principalmente a ensayos de impurezas (productos de degradación).
*
Análisis de Resultados
El reporte de resultados debe contener un análisis de estos respecto a la adecuabilidad de los métodos de prueba utilizados, los resultados obtenidos y la propuesta de vida útil para el producto.
Si se requiere realizar otros estudios debido a cambios significativos en el producto, se debe incluir una justificación para estos junto con los resultados de los estudios.
*
Extrapolación.
Es la práctica de utilizar una serie de datos conocidos para inferir información sobre datos futuros.
La extrapolación para ampliar el periodo de vida útil más allá del periodo cubierto por el estudio a largo plazo puede proponerse siempre y cuando no haya habido cambios significativos en la estabilidad acelerada.
*
Estudios a largo plazo y acelerados con poca o ninguna variabilidad.
Cuado los estudios de estabilidad cumplen con esta condición se considera que el producto se mantendrá dentro de los criterios de aceptación durante el periodo de reanalísis o vida útil.
En este caso un análisis estadístico se considera no necesario, sin embargo se debe justificar.
La justificación puede incluir un análisis del patrón de comportamiento o falta de cambio, relación con los resultados de estabilidad acelerada, y/o otros datos de soporte.
El período de reanálisis o vida útil puede ser aumentada hasta 2 veces, pero no será mayor de 12 meses respecto a los resultados de estabilidad a largo plazo.
*
Estudios a largo plazo y acelerados con cambios o variabilidad en el tiempo.
En este caso un análisis estadístico de los datos al largo plazo puede ser útil para establecer el periodo de reanálisis o periodo de vida útil
Si hay diferencia en los datos de estabilidad entre lotes o entre otros factores (concentración, tamaño del contenedor y/o volumen de llenado), el período propuesto no debe ser mayor a los datos del lote menos estable.
Cuando las diferencias se deben a un atributo en particular, se pueden asignar diferentes periodos de vida a cada factor.
La diferencia en el comportamiento debe justificarse.
*
Cambios significativos en la estabilidad acelerada.
El período de reanálisis depende de los resultados a estabilidad intermedia así como de los resultados a largo plazo.
Sin cambios significativos a la condición intermedia.
La extrapolación puede hacerse más allá del período cubierto por los datos a largo plazo; la extrapolación también depende de que los datos a largo plazo puedan analizarse estadísticamente.
*
Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada a:
5 % de variación de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos.
Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación.
Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades físicas.
Cuando se excede el límite microbiano según el caso.
*
Nombre del fabricante del (los) componentes (s) y/o del producto.
Nombre del producto, presentación y concentración (si aplica).
Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación.
Descripción del sistema contenedor-cierre.
Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del estudio.
*
Métodos estadísticos y formulas utilizadas.
Justificación de las especificaciones de liberación propuestas.
Conclusiones.
Nombre y firma del responsable de Calidad.
*
Relación de las especificaciones con el proceso de fabricación.
Determinación de especificaciones para insumos y producto terminado.
Relación de las especificaciones con estudios pre-clínicos y clínicos.
Relación de las especificaciones con métodos analíticos.
Descripciones y Especificaciones
*
Asegurar que los productos se fabrican con la identidad, concentración, pureza, calidad y potencia requeridas.
Definir las características deseables para el producto.
Asegurar que los efectos indicados “claims” se cumplirán.
Asegurar la calidad del producto a lo largo de su vida útil.
Monitorear la consistencia del proceso de fabricación.
¿Porqué especificaciones?
*
Especificaciones basadas en los datos obtenidos de los lotes utilizados para demostrar la consistencia del proceso de fabricación.
Sustancias relacionadas con el producto.
Impurezas relacionadas con el producto.
Impurezas relacionadas con el proceso.
Cambios en el proceso y los productos de degradación generados durante el almacenamiento pueden resultar en patrones diferentes a los obtenidos durante los estudios pre-clínicos y clínicos.
*
Considerar los productos de degradación que puedan derivarse tanto de los insumos como del producto.
No hay una prueba determinante que indique su perfil de estabilidad.
Las pruebas seleccionadas deberán estar acordes con el producto en cuestión.
