DESOXIRRIBONUCLEASA PANCREÁTICA TRABAJO SEMESTRAL

MARÍA FERNANDA CORTÉS TORRES

15 DE NOVIEMBRE DE 2015

201500502

Sección 02N

BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

1

Desoxirribonucleasa pancreática

La desoxirribonucleasa pancreática, la primer DNasa descubierta [1], es una enzima

nucleolítica con estructura terciaria, lo que le permite llevar a cabo su función enzimática con

acción digestiva.

Se le describen nombres alternativos como DNasa pancreática, dornasa, dornava,

desoxirribonucleasa pancreática, dornasa pancreática, ADNasa, fosfatasa

desoxirribonucleico, DNasa 1, desoxirribonucleasa alcalina, DNasa alcalina,

endodesoxirribonucleasa I, ADN despolimerasa, desoxirribonucleasa A y endonucleasa de

ADN [2].

Es codificada por el gen DNASE1 (que codifica a la familia de proteínas desoxirribonuclesa

1), el cual está ubicado en el cromosoma 16p13.3 y se encuentra formado por 15 exones. La

proteína tiene una longitud de 282 aminoácidos y un peso molecular de 31, 434 Da [3]. (Fig.

1)

Durante el proceso de transcripción del gen, destaca la participación de alguno factores de

transcripción como GATA2, GR, GR-alfa, GR-beta, GATA-1 [4] y PTF-1, que es el factor

transcripcional esencial para la expresión las enzimas digestivas del páncreas [5]. Se ha

comprobado que la desoxirribonucleasa 1 humana utiliza dos exones en la iniciación de la

transcripción para la expresión del gen. Por lo que, los factores de transcripción se unen a los

sitios promotores del gen DNASE1, que están ubicados en la región flanqueante 5´ del exón

1 y en el exón 1a [6]. Se cree que la transcripción inicia en el exón 2, que es el que incluye

el codón de iniciaciín (ATG)

Se han observado variantes de empalme alternativas de la transcripción de este gen, aunque

estas no se han caracterizado completamente [7]. Sólo dos transcripciones entre ocho

productos de splicing alternativo identificados pueden ser traducidas para producir intacta la

proteína desoxirribonucleasa pancreática. Estos resultados sugieren que la expresión de la

Dnasa 1 humana se regula mediante el uso del promotor alternativo y del splicing alternativo

[8]. La isoforma 1 de este splicing ha sido elegida como la secuencia canónica y consiste en

una transcripción de 10 exones interrumpidos por 9 intrones resultando una cadena de 282

Fig. 1. Estructura tridimensional de la desoxirribonucleasa

pancreática humana

2

aminoácidos de longitud; la isoforma 2 difiere de la secuencia canónica en que esta cuenta

con la presencia de 9 exones interrumpidos por 8 intrones y posee una longitud total de 187

aminoácidos [6] [9].

Tras el proceso de traducción, el péptido sigue la vía biosintética y sufre de ciertas

modificaciones, las cuales son: la formación de la péptido señal (posición de 1 a 22), la

disulfatación en los sitios de 123-126 y 196-191, los cuales son esenciales para actividad

enzimática [10] y la n-glucosilación en Asn 40 y Asn128 [11], cuyo producto final de tal

proceso es una fosfoglucoproteína con 1 fucosa, 7 galactosas, 10 manosas, 6 glucosaminas,

y 2 residuos de ácido siálico [12].

La desoxirribonucleasa pancreática es secretada por las células acinares del páncreas

exocrino, formado por tejido epitelial glandular y que, según por la naturaleza de la sustancia

secretada, en este caso la desoxirribonucleasa que es una proteína, corresponde al tejido

glandular seroso.

El tejido epitelial se diferencia de las tres hojas embrionarias (ectodermo, mesodermo y

endodermo), pero específicamente del endodermo se diferencian todas las membranas

epiteliales del aparato digestivo y de sus glándulas anexas (páncreas); de las células del

intestino primitivo se diferenciarán las células pancreáticas. Durante su formación, los acinos

pancreáticos formarán en el epitelio embrionario una papila epitelial compacta, que no

migrará al mesénquima ni será liberada, sino que crecerá unida al tejido hasta formar su

conducto excretor y su porción excretora. (Fig. 2)

El tejido epitelial glandular se caracteriza por formar membranas epiteliales secretoras o se

invagina para constituir unidades localizadas en el interior del tejido conjuntivo subyacente,

además de estar apoyado en una membrana basal. [13]

Las uniones celulares presentes entre las células epiteliales son de varios tipos: uniones de

oclusión, uniones adhesivas, uniones comunicantes. Las uniones ocluyentes se localizan en

el borde lateral apical de las células epiteliales para que, de esta manera, se construya una

barrera selladora impenetrable le alrededor del contorno celular apical que impide el

transporte de sustancias localizadas en la superficie de la membrana epitelial a través del

espacio intercelular. Estudios posteriores condujeron al descubrimiento de unas proteínas

llamadas claudinas, que son el componente principal, junto con las ocludinas, de las hebras

de este tipo de unión. [13][14]

Las uniones adhesivas se caracterizan porque unen firmemente las superficies laterales de

células vecinas, sin producir oclusión en el espacio intercelular y pueden ser: uniones

adherentes, que se hallan en varios sitios del cuerpo celular y se encuentran inmediatamente

debajo de las zonas de oclusión que, mediante enlaces dependientes de calcio forados por

varias moléculas de cadherina (unidas por cateninas α y β y filamentos de actina del

citoesqueléto celular) mantienen a las células adheridas; los desmosomas, otro tipo de unión

adhesiva, forman una estructura discoidal en ciertas zonas de la superficie celular que, al

3

igual que las uniones adherentes, contienen cadherinas que unen sus dominios a los

filamentos intermedios del citoesqueleto permitiendo una unión entre dos células. [13] [14]

El otro tipo de unión célula-célula que es posible encontrar entre las células del tejido epitelial

son las uniones comunicantes, las cuales poseen una estructura simple pues están formadas

únicamente por una proteína llamada conexina que se organiza en unidades llamadas

conexones, que cruzan por completo la membrana; lo característico de este tipo de uniones,

además de su baja selectividad, es que permiten la difusión de moléculas de peso molecular

menor de 1000 Da, tales como glucosa, nutrientes o iones [13] [14].

Tal como se mencionó anteriormente, es el páncreas el órgano encargado de la producción

de la desoxirribonucleasa 1 relacionada con la acción digestiva. El páncreas (Fig. 3) es una

glándula mixta retroperitoneal compuesta por dos tipos de tejido: endócrino y exócrino, que

se agrupan formando lobulos macroscópicos separados por septos de tejido conjuntivo, el

cual está muy vascularizado e inervado. En el páncreas humano, el tejido de naturaleza

exócrina representa aproximadamente un 80-85% del volumen total del órgano, entre un 10-

Fig. 3. a) Páncreas humano. b) glándulas acinares

a) b)

Célula

totipotente

Célula

pluripotente

Células madre

embrionarias

Endodermo

embrionario

Fig. 2. Origen de las

células y glándulas

acinares

Epitelio embrionario

(intestino primitivo)

Epitelio embrionario

(páncreas)

Formación de papila

epitelial compacta

Migración del esbozo

glandular en el

mesénquima

Porción excretora

(glándula)

Conducto excretor

Epitelio

4

15% corresponde a la matriz extracelular y vasos y la porción endócrina constituye alrededor

de un 2% [15].

