diferencias y seguridad con los inhibidores de los...

Diferencias y Seguridad con los Inhibidores de

los DPP-4

Dr. Helard Manrique Hurtado

Hospital Nacional Arzobispo Loayza

Centro de investigación en Diabetes Obesidad

y Nutrición

Lima Peru

AGENDA

1. DIFERENCIAS ENTRE LOS INHIBIDORES DPP4

2. INFECCIONES Y CANCER

3. SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

4. RIESGO DE HIPOGLICEMIA

5. INSUFICIENCIA RENAL CRONICA

6. INSUFICIENCIA HEPATICA

7. PANCREATITIS

8.OTROS EFECTOS ADVERSOS

2

Inhibidores de DPP4 :« Se parecen pero NO es lo mismo »

4

La enzima DPP-4

Dipeptidasa serina de la superficie celular; miembro de la familia de las prolil oligopeptidasas1,2

Segmenta el dipéptido N-terminal de los péptidos con prolina o alanina en la penúltima posición3,4

Expresada ampliamente1

Difundida en la circulación en una forma soluble carente de región transmembrana2

Idéntica a CD26, un marcador de linfocitos T activados1-3

DPP-4=dipeptidilpeptidasa-4

1. Šedo A y cols. Biochim Biophys Acta. 2001;550:107–116.

2. Lambeir A y cols. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003;40:209-294.

3. Cordero O y cols. Cancer Immunol Immunother. 2009;58:1723-1747.

4. Rasmussen HB y cols. Nat Structural Biol. 2002;10:19–25.

Membrana celular

Inhibición de Dipeptidyl Peptidasa-4

Diabetes Care, Vol 30, Number 6,1335-1343 JUNE 2007

Selectividad de la Inhibición de DPP4

No selectivo inhibidor

(DPP-8/9 y DPP-4)

No SelectivoDPP-8/9 inhibidor

Inhibición altamente selectiva DPP-4

Proliferacioón de células Tn1

Proliferacióndisminuida

+ + –

2-Week Rat Toxicity Study2

Alopecia + + –

Trombocitopenia + + –

Anemia + + –

Esplenomegalia + + –

Mortalidad + + –

Toxicitcidad Aguda2

Diarrea con sangre + + –

Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. 2. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:2988-2994.

Los inhibidores de DDP-4 difieren en estructuras

moleculares y propiedades farmacológicasa

7

Clase

químicaβ-Fenetilaminas1 Cianopirrolidinas Aminopiperidina8 Xantina

Denominación

genéricaSitagliptina2 Vildagliptina3–5 Saxagliptina3,6,7 Alogliptina9,10 Linagliptina11,12

Estructura

molecular

Actividad

inhibidora de

DPP-4 (IC50)

18 nM 5.28 nM 3.37 nM 6.9 nM ~1 nM

Vida media 12.4 horas ~2–3 h2.5 h (original)

3.1 h (metabolito)12.4–21.4 h 113–131 h

DPP-4=dipeptidil peptidasA-4.aLos estudios farmacodinámicos se realizaron en diferentes sistemas de ensayo y no deben compararse.

1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48:141–151. 2. Datos en archivo, MSD 3. Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76:98–107. 4. Villhauer EB y cols. J Med Chem. 2003;46:2774–2789. 5. EU-SPC for Galvus,

2010. 6. Augeri DJ y cols. J Med Chem. 2005;48:5025–5037. 7. EU-SPC for Onglyza, 2010. 8. Feng J y cols. J Med Chem. 2007;50:2297–2300.9. Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589:306–14. 10. Christopher R y cols. Clin

Ther. 2008;30:513–527. 11. Thomas L y cols. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175–182. 12. Heise T y cols. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786–794.

F

F

F O

N

NH2

N NN

CF3

N N

O

H3C

O N

CN

NH2

N

O

HH

NCHO

NH2

HO

NH

O

N

NC

N

NO

N

N

N

NN

O

NH2

Inhibidores DPP-4 para el

tratamiento de la Diabetes tipo 2

Aprobación Mercado

Sitagliptina 2006UE, USA, resto del

mundo

Vildagliptina 2008 UE, resto del mundo

Saxagliptina 2009UE, USA, resto del

mundo

Alogliptin 2010 Japón

Linagliptina 2011UE, USA, resto del

mundo

Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Química Metabolización Eliminación

Sitagliptina Derivado de β-amino acido No metabolizado Renal (~80% inmodificado)

Vildagliptina CianopirrolidinaHidrolizado a metabolito inactivo (P450

independent)

Renal (22% como molécula madre,

55% como metabolito)

Saxagliptina CianopirrolidinaMetabolizado en hígado – Metabolito activo (via P450 3A4/5)

Renal (12-29% como madre, 21-52%

como metabolito)

Alogliptina Pirimidinediona modificada No metabolizado Renal (>70% inmodificado)

Linagliptina Derivado xantinico No metabolizado Biliar (inmodificado); <6% via renal

Características de los inhibidores

DPP-4 (Deacon C, 2010)

Pharmacokinetic Properties of DPP-4

InhibitorsSitagliptin

(Merck)1

Vildagliptin

(Novartis)2

Saxagliptin

(BMS/AZ)3

Alogliptin

(Takeda)5

Linagliptin

(BI)6–8

Absorption tmax

(median)1–4 h 1.7 h

2 h (4 h for active

metabolite)1–2 h 1.34–1.53 h

Bioavailability ~87% 85% >75 %4 N/A 29.5%

Half-life (t1/2) at

clinically relevant

dose

12.4 h ~2–3 h2.5 h (parent)

3.1 h (metabolite)

12.4–21.4 h

(25–800 mg)

113–131 h

(1–10 mg)

Distribution 38% protein bound 9.3% protein bound Low protein binding N/A

Prominent

concentration-

dependent protein

binding:

<1 nM: ~99%

>100 nM: 70%–80%

Metabolism ~16% metabolized

69% metabolized

mainly renal

(inactive metabolite)

Hepatic

(active metabolite)

CYP3A4/5

<8% metabolized ~26% metabolized

EliminationRenal 87%

(79% unchanged)

Renal 85%

(23% unchanged)

Renal 75%

(24% as parent; 36% as

active metabolite)

Renal

(60%–71%

unchanged)

Feces 81.5%

(74.1% unchanged);

Renal 5.4%

(3.9% unchanged)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.

1. JANUVIA EU-SPC 2010. 2. Galvus EU-SPC 2010. 3. Onglyza EU-SPC 2010. 4. EPAR for Onglyza. Available at: http://www.ema.europa.eu/. Accessed September 17, 2010. 5.

Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513–527. 6. Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786–794.

7. Reitlich S et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49:829–840. 8. Fuchs H et al. J Pharm Pharmacol. 2009;61:55–62.

11

Sitagliptin: Dose reduction is based on PK data

AUC=area under the curve; CrCl=creatinine clearance; GM=geometric mean.

1. Data on file, MSD.

<2-fold AUC increase

with mild renal insufficiency

vs normal renal function

Dose adjustments

CrCl <30 mL/min: ¼ dose

CrCl 30–50 mL/min: ½ dose

CrCl >50 mL/min: full dose

Do

se-A

dju

sted

(to

50

mg

) AU

C,

μM

/h

0

4

8

12

16

20

24

28

Creatinine Clearance, mL/min10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230

GM of healthy subjects

2× GM of

healthy subjects

Selectivity for DPP-4 vs other enzymes

C. Deacon Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2011

19 estudios Phase II / III hasta 2 años en duración

Sitagliptina 100 mg/dia (5429 patients)

1805 pacientes tratados al menos 1 año

584 pacientes tratados por 2 años

No-expuesto (4817 pacientes)

1320 pacientes tratados 1 año;

470 pacientes tratados 2 años

No hay diferencia entre el grupo no expuesto y expuesto en eventos adversoso incluyendo: Hipoglicaemia (excepto comparado con SU ),

Nausea o efectos

gastrointestinales , Nasofaringitis, Tracto respiratorio superior, cefalea, Pancreatitis, tumoraciones, Fractura ósea

Williams-Herman; BMC Endocr Disord. 2010; Engel et al; Int J Clin Pract 2010

Inhibición de DPP4

Seguro y Bien Tolerado

Datos similares con vildagliptina and saxagliptina(Ligueros-Saylan et al, Diabetes Obes Metab 2010; Allen et al ADA 2011; poster 1087-P)