*
El establecimiento de especificaciones es parte de las actividades para asegurar que los productos se mantienen dentro de los parámetros predeterminados.
Relacionar las especificaciones con el proceso de manufactura es importante, especialmente en el caso de impurezas relacionadas con el proceso de fabricación.
Cambios en el proceso y productos de degradación producidos durante el proceso de almacenamiento pueden dar como resultado un patrón de degradación diferente respecto a los lotes fabricados para los estudios pre-clínicos y clínicos.
Relacionar las especificaciones con los métodos analíticos
*
Importancia de la Metodología Analítica
La validación de métodos analíticos es un requisito para todos los métodos utilizados en:
Análisis para liberación de productos
Análisis de materiales y materias primas
Análisis de Producto en proceso
Análisis para estudios de estabilidad
Métodos a utilizar en validación de procesos
*
Los métodos analíticos deben validarse o verificarse respecto a su exactitud y precisión.
Los métodos elegidos deben ser indicativos de estabilidad.
Las pruebas para determinar sustancias relacionadas o productos de degradación deben validarse para demostrar que son específicos para el producto y que tienen la sensibilidad adecuada.
*
Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, debe demostrarse que los dos métodos son equivalentes.
Determinar o verificar los parámetros de exactitud y precisión.
Los métodos usados para la determinación del contenido de impurezas deben demostrar que los métodos son específicos para el principio activo o marcador
*
Para estudios de estabilidad acelerada tomar en cuenta que:
Los resultados de los análisis pueden verse afectados con la temperatura.
Dar tiempo suficiente a las muestras antes de ser analizadas, a fin de que se equilibre su temperatura con la del medio ambiente después de sacarlas de la cámara o estufa en la cual se han almacenado.
*
Cantidades suficientes de muestras por cada uno de los lotes.
Establecer las condiciones adecuadas de almacenamiento para los lotes de estabilidad acelerada y a largo plazo.
Obtención de resultados dentro de especificaciones de manera continua.
Apegarse a las guías/normas nacionales e internacionales relacionadas con estudios de estabilidad.
*
Un estudio de estabilidad debe considerar:
Analizar las muestras de acuerdo con lo establecido en el protocolo de estabilidad.
Utilizar instrumentos calibrados y equipo calificado y tener un historial de uso.
Contar con personal capacitado y registros de la capacitación.
Tener disponibles los registros de todas las pruebas realizadas.
*
Informe efectivo de resultados
Estudios basados en el conocimiento de las propiedades y características de estabilidad de los componentes y productos.
Considerar el mercado y las condiciones climáticas de las áreas donde el producto será comercializado.
Justificar la selección de las condiciones para los estudios de estabilidad a largo plazo, acelerados y condiciones de estrés (cuando aplique).
*
Incluir información en relación a la necesidad o no de almacenar las muestras de los estudios de estabilidad en determinada orientación (horizontal o vertical).
Indicar cuando el envase secundario es necesario (protección de la luz).
Justificar los tiempos establecidos en el protocolo. Hacer referencia a la regulación aplicable
Indicar la base para la elección de los parámetros de prueba.
El uso de estudios reducidos (Bracketing o Matrixing) debe justificarse.
*
“Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century – A Risk Based Approach”
Implementación de procesos de fabricación robustos.
Obtención consistente de productos con altos estándares de calidad
Control de cambios aplicado a procesos para dar soporte a la “Mejora Continua”
*
Comienza con objetivos predefinidos
Enfatiza el entendimiento del proceso y del producto basado en la ciencia y administración del riesgo
Considera los siguientes aspectos:
Identificar los atributos críticos de calidad (CQAs)
Identificar los parametros críticos de proceso
(CPP)que pueden afectar los CQAs
*
Propiedades cuantificables de un producto en proceso o terminado considerados críticos para la pureza, seguridad y eficacia del producto.
Atributos que deben mantenerse dentro de los parámetros predeterminados para asegurar la calidad del producto final.
*
Parámetros Críticos de Proceso (CPP)
Entrada de un proceso que cuando varía mas allá del rango pre-establecido tiene un impacto directo y significativo en los “atributos críticos de calidad”.
Deben seleccionarse y caracterizarse antes de iniciar la fabricación a escala comercial.
*
Estabilidad a largo plazo
Establecer puntos estratégicos para el estudio
Determinar que tiempos del estudio son
los que aportan información valiosa.
Estrategia para el estudio de estabilidad
El objetivo de los análisis durante la estabilidad es diferente al de los análisis para la liberación
Las pruebas durante el estudio deben considerar el objetivo de éste.
*
Ejemplo para un estudio de estabilidad de 2 a 8 °C
Meses
1-lote
3-lotes
6-lotes
0,1,3,6,9,12,15,16,21,24,27,30
0.086
0.050
0.035
0,1,3,6,9,12,15,18,24,30
0.098
0.057
0.040
0,1,3,6,9,12,18,24,30
0.099
0.057
0.040
*
Considerar:
Incumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos.
Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación
Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
Condiciones para la actualización
*
Tomar en cuenta el peor caso respecto a la liberación del producto.
Ejemplo:
Pérdida máxima permisible durante la vida útil: 5%
Condiciones para la actualización
*
Utilizar los datos obtenidos para inferir el comportamiento del producto en el futuro.
Puede utilizarse para disminuir la frecuencia de reanálisis o aumentar la vida útil del producto si no se registraron cambios significativos en el estudio a largo plazo.
Debe confirmarse con los datos obtenidos con el estudio a largo plazo o más allá de éste.
Confirmación de los estudios de estabilidad
*
Identificación de Muestras
La firma debe tener un sistema SOP para la toma de muestras de estabilidad
Todas las pruebas de estabilidad deben hacerse en el tiempo indicado
Critico en muestras en condiciones de estrés
*
*
*
Las muestras de estabilidad no deben de ser usadas para otros estudios
Evitar que se acabe la muestra y no se pueda completar el estudio de estabilidad
Luego de saber que el lote de estabilidad que se debe analizar por mes, las muestras deben ser entregadas al laboratorio cuando se va a analizar
Mantenerlas en ambientes controlados antes de análisis
*
*
*
La empresa debe tener un plan de muestreo que incluya todos los diferentes empaques que se manufacturan durante un periodo de un año.
Las muestras deben ser tomadas al azar
*
*
*
Haga una matriz con el personal de control de materiales y el personal de planificación de la planta
*
*
*
En muestras aceleradas asegure que se realiza el análisis dentro de un periodo razonable
Tenga siempre la fecha de recibo de muestra y comienzo de análisis
*
*
*
Si se toman muestras en exceso, haga un reporte para descartarlas, siempre documéntelo.
*
*
*
Cada 3 meses durante el primer año.
Cada 6 meses durante el segundo año.
Anualmente en los siguientes años hasta el período de validez comprobado por el fabricante y con un máximo de 5 años.
Información de seguimiento a cumplimiento de estudios
*
Vida útil de 1 año o menos: mensual durante los primeros 3 meses y después cada 3 meses.
Vida útil mayor a un año: cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año y posteriormente cada año.
Información de seguimiento a cumplimiento de estudios
*
Todo resultado fuera de especificaciones en producto comercial debe reportarse inmediatamente
FDA 48 horas - luego de confirmar el resultado fuera
72 reporte de alerta
30 días para completar la investigación y tener el plan de acción
Nunca se descartan las muestra origínales
*
*
*
Asegúrese de que tenga muestra suficiente para realizar las pruebas adicionales
Incluya en el protocolo muestras reducidas
10 envases en 100 mL en vez de 20 envases en 200 mL
Manejo de resultados fuera de especificaciones
*
*
*
Usualmente esto se puede capturar de manera rápida teniendo como practica lo siguiente
Si el resultado es mas de 3% de diferencia del la prueba del anterior debe de investigarse
Si el promedio de todas la pruebas es mas de 5% del resultado debe investigarse
*
*
*
De ser posible tenga los datos de estabilidad en un sistema automatizado para que cada punto sea evaluado estadísticamente
Tendrá un reporte de cada punto y podrá extrapolar al siguiente punto
*
*
*
El número de lotes y la frecuencia del análisis debe permitir tener una cantidad de datos suficiente para permitir un análisis de tendencias.
En ciertos casos se deben incluir lotes adicionales en el programa anual de estabilidad, ejemplo: después de una desviación significativa del proceso, en casos de reprocesos o retrabajos,
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
Resultados fuera de especificación o tendencias de resultados atípicas deben investigarse.
Si se confirma un resultado fuera de especificaciones o una tendencia negativa debe reportarse a la autoridad interna.
Preparar un resumen de los resultados obtenidos y mantenerlo disponible.
*
- Resultados de estabilidad fuera de tendencia (OOT) pueden tener un impacto significativo desde el punto de vista del negocio y regulativo.
Ejemplo
Si se detectan resultados fuera de tendencia en el lote que forma parte del programa anual de estabilidad, los lote fabricados durante todo el año de fabricación pueden estar afectados
*
Resultado fuera de Especificación (OOS).
Modificación, resultado de variaciones accidentales, negligentes, aleatorias o planeadas en un proceso analítico que involucran la falta de cumplimiento a lo establecido en un documento oficial y que puede afectar los resultados de un análisis.
Resultado Fuera de tendencia (OOT).
Resultado que no sigue el patrón esperado respecto a otros lotes o respecto a resultados previamente obtenidos.
*
Especificación
OOT
Analíticos
*
Especificación
Control en Proceso
*
La profundidad en la que se van a realizar las investigaciones relacionadas con OOT depende de:
Tipo de tendencia
Impacto potencial en la seguridad, eficacia y seguridad del producto
*
En todos los casos la identificación de resultados fuera de tendencia debe estar basada en la experiencia adquirida con el producto.
Es necesario contar con PNO´s que indiquen:
Como establecer limites para cada tipo de resultados OOT
Como detectar que se tiene una alerta en los resultados
Acciones a tomar
*
La Validación te da la confianza de que el resultado final de tu proceso se obtiene de manera continua. Debido a la imposibilidad de poder analizar 100% el producto de manera indestructible.
También porque el resultado final nunca depende de un solo factor.
Con esa confianza es entonces que podemos establecer un análisis de los lotes y podemos darle disposición tan solo usando un muestreo representativo del mismo.
Impacto en la Validación
*
*
*
Personas :Adiestramiento y Destrezas
Causas Inesperadas
Pero…….
Puedo MINIMIZAR el riesgo, las fallas, y establecer un nivel alto de seguridad.
Impacto en la Validación
*
*
*
Importancia de la Transferencia de Tecnología e Integración de resultados
*
*
*
La transferencia de tecnología es crucial en los estudios de estabilidad.
Se deben tener protocolos claros para la transferencia.
*
*
*
Falta de un programa de estabilidad escrito.
Procedimientos de estabilidad que no cumplan con la regulación aplicable (FDA, ICH, OMS).
No tener identificadas las pruebas que se consideran como indicativas de estabilidad.
Resultados fuera de especificaciones (OOS) no investigados o con investigación insuficiente.
Usar métodos analíticos no validados.
No haber realizado los análisis a cada uno de los tiempos indicados en el protocolo.
Cambiar de método analítico durante el estudio de estabilidad, sin demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación.
*
Plantear estudios con análisis reducidos sin una justificación científica y/o estadística.
Se sugiere presentar a la autoridad el diseño para el análisis reducido antes de iniciar el estudio de estabilidad.
No contar con condiciones de almacenamiento validadas para las muestras
Calificación de áreas y/o equipos (IQ, OQ, PQ)
Mapeos de temperatura y humedad
¿Qué considerar para evitar que nuestros estudios de estabilidad se invaliden?
*
Pruebas de
Estabilidad
*
Auditoria a Programas de Estabilidad
Asegurar que el programa de estabilidad cumple con la regulación aplicable.
Identificar puntos vulnerables y oportunidades de mejora.
Asegurar que el programa de estabilidad es adecuado y efectivo.
Asegurar consistencia entre el programa de estabilidad y lo que se hace en la práctica.
*
Procedimientos Escritos
Compromiso de la Organización respecto a la estabilidad de productos.
Manejo de estabilidad para productos maquilados
Sección II – Definiciones
Ejemplos: Matrixing, Bracketing, tiempo cero, Estabilidad a largo plazo, retos de estabilidad, etc.
*
FDA : 21 CFR Part 211.166 Stability Testing
ICH: Q1A(R) Estudios de estabilidad para productos y principios activos nuevos
ICH Q5C: Estudios de estabilidad de productos biológicos y Biotecnológicos
Sección IV – Responsabilidades
Calidad, Asuntos Regulatorios, Innovación y desarrollo, Operaciones
*
Sección VI – Procedimiento
Estudios de Estabilidad
Muestras de Estabilidad
Pruebas de estabilidad
Evaluación de datos de estabilidad
*
Mínimo: 3 lotes
Frecuencia de análisis
Largo plazo (Ejemplo, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, y 36 meses)
Acelerada (Ejemplo, 0, 3, y 6 meses)
*
Procedimientos escritos
Muestras de Estabilidad
Selección de muestras de estabilidad (Ejemplo, inicio, mitad, y fin del llenado).
Etiquetado de muestras de estabilidad (Ejemplo, nombre del producto, número de lote, condiciones de almacenamiento).
Trazabilidad del muestras.
Posición de almacenamiento (Ejemplo, invertida, lateral, etc).
*
Monitoreo ambiental (Ejemplo, temperatura, humedad, luz)
Acceso y Alarmas
Programa de mantenimiento
Planes de contingencia
*
Condiciones de almacenamiento
Herramientas estadísticas.
Revisión Anual de producto
*
Reporte de resultados
Reporte de fallas de estabilidad a la autoridad sanitaria
*
Métodos Analíticos para Estabilidad
Calificación de equipos
Capacitación y calificación del personal
*
Calificación de Equipos
Identificación y calificación de todos los equipos utilizados en estudios de estabilidad
21 CFR Part 11 – Registros y firmas electrónicas
Mantenimiento preventivo.
Cumplimiento del programa de calibración de instrumentos.
*
Control de Cambios
Relación entre control de cambios y el programa de estabilidad
Estudios de estabilidad post-registro basados en cambios a:
Procesos de fabricación
Formulación
Proveedores
*
Documentación
Registros de instrumentos y equipos (reportes de calificación y calibración)
Reportes de validación de métodos
Materiales/estándares/reactivos
Registros de capacitación
*
Almacenar por debajo de 8 °C (refrigeración)
Almacenar entre –5 y –20 (- 5) °C (congelación)
Almacenar por debajo de –15 (-18) °C (ultracongelador)
Almacenar por debajo de 25°C (aire acondicionado)
Consideraciones en productos que requieren condiciones de refrigeración ó congelación
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Efecto de Almacenamiento
Sensible a la humedad
Sensible a la luz
Sensible a la luz
Conserve el producto en la caja que lo adquirió
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Indicaciones especiales para productos que NO deben ser congelados.
Protección de la luz y humedad.
Incluir esta información en la etiqueta e instructivo del producto.
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Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
6 meses
Estabilidad largo plazo
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Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso.
Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
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Nivel de Información Requerido para modificar el período de caducidad
Se debe incluir muestra suficiente para hacer pruebas luego del periodo de expiración.
El protocolo de análisis debe incluir pruebas luego del periodo de expiración.
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Nivel de Información Requerido para modificar el período de caducidad
Siempre trabaje en extender la expiración de sus productos
Lo normal debe ser tres años
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3. Requisitos a considerar durante la ejecución del estudio de estabilidad
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Las cámaras climáticas son equipos de ensayo capaces de reproducir a escala de laboratorio diversas condiciones ambientales naturales o artificiales bajo los parámetros controlados de frío, calor y humedad, desde condiciones de sequedad (ausencia de humedad).
Selección de Cámaras Climáticas
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Los cuartos de humedad, cuartos ambientales, cuartos de ambiente controlado, cuartos de pruebas, tienen en común su capacidad de controlar la temperatura y/o la humedad en un área especifica.
El reto cuando se busca adquirir este tipo de equipo es definir el tamaño optimo requerido para los proyectos actuales o futuros.