El páncreas exócrino, además de estar formado por los acinos, posee también un sistema

ductal [16]. Cada unidad básica se encuentra formada por las células acinares, células

centroacinares y células ductales. Lo que caracteriza a las células acinares es su morfología

piramidal con el vértice dirigido hacia la luz central del acino. Su núcleo se localiza en

situación basal y el citoplasma contiene abundante retículo endoplásmico rugoso; poseen

además un aparato de Golgi grande, el cual se encuentra rodeado por numerosos gránulos

acidófilos o gránulos de zimógeno (Fig. 4). Estos gránulos están provistos de membrana y

contienen en su interior a todas las enzimas constituyentes del jugo pancreático. En la

membrana basolateral de las células acinares hay receptores para las hormonas y los

neurotransmisores que regulan su secreción [5].

El jugo pancreático se secreta de las células exocrinas hacia los conductillos (sistema ductal),

que se unirán íntimamente hasta formar el conducto pancreático principal y un conducto

accesorio que finalmente se unirá con el conducto colédoco y desembocarán en duodeno a

través de la ampolla de Vater [5].

La DNasa pancréatica es una enzima que tiene gran sobreexpresión en el jugo pancreático

[17], quiere decir, es una de las proteínas que lo componen. La secreción de las enzimas

pancreáticas, se da por medio de exocitosis, después de ser sintetizada en los polisomas del

retículo endoplásmico, se transporta a través del aparato de Golgi hacia vesículas de

almacenamiento en el citoplasma apical (gránulos de zimógeno) en forma de enzima activa

[18] hasta que llegue el estímulo apropiado para su secreción y los gránulos se trasladen hacia

la membrana plasmática luminal, en donde su membrana se funde con la de la célula y se

libera así su contenido [19] hasta la luz del duodeno [20].

Incluso en situaciones de ayuno, la enzima está siendo secretada de forma escasa y moderada

dependiendo del tiempo de ayuno y el estado de conciencia del organismo, pero cuando los

Fig. 4. Dibujo de una célula acinar

pancreática

Gránulos de zimógeno

RER

Núcleo

5

alimentos son ingeridos cambia el patrón de secreción traducido a una secreción más intensa.

[5]

Para que la DNasa pancreática sea liberada, requiere de estímulos que regulan la secreción

del jugo pancreático, esos mecanismos reguladores de la secreción del jugo pancreático son

de dos tipos: la regulación nerviosa y la regulación hormonal. [5] [21]

El mecanismo nervioso se lleva a cabo bajo el control del sistema parasimpático con el que

incrementa principalmente la liberación de las enzimas a través de las vías vagales, en

cambio, el sistema nervioso simpático interviene inhibiendo la secreción. La acetilcolina es

el neurotransmisor más importante en la regulación de la secreción de la enzima y del jugo

pancreático en general. La vía vagal desencadena una de las fases que forma parte de la

secreción pancreática y por lo tanto de la desoxirribonucleasa 1, la fase cefálica, mediante un

estímulo psíquico, la vista, el olfato y especialmente la masticación, provocando la liberación

de gastrina en el estómago que a su vez aumenta la actividad secretora de las glándulas

acinares pancreáticas. [5] [21]

Posteriormente, se lleva a cabo la fase gástrica, en la que la distención del estómago inicia

un reflejo vagovagal que incrementa la secreción de gastrina, está produce la liberación

moderada del jugo pancreático con alto contenido de enzimas.

No hay que olvidar que la regulación hormonal está íntimamente relacionada con la

regulación nerviosa; en ella tienen acción principal la secretina y la CCK (colecistocinina),

que trabajan juntas para generar una acción potenciadora. Mientras que la secretina actúa

sobre las células pancreáticas y estimula la secreción de agua y bicarbonato, los cuales

proporcionan un vehículo y medio alcalino adecuado para la actividad de la enzima, la CCK

es el estímulo más poderosos para la secreción de la desoxirribonucleasa y otras enzimas.

Estas hormonas tienen especial acción en la fase intestinal, en la cual se produce el mayor

flujo de secreción pancreática exócrina; por lo que la secreción pancreática está mayormente

regulada por la porción duodenal y es la presencia del quimo la que desencadena la respuesta

secretora en función de la liberación de la CCK, cuya liberación se da en el intestino delgado

y es estimulada por los productos de la digestión en el estómago, y secretina que se libera

hacia la sangre por la mucosa del intestino delgado como respuesta a los productos de

digestión de los lípidos [5] [21].

Después de su liberación, la desoxirribonucleasa, junto con otros componentes del jugo

pancreático y la bilis se vierten a la luz del duodeno, y va a ejercer su acción en el glucocáliz

del enterocito, el cual recubre a las microvellosidades del mismo [22]. Una vez ahí, la enzima

desempeñan un papel importante en la digestión de ADN alimentario que no es afectado por

las enzimas gástricas, será la encargada de degradar el ADN a dinucleótidos y

oligonucleótidos de 4 unidades de longitud media, con un grupo hidroxilo libre en la posición

3´y uno en el grupo fosfato en la posición número 5´[23] realizando una escisión

endonucleolítica, es decir, una división del ADN en regiones ubicadas en el interior de la

molécula dando como productos 5´fosfodinuelceótidos y 5´fosfoligonufleótidos [24].

6

Para poder llevar a cabo su máxima función, la DNasa pancreática necesita de condiciones

especiales: exhibe máxima actividad a un pH de 7.2-7.6 y es necesaria la presencia de dos

principales cofactores, los cuales son Ca+2 y Mg +2. Estudios han demostrado que en ausencia

de Mg+2 había actividad enzimática muy poco detectable. En cambio, en presencia de ambos

iones covalentes, esta actividad se elevó hasta en un 110% [25]. El Mg +2 puede ser sustituido

por Mn +2 , pero se muestra que la presencia de Mg +2 mejora el rendimiento de la reacción

hasta 4 veces que en presencia de Mn +2 [26]. La diferencia radica en que en presencia de

iones de magnesio, la DNasa I ataca a cada hebra de ADN de forma independiente con sitios

de escisión aleatorios. En cambio, en presencia de manganeso (II), la DNasa I escinde ambas

hebras de ADN al mismo tiempo y en sitios muy próximos.

La desoxirribonucleasa pancreática se encuentra relacionada con una enfermedad

autoinmune llamada lupus eritematoso sistémico (LES) que se caracteriza por la producción

de anticuerpos contra moléculas nucleares, citoplásmicos y de la superficie celular que se

desplazan hacia órganos específicos [27] provocando una inflamación en el tejido conjuntivo

[28]. Esta enfermedad multisistémica se puede manifestar en los pacientes de manera muy

diversa pero entre los síntomas más comunes se encuentran el dolor torácico, malestar en

general, erupción cutánea (la característica forma de “mariposa” que se observa

frecuentemente en las mejillas y puente nasal), ulceras bucales y entre otros que se presentan

de acuerdo al órgano al que afecte, por ejemplo, en pulmones: derrame pleural, expectoración

con sangre y dificultad para respirar, riñón: nefritis por lupus, hinchazón en las piernas,

aumento de peso, o corazón: arritmias [29].

A pesar de que hasta el momento se desconoce la patogénesis, se sabe ya que participan

diversos factores genéticos, ambientales, hormonales. Entre los factores genéticos se

mencionan alteraciones en el gen DNASE1, aumentando en el paciente la susceptibilidad

hacia LES [30]. La desoxirribonucleasa 1, que es una importante nucleasa, es responsable de

la eliminación de ADN de los antígenos nucleares en los sitios de alta renovación de las

celular y por lo tanto prevenir él LES. Se han realizado varios experimentos que prueban este

hecho, se trabajaron con ratones que mostraban niveles deficientes de desoxirribonucleasa 1,

y se encontró que estos animales manifestaban síntomas clásicos de LES [31]. Además, según

informes recientes se ha detectado baja actividad de la DNasa 1 en los pacientes con LES en

comparación con los sujetos sanos.

También se acepta que alteraciones en DNASE1 puede aumentar la susceptibilidad a LES.

Se estudiaron dos casos de mujeres jóvenes que habían presentado una mutación en el gen y

se observó que tenían niveles sustancialmente más bajos de desoxirribonucleasa 1 en sus

secreciones corporales que aquellos que no presentaban ninguna alteración en el gen; por otra

parte, en 350 pacientes coreanos con LES se identificó la exhibición de polimorfismo en el

exón 8 y esto se asoció a un riesgo en el aumento de anticuerpos nucleares entre los sujetos

con LES [32]. Los hallazgos sugieren entonces que la falta o reducción de

desoxirribonucleasa 1 es un factor crítico en la iniciación de LES y variantes genéticas en las

regiones reguladoras pueden ser responsables de la disminución de la actividad de la enzima

por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a LES.

7

Desafortunadamente, aun no existe cura para él LES y el objetivo del tratamiento es el

controlar los síntomas, principalmente a aquellos que afectan mas a órganos como los

pulmones, riñones o corazón. Los tratamientos pueden incluir corticosteroides, fármacos

inmunosupresores en caso de que el tratamiento con cortiscosteriodes [29].

Por otra parte, se ha aprovechado a la desoxirribonucleasa pancreática en el tratamiento de

la fibrosis quística pulmonar, que se caracteriza por provocar la acumulación de un moco

espeso y pegajoso, llamado esputo [33]. Gracias a su acción nucleolítica, se utiliza para

hidrolizar el ADN extracelular proveniente de la regeneración de leucocitos acumulados en

respuesta a la infección y de esta manera reducir la viscosidad del esputo [30]. Pulmozyme

es su nombre farmacéutico y se ha demostrado que es eficaz y seguro a dosis de 2.3 mg, una

o dos veces al día. Además, no presenta efectos adversos significantes, a excepción de

alteraciones en la voz, faringitis, dolor torácico y conjuntivitis, que disminuyen conforme

avanza el tratamiento [34].

A pesar de que la desoxirribonucleasa pancreática no tiene participación directa con la

apoptosis, que se define como una muerte celular programada genéticamente que produce

una degradación “limpia” de la célula y conduce a su eliminación [38], la

deseoxirribonucleasa 1 con diferente especificidad tisular, como la que se encuentra en el

timo, tienen participación en este proceso. Se ha propuesto entonces que durante la apoptosis,

una endonucleasa de DNasa 1 obtiene acceso al núcleo debido al rompimiento del retículo

endoplásmico y la membrana nuclear [35]. Existen varias investigaciones, que se han hecho

únicamente en ratones, en donde se demuestra que la apoptosis se encuentra inhibida en las

células tumorales, principalmente por la inactivación de la DNasa 1, la cual está implicada

en el corte del ADN durante la apoptosis, esta inhibición puede derivarse de la unión a la

proteína actina [36]. Cuando la desoxirribonucleasa se une a G actina, bloquea la

polimerización de actina [24]. Los estudios también sugieren que la dinámica de actina

desempeñan un papel clave en la regulación de la señalización de la apoptosis, la

remodelación del citoesqueleto de actina puede permitir que las células tumorales para evadir

la señalización normal apoptótica, es decir, estaría bloqueando el mecanismo que lleva a cabo

este proceso [37].

Como cualquier enzima digestiva, el buen funcionamiento de la desoxirribonucleasa

pancreática es necesaria para un buen aprovechamiento de los nutrientes, en este caso el ADN

que nos proporcionan algunos alimentos. Es por eso que, al estar involucrada en un proceso

tan importante, su estudio y análisis debe continuar, para aclarar detalles que posiblemente

impiden apreciar y difundir la relevancia de esta proteína en el organismo.

8

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