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Thrombopénie induite par l’héparine:
Diagnostic clinique et Diagnostic clinique et conduite à tenirconduite à tenir
Dr Bernard Tardy
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Physiopathologie TIH (1)Physiopathologie TIH (1)
Thrombopénie périphérique liée à l’apparition Thrombopénie périphérique liée à l’apparition d’ AC antiplaquettaires héparine d’ AC antiplaquettaires héparine dépendants: dépendants:
1) Héparine se fixe sur F4P 1) Héparine se fixe sur F4P
Formation de complexes immunogènesFormation de complexes immunogènes
2) Production d ’AC (IgG>>IgA > IgM)2) Production d ’AC (IgG>>IgA > IgM)
Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4
Parfois dirigés contre Nap2 ou IL-Parfois dirigés contre Nap2 ou IL-88
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Physiopathologie TIH (2)Physiopathologie TIH (2)
Activation pluricellulaire:Activation pluricellulaire: IgG:IgG: activation plaquettaire directe par fixation activation plaquettaire directe par fixation
fragment Fc de l ’IgG sur récepteur FCfragment Fc de l ’IgG sur récepteur FCRIIaRIIa
IgG, IgA, IgM:IgG, IgA, IgM: activation endothéliale par le PF4 activation endothéliale par le PF4
augmentation du facteur tissulaire génération augmentation du facteur tissulaire génération
de thrombinede thrombine
IgG et IgA:IgG et IgA: activation des monocytes: activation des monocytes:
augmentation du facteur tissulaire augmentation du facteur tissulaire
IgM:IgM: activation des lymphocytes et des polyN activation des lymphocytes et des polyN
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Physiopathologie TIH (3)Physiopathologie TIH (3)
Complexes TAP ELISA
IgG + +Ig A ou M - +
IgG non sur PF4 + -
Ig A ou M non sur PF4
- -
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Signes d’ alerteSignes d’ alerte
Manifestations systémiquesManifestations systémiques
Résistance à l’ héparineRésistance à l’ héparine
Lésions cutanées au point d’ Lésions cutanées au point d’ injectioninjection
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Diagnostic clinique
1) Existence d’ une thrombopénie ++++2) Cinétique d’apparition de la thrombopénie
+++++3) Existence de complications thrombotiques
+++++4) Quasi-absence de complications
hémorragiques
5) Correction du compte plaquettaire6) Absence d’une autre cause
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502510 150
40 %
30
20
10
109/l
59 x 109/l
> 10 %
Warkentin. Semin Haemost 98;35:9-16.
TIH :
- 40 %
- thrombopénie (< 150 x 109 / l)
La thrombopénie (1)
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Cinétique de survenue des TIH (2)
J1
150 x 109/l
J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 …
J9 J10 J11< J4 J5 J6 J7 J8
Warkentin. N Engl J Med 95;332:1330-35.
Emboliepulmonaire
HNF
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Cinétique de survenue (2)Cinétique de survenue (2)
Classiquement entre 5 ème et Classiquement entre 5 ème et 10 ème jours10 ème jours
Dès les 1ères heures si Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++100 jours) ++++
Délai plus long possible avec Délai plus long possible avec HBMP ++++HBMP ++++
Warkentin. N Engl J Med 2001; 344:1286-92
Tardy-Poncet Chest 1999; 115:1611-15
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Complications thrombotiques (3)
Incidence des complications thrombotiquesIncidence des complications thrombotiques
= 6 à 10 % /jour= 6 à 10 % /jour
Révèlent la TIH dans près de 50 % des casRévèlent la TIH dans près de 50 % des casThrombose paradoxale - Extension clinique d’une thromboseThrombose paradoxale - Extension clinique d’une thrombose
- Caillot blanc per-opératoire- Caillot blanc per-opératoire
Mortalité = 30 %Mortalité = 30 % Amputation = 20 %Amputation = 20 %
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Complications thrombotiques (3)
TVP +/- EP chez 50 % des patientsTVP +/- EP chez 50 % des patients TVP souvent asympto TVP souvent asympto echodoppler ++++echodoppler ++++
Thrombose artérielle: tous les territoiresThrombose artérielle: tous les territoiresArt mbres inf > IDM > AVCArt mbres inf > IDM > AVC
Thromboses bipolaires artérielle et veineuseThromboses bipolaires artérielle et veineuse Rôle du terrain ++++Rôle du terrain ++++ Gangrène veineuse Gangrène veineuse AVK fortes dosesAVK fortes doses
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Complications thrombotiques (3)
RPCARPCA Prot CProt C Prot SProt S ATIIIATIII
TIHTIHplq < 150plq < 150
chute de 50% chute de 50%
chute de 50 % mais chute de 50 % mais plq>150plq>150
6.66.6 14.414.4 10.910.9 24.124.1
36.936.9 12.412.4 6.06.0
Odds ratio
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Diagnostic clinique
4) Rareté des complications hémorragiques moins de 10%
5) Correction du compte plaquettairediagnostic rétrospectif
6) Absence d’une autre cause difficile dans certaines situations
(réa, chimio, polytransfusé…)
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Diagnostic clinique des TIH
Score de Greinacher :
diminution du taux de plaquettes de 30 à 50 %ou de plus de 50 %
+ 1+ 2
« TIH » après 5 jours de traitement de novo
ou avant 4 jours si ré-introduction
+ 2
+ 2
événement thromboembolique sous héparine + 2
normalisation des plaquettes en - de 10 jours + 2
autres causes de thrombopénies - 1
diagnostic de « certitude » = confirmation biologique
4 à 5 possible
6 à 8 très probable
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Conduite pratique thérapeutique
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I) Patient présentant des ATCD de TIH
Proscrire toute ré-introduction d’une héparine
– quelque soit le type (HNF, HBPM, PPS….)– la dose ( y compris flush… )– la voie d ’administration(I.V. ; SC ; CIP ; Cathéter « pré-
imprégné »)
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IIII) Patient à la phase aiguë d’une TIH
Arrêt immédiat de toute héparinothérapie Unité de Soins Intensifs à proximité
immédiate d’un laboratoire d’hémostase spécialisé
Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J)
EchoDoppler Mbres inf systématique
4 mesures indispensables
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IIII) Patient à la phase aiguë d’une TIH
Ce qu’ il ne faut pas faire
Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral
Transfuser des plaquettes (inutile et dangereux)
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II) Phase aiguë de la TIH
Traitements associés:
Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIaAspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa
=> Augm du risque hémorragique=> Augm du risque hémorragique Thrombolytiques: mesure d’exceptionThrombolytiques: mesure d’exception
Filtre caveFiltre cave
=> Risque Thrombotique mais….=> Risque Thrombotique mais….
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Une Une stratégie thérapeutique précise
est elle possible ?: ?:
2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes
Aucune étude comparative Expérience des cliniciens +++ Expérience des biologistes +++
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Orgaran Refludan
GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20
1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 %
Antithrombine direct All TCA, TT, TQ variabilité +++
inter/intra individuelle
48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines
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Posologie de l’ Orgaran
Traitement préventif (différent si pds< 90kg)– 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH– 750 U X 3/jour si TIH aiguë
Traitement curatif– 2500 U en bolus (différent si poids < 55kg
ou >90kg)– puis 400 U/h, 4 heures– puis 300 U/h 4 heures– puis 150 à 200 U/h en fonction AXa
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Surveillance de l’ Orgaran
En prophylaxie pas d ’AXa sauf si Ins Rénale
En curatif AXa = 0.4 à 0.8
Surveillance quotidienne des plaquettes Relais AVK :
quand plaquettes > 100 000 ?
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Posologie du Refludan
Bolus IV: 0.4 mg/kg0.2 mg/kg si Insuffisance rénale
Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de
la créatinine
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Surveillance du Refludan
TCA: à H4 puis 1 fois / jour TCA:TCA:
– Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0– Autres réactifs: 1.5 à 2.5Autres réactifs: 1.5 à 2.5
Relais AVK impose réduction de la dose d’ hirudine pour TCA à 1.5 /tm
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Indications respectives en FranceIndications respectives en France
Orgaran Refludan
TIH ancienne oui non
Phase aigue TIHsans thrombose
oui non
Phase aigue TIHavec thrombose
oui oui
Grossesse oui non
Enfants oui non
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Etudes non comparatives Orgaran-Refludan
Nb TTT curatif/preventif
DC
%
Thrombose
%
HgieMajeure
%
Hgiemineure
%
708 Org 213/454 2 1.7 3.1 ND
46 Org 26/20 4.3 0 6.5 4.3
82 Reflu 56/26 0 2.4 13.4 32.9
112 Reflu 69/43 0 8.9 17 47.3
Magnani Platelets 1997, Tardy-Poncet Chest 99, Greinacher Circulation 1999
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Comparaison Orgaran-LepirudineComparaison Orgaran-Lepirudine
Orgaran Refludan
Nouvellesthromboses
PréventivesCuratives
18.6 %9.4 %
8.6 % 7.9 %
DC+ Amp+TEC
21.5 % 18.5%
HemorragiesMajeures
2.5 % 10.4%
Farmer Thromb Haemost 2001
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Pourquoi pas de comparaison Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ?Orgaran - Lépirudine ?
Dc + TEC + Amputation +
Hgies majeures
27 %
Orgaran Refludan
28 %
Nb de malades
par groupe1351
27 % 22% 1550
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Population : traitement lépirudinePopulation : traitement lépirudine
53% des patients = fct rénale normale53% des patients = fct rénale normale 60 % ont reçu un bolus de lépirudine60 % ont reçu un bolus de lépirudine dose moyenne:dose moyenne:
< 0.04 mg/kg/h =< 0.04 mg/kg/h = 36 %36 %0.04 à 0.07 mg/kg/h =0.04 à 0.07 mg/kg/h = 33.5 %33.5 %0.07 à 0.15 mg/kg/h =0.07 à 0.15 mg/kg/h = 30 %30 %> 0.15 mg/kg/h => 0.15 mg/kg/h = 0.5 % 0.5 %
duréedurée de traitement (médiane; Q1-Q3)de traitement (médiane; Q1-Q3) = 8.5 = 8.5 jours (5-14)jours (5-14)
TCA moyen TCA moyen
TCATCA < 1.5 = < 1.5 = 0.5 %0.5 %1.5< TCA< 2.5 = 1.5< TCA< 2.5 = 44 %44 %TCA > 2.5 = TCA > 2.5 = 55 .5%55 .5%
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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements thrombotiques événements thrombotiques
Evénement thrombotique
Pas d’ événement thrombotique
OR (IC95%) P value
Bolus 15/28 88/146 0.76 (0.33-1.71) p = 0.509
Dose < 0.04
8/27 53/143 0.83 (0.29-2.39) p = 0.480
0.04 < D < 0.07 11/27 46/143 1.31 (0.48-3.58) p = 0.394
TCA > 2.5 8/28 68/143 2.27 (0.94-5.48) p = 0.069
TCA + ECT ou IIa
9/28 62/148 1.52 (0.64-3.59) p = 0.337
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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements hémorragiques événements hémorragiques
Evénementhémorragique
Pas d’événementhémorragique
OR (IC95%)P value
Age > 75 ans 9/38 28/126 1.08 (0.46-2.56)p = 0.850
Sexe H/F 25/19 81/151 1.20 (0.60-2.41)p = 0.594
Contexte Xir 23/26 59/77 2.34 (0.63-8.70)p = 0.205
TTT Orgaran 18/44 41/132 1.54 (0.76-3.11)p = 0.232
Insuffisancerénale
24/33 43/109 4.09 (1.74-9.64)p = 0.001
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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements hémorragiques événements hémorragiques
Evénement hémorragique
Pas d’ événement hémorragique
OR (IC95%) P value
Bolus 32/44 71/129 2.18 (1.03-4.61) p = 0.04
TCA + ECT ou IIa
12/43 58/132 2.02 (0.96-4.28) p = 0.06
D < 0.04 17/40 43/129 1.47 (0.62-3.52) p = 0.611
0.04 < D < 0.07 12/40 45/129 0.99 (0.40-2.50) p = 0.394
TCA > 2.5 21/40 73/130 0.86 (0.42-1.76) p = 0.684
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Que faire en cas de suspicion non Que faire en cas de suspicion non confirmée à la phase aigue ?confirmée à la phase aigue ?
1) Au quotidien:1) Au quotidien: rechercher une complication thrombotique rechercher une complication thrombotique liéeliée à une TIH à une TIH
suivre évolution des plaquettes suivre évolution des plaquettes rechercher une autre causerechercher une autre cause refaire les tests ++++refaire les tests ++++
2) En attendant, traiter comme une TIH 2) En attendant, traiter comme une TIH