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A continuación algunos criterios comunes que le pueden servir para tomar la mejor decisión respecto a que cámara de estabilidad adquirir:
Las cámaras tipo “Bench” pueden ser de hasta 0.31 m3 y pesar hasta 136 Kg dependiendo de sus componentes.
Las cámaras tipo “reach-in”. Estas se encuentran disponibles en una gran variedad de tamaños, siendo las más comunes de entre 0.85 hasta 0.93 m3.
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Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz
El control de la temperatura se lleva a cabo ya sea agregando calor usando refrigeración para enfriar. La mayoría de los equipos que se comercializan no usan clorofluocarbonos para enfriar (CFC), algunos sistemas de refrigeración utilizan evaporadores recubiertos con fenoles. Esto es necesario cuando se prueba material corrosivo y para la mayoría de las aplicaciones no es necesario.
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El control de la humedad se realiza agregando o removiendo humedad de la cámara. El método apropiado dependerá de los requerimientos del cliente. Hay varias formas de incrementar la humedad como sprays, atomizadores y generadores de vapor. Para aplicaciones que requieren altos niveles de humedad, el costo de la cámara puede incrementarse proporcionalmente. Las cámaras con control de humedad también requieren de una fuente de agua purificada.
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Algunos fabricantes incluyen cartuchos desechables. Para remover la humedad de la cámara normalmente se utiliza aire comprimido o secadores químicos. Los costos para remover humedad inciden en el precio de la cámara conforme el parámetro de humedad es más pequeño. La mayoría de los modelos incluyen ventiladores ajustables para controlar el intercambio de aire fresco en la cámara.
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Aunque la temperatura y la humedad son dos parámetros que requieren componentes específicos, hay otros accesorios que permiten realizar las pruebas de forma más eficiente.
Los fabricantes varían mucho en cuanto a lo que consideran equipo estándar o adicional. Muchos incluyen registradoras de nivel, alarmas, puertos para computadoras, controladores, puertos de acceso, contactos eléctricos internos y otros.
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Hay tres componentes básicos de foto estabilidad que deben ser evaluados;
Las Fuentes de Luz
Las Medidas para determinar exposición
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Alternativa 1
Cualquier fuente de luz que se diseñe para producir una salida similar al estándar de emisión D65/ID65, tal como una lámpara fluorescente artificial de la luz del día que contenga salidas visibles y ultravioletas, lámpara del xenón o lámpara de metal halide (haluro).
D65 es el estándar internacionalmente reconocido para la luz del día al aire libre según lo definido en ISO 10977 (1993)."
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Alternativa 2
Una lámpara fluorescente blanca fría cuyo diseño pueda producir una luz similar a la especificada en ISO 10977 (1993); y una lámpara fluorescente UV que tenga un espectro desde 320 nm a 400 nm con la emisión máxima de la energía entre 350 nm y 370 nm; una porción significante de la luz UV entre en ambas regiones 320 nm a 360 nm y 360 nm a 400 nm."
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Fuentes de Luz Opción 1
Opción 1 suena muy sencilla, puesto que requiere solamente la exposición a un sola lámpara de luz.
Desafortunadamente una lámpara verdadera D65 realmente no existe. Es por esto que la opción 1 especifica una lámpara similar a la de un estándar de la emisión D65.
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La salida D65 es muy complicada y no se puede duplicar exactamente usando una sola lámpara. D65 significa D6500, cuál significa que la temperatura de una lámpara D65 es 6500 grados Kelvin. D65 es una lámpara de luz que provee luz similar a la del sol ártico al mediodía en Europa.
Supuestamente es la luz bajo la cual los colores pueden ser evaluados lo más exactamente posible. Una lámpara verdadera D65 debe tener un espectro ligero blanco completo más una luz UV-con absorbancia máxima entre 320 y 400 nm en una sola lámpara.
Fuentes de Luz Opción 1
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Los iluminadores clase D especifican la distribución de la energía relativa que es similar a la radiación emitida por un supuesto cuerpo negro.
A mayor calor hay un aumento de radiación emitida a largo de ondas menores
El numero después de la D lo que significa es la temperatura en °K
D65 = distribución de energía a 6500°K
Energía que mas se acerca al cuerpo negro
Nivel de Control en las condiciones de temperat

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