Monami et al; Curr Med Res Opin 2011

DrogasAlogliptin

SaxagliptinSitagliptinVildagliptin

Duración del enseyo< 52 semanas≥ 52 semana

ComparadorAcarbosaLiraglutidaMetformina

SulphonilureasThiazolidinedionas

Placebo

Cáncer pancreático

Overall 1.020 [0.742; 1.402]; p=0.904(35 trials)

Pancreatitis

0.001 0.1 1.0 10 100

DPP-4 inhibidor No-expuesto

Mantel-Haenzel odds ratio


Inhibición DPP 4 seguro y bien tolerado

Vildagliptin

Main points to note:

– Need to check hepatic enzymes

– BID dosing

– No CV outcome trial

– Poorer in vitro selectivity than other DPP4 inhibitors

– Pre-clinical tox issues - maybe due to DPP8 and DPP9 inhibitory activity

The Marfella issue

• Repeat nonsense* until it is believed

• * retrospective analysis of as much data

as possible until you find a difference that

probably occured by chance

• The only way to compare compounds is

with appropriately powered, prospective

randomised clinical trials

Cross-Sectional Study: Sitagliptin vs Vildagliptin

in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on

Metformin

Journal of Diabetes and Its Complications, Marfella R, Barbieri M, Grella R, et al., Effect so vildagliptin

twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations, Vol. 24(2),79-83 (2010),

Marfella et al J Diabetes Complication 2009

Inta

ct G

LP

-1 (

pm

ol/L

) 30

20

10

0

** * *

**

***

Breakfast Lunch Dinner

(+5 h) (+ 10 h)

0 180 300 0 180 300 0 180 300 min

80

60

40

20

Pla

sm

a g

lucag

on (

mg

/dL)

* ***

* **

***

*

**-60

-40

-20

0Glu

cose

ch

an

ge

s (

mg

/dL) } } } }FPG PPG MPG MAGE

*

Inadequate glycaemic control while

on max metformin (3000 mg/d)

Sitagliptin (100 mg qd; n=20)

Vildagliptin (50 mg bid; n=18)

MAGE = mean amplitude of glycaemic

excursion, determined from

arithmetic mean of differences

between consecutive glycaemic

peaks and nadirs

Effects of vildagliptin twice daily vs sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations Marfella R et al.

Method:

Not a prospective,

randomized, blinded clinical trial

Why don’t we like this analysis

Small study

Not sufficiently powered

Retrospective analysis

SD is a more typical measure of variability

We have no problems convincing SLs about the weakneses

of this study – but primary health care physicians??

20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Percent Plasma DPP-4 Inhibition*

Mean

Perc

en

t In

hib

itio

n o

f D

PP

-4

Acti

vit

y (S

E)

Hours

Sitagliptin 100 mg QD

Vildagliptin 50 mg BID **

Saxagliptin 5 mg QD

Vildagliptin 50 mg QD **

Placebo

* Single day dosing** Vildagliptin is not approved in the US

Once-Daily Dosing of JANUVIA Delivers Maximal DPP-4 Inhibition Over 24 Hours

0 5 10 15 20 25

OPTIMA : Optimized Glycemic Control With

Vildagliptin vs. Sitagliptin - Study Design1

CGM=continuous glucose monitoring.

1. Guerci B et al. French Diabetes Society (SFD) Congress. Nice, France. 2012. Poster 299.

R

Inclusion Criteria:

• Age > 18 yrs

• HbA1c between 6.5

and 8.0%

• BMI between 22

and 45 kg/m2

• Currently on stable,

maximum tolerated

metformin dose

8 Weeks

Vildagliptin + Metformin (N=19)

Sitagliptin + Metformin (N=19)

CGM for

3 days

CGM for

3 days

CGM for

3 days2-4 Weeks


Vildagliptin vs. Sitagliptin - Study Objectives1

Primary Objective:

– Change in mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) after 8

weeks of treatment

Secondary Objectives:

– Time spent in the optimal glycemic range, ≥ 70 and ≤ 140 mg/dL

– Time spent in hyperglycemic range, ≥140 and ≥180 mg/dL

– Time spent in hypoglycemic range, < 70 mg/dL

22



Vildagliptin vs. Sitagliptin - Patient Characteristics1

Sitagliptin 100 mg QD

(N=19)

Vildagliptin 50 mg BID

(N=19)

Mean age, yrs 53.5 59.1

Males, n (%) 11 (57.9) 10 (52.6)

Body Weight, kg 87.6 86.1

BMI, kg/m2 30.9 31.2

Mean HbA1c, % 7.09 7.16

Mean metformin dose, mg/day 2113 2115

Duration of disease, yrs 6.3 7.6

23

BID=twice daily; QD=once daily.


OPTIMA : Glycemic Variability Results Were Similar

Between Sitagliptin and Vildagliptin Treated Groups1

24

At baseline

At 8 weeks

BID=twice daily; MAGE=mean amplitude of glycemic excursions; MODD=mean of daily differences; QD=once daily; SD=standard deviation.


SD of 24-h

Mean GlycemiaMAGE

Var

iab

le, m

g/d

L

MODD

P=0.61

P=0.83

P=0.89

2 abstracts/posters published in 1Q/2012

Poster at ATTD meeting – Barcelona, Spain.

February 2012

Poster at SFD congress in France March 2012 (arguably

the most important national diabetes congress in France)

24-hour Weighted Mean Glucose

Change From Baseline at Day 28

Sitagliptin, Linagliptin compared to placebo

Ref.: clinicaltrials.gov

* P < 0,001 vs placebo

n=40 n=39

-19.8 ± 2.9*-26.1 ± 2.8

Sitagliptin

100 mg/day

Linagliptin

5 mg/day

Change from Baseline

at Week 24 (Primary End Point)

–30.0

–25.0

–20.0

–15.0

–10.0

–5.0

0.0

5.0

24

h-

We

igh

ted M

ea

n G

luco

se

[un

its:m

g/d

L] M

ean

±S

D

7.32 ± 0.597.17 ± 0.44 Baseline-HbA1c

Placebo

7.47 ± 0.53

0.1 ± 3.0

n=38

n=39n=40

Fasting Plasma Glucose

Change From Baseline at Day 28

Sitagliptin, Linagliptin compared to placebo

Ref.: clinicaltrials.gov

* P = 0.0283

vs placebo

n=40 n=39

-10.9 ± 3.5 *-15.6 ± 3.1

Sitagliptin

100 mg/day

Linagliptin

5 mg/day

Change from Baseline

at Week 24 (Primary End Point)

–20.0

–15.0

–10.0

–5.0

0.0

5.0

FP

G

[un

its:m

g/d

L]

Me

an

±S

D

7.32 ± 0.597.17 ± 0.44 Baseline-HbA1c

Placebo

7.47 ± 0.53

-0.1 ± 3.6

n=38

n=39n=41

AGENDA







7. PANCREATITIS


30

Inhibición multifuncional DPP-IV:Hay un riesgo oncológico y de alteración inmune ?

Diabetes Research and Clinical PracticeVol 88 , 125 - 131 , 2010

33

DIABETES CARE, VOLUME 34, FEBRUARY 2011

DIABETES CARE, VOLUME 34, FEBRUARY 2011

Infecciones e Hipoglucemiantes Orales

VIGILANCIA

EPIDEMIOLOGICA

37

AGENDA







7. PANCREATITIS

8. CANCER


38

GLP1 efectos: a traves de GLP1r en

cardiomiocitos

GLP 1 y cardioprotección

GLP1R dptes GLP1R indptes

GLP1

Accion inotropica

Captacion glucosa

Preacondicionamiento

isquemico

Accion leve vasodilat

Accion no inotropica

Captacion leve glucosa

Recup.post isquemica

Vasodilatacion a/t de la

Via NO/cGMP

GLP1(7-36)--------------GLP1(9-36)

DPP IV

Efectos cardiacos de GLP-1 en pacientes IAM y

Disfunción Ventrícular Izquierda

Media ± ESM; Grupo Control, N=10; GLP-1 Grupo, N=11 (Pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) y FEVI <40% después de una

angioplasia primaria exitosa. FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Tras GLP-1 IV = tras la infusión de GLP-1 por vía

intravenosa durante 72 horas. A.S.E: American Society of Echocardiography

Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.

Pu

ntu

ació

n A

.S.E

d

e l

a

mo

tilid

ad

reg

ion

al

de la p

are

d

FE

VI (%

)

Cambio medio en la puntuación de

la motilidad regional de la pared

0

1

2

3

Inicio Tras GLP-1 IV

0

10

20

30

40

50

Inicio Tras GLP-1 IV

Cambio medio (%) en la fracción

de eyección del ventrículo

izquierdo

p<0,01

p<0,01

GLP-1

Control

Williams Herman et al, BMC Endocr Disord 2010; Schweizer et al, Diabetes Obes Metab, 2010;

White et al, ADA 2010 (Poster 391-P); Frederich et al, Postgrad Med 2010; Johansen et al, ADA 2011 (Poster 30-LB);

Ratner et al, Cardiovasc Diabetol, 2011; Marso et al, Diab Vasc Dis Res 2011

Risk ratio

Incidencia

Terapia con Incretinas vs Comparador

(n=1757-6116) (n=1213-6061)

Sitagliptina (100 mg qd) 0.6% 0.9%

Vildagliptina (50 mg bid) 1.32% 1.64%

Alogliptina (25 mg qd) 0.28% 0.50%

Saxagliptina (2.5-100 mg qd) 0.7% 1.4%

Linagliptina(5 mg qd) 0.3% 1.2%

Exenatide (5 or 10 μg bid) 0.86% 1.10%

Liraglutide (0.045-3 mg qd) n/a n/a

Elevado riesgo CV (n=760-940) (n=602-961)

Vildagliptina (50 mg bid) 3.72% 5.08%

Alogliptina (25 mg qd) 0.46% 0.60%

0.01 0.1 1 10 100


Terapia Basada en Incretinas:

Riesgo CV

Terapia basada en Incretinas y ECV:

Múltiples estudios preclinicos muestran sus acciones cardioprotectoras y estudios a corto plazo en humanos con enf cardiaca no han mostrado efectos adversos sobre la función cardiaca.

Hay evidencia del efecto beneficioso sobre FdeR CV (lipidos, PA, Glucemia, Peso), funcion endotelial e inflamación (PCR) lo que hace suponer una Reducción del Riesgo CV.

Sin embargo debemos esperar los resultados de los últimos Trials diseñados para evaluar el rol de estos fármacos en la EnfCV para poder determinar el lugar de la Terapia basada en Incretinas en el tto. de la DM2

Estudios de resultados cardiovasculares en

curso con inhibidores de DPP-4

44

TECOS1

Inicio: Dic 2008

Terminación estimada

del proyecto: Dic 2014

N = 14,000

Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin

Resultado primario:

Tiempo hasta la ocurrencia del primer evento CV confirmado, un compuesto definido como

muerte relacionada con causas CV, IM no fatal, accidente vascular cerebral no fatal o angina

inestable que requiere hospitalización

EXAMINE2,5

Inicio: Sept 2009


del proyecto: Dic 2014

N = 5,400

Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type

2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome

Resultado primario:

Tiempo desde la distribución al azar hasta la presencia de eventos primarios cardiacos

adversos mayores, un compuesto de muerte CV, IM no fatal y accidente vascular cerebral no

fatal

SAVOR3,6

Inicio: Mayo 2010


del proyecto: Abril 2014

N = 16,500

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial

Resultado primario:

La variable primaria de resultados de eficacia del estudio se definió como el objetivo final

compuesto de muerte CV, IM no fatal o accidente vascular cerebral isquémico no fatal.

CAROLINA4

Inicio: Oct 2010


del proyecto: Sept 2018

N = 6,000

Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes

Resultado primario:

Tiempo hasta el resultado compuesto CV, componentes del objetivo final primario compuesto:

Muerte CV, IM no fatal, accidente vascular cerebral no fatal y hospitalización por angina de

pecho

CV=cardiovascular; DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; IM=infarto del miocardio.

ClinicalTrials.gov NCT identifiers: 1. 00790205; 2. 00968708; 3. 01107886; 4. 01243424.

5. White W y cols. Am Heart J. 2011;162:620-626; 6. Scirica B y cols. Am Heart J. 2011;162:818-825.

AGENDA







7. PANCREATITIS

8. CANCER


45

Hipoglucemia fue el problema de

tolerabilidad más reportado1

Estudio transversal, retrospectivo en 2,074 pacientes con DMT2 tratados con ≥1

agente oral, pero no insulina, encuestados en 2006–2008 US National Health and

Wellness Survey y Ailment Panel of Lightspeed Online Research

Problemas de tolerabilidad presentados

con mayor frecuencia (>20%) en las

últimas 2 semanas %

Síntomas de hipoglucemia 57.2

Estreñimiento o diarrea 28.0

Cefalea 25.6

Aumento de peso 22.9

Retención de líquidos o edema 21.0

DMT2=diabetes tipo 2

1. Pollack MF y cols. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87: 204–210.

Los pacientes estaban preocupados sobre el

riesgo de hipoglucemia1

47

24% de los pacientes en este estudio estaban en tratamiento con insulina.

1. Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507–514.

Encuesta transversal Diabcare-Asia 2003 de

15,549 pacientes asiáticos con diabetes (96% tipo 2, 4% tipo 1);

respuesta a la pregunta “Estoy preocupado sobre el riesgo de eventos hipoglucémicos”

Siempre/la mayor parte del tiempo Algunas veces/no

siempre

Frecuencia de síntomas hipoglucémicos

entre pacientes con diabetes tipo 2

48

1. Usado con permiso: Lundkvist J y cols. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197–202. Copyright © 2005 Springer-Verlag.2. Chan SP y cols. Diabetes Res Clin Pract. 2010;89(2):e30–e32.3. Álvarez Guisasola F y cols. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):25–32.

Pac

ien

tes

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e re

po

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on

even

tos

hip

og

lucé

mic

os,

%

Otros estudios de Asia y Europa han demostrado una prevalencia similar de hipoglucemia

reportada por los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con agentes orales.2,3

Cualquier insulina

(n=133)

Sólo agentes orales

(n=176)

Todos los pacientes

(N=309)

0

10

20

30

40

50

60

Frecuencia de síntomas hipoglucémicos durante

el mes anterior1

ADVANCE: La hipoglucemia severa se asoció con

los objetivos finales clínicos adversos y muertea,1

49

ADVANCE=Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation; IC=intervalo de confianza; CV=cardiovascular; RR=relación de riesgo.aAjustado para covariables iniciales múltiples.bObjetivos finales primarios. Evento macrovascular mayor=CV muerte CV, infarto del miocardio no fatal o accidente vascular cerebral no fatal; evento microvascular mayor= nefropatía o

retinopatía nueva o que empeora.

1. Zoungas S y cols. N Engl J Med. 2010;363:1410–1418.

RR (IC de 95%):

3.53 (2.41-5.17)

RR (IC de 95%):

2.19 (1.40-3.45)

RR (IC de 95%):

3.27 (2.29-4.65)

RR (IC de 95%):

3.79 (2.36-6.08)

RR (IC de 95%):

2.80 (1.64-4.79)

b b

Hipoglucemia severa (n=231) Hipoglucemia no severa (n=10,909)

Evento

Macrovascular

mayor b

Evento

Microvascular

mayor b

Muerte por

cualquier causa

Enfermedad CV Enfermedad no CV

ACCORD: Eventos adversos

Evento

Terapia Intensiva

(n = 5128)

Terapia Estándar

(n = 5123) p

Hipoglicemia con asistencia médica 538 (10.5) 179 (3.5) <0.00

1

Hipoglicemia con asistencia 830 (16.2) 261 (5.1) <0.00

1

ICC fatal y no fatal 152 (3.0) 124 (2.4) 0.10

Accidente vehicular 9 (0.2) 14(0.3) 0.40

Cualquier EA no hipoglicémico 113 (2.2) 82(1.6) 0.03

Retención hídrica 3541 (70.1) 3378 (66.8) <0.00

1

Incremento de peso > 10 Kg 1399 (27.8) 713 (14.1) <0.00

1

ALT 3 LSN 51 (1.0) 77 (1.5) 0.02

Cómo interpretamos estos resultados

• Mayor frecuencia de hipoglicemia severa

Mayor riesgo de muerte CV en pacientes de riesgo

Hipoglicemia asintomática, neuropatía autonómica cardiaca

• Mayor uso de insulina, TZD, combinaciones (interacciones,

ganancia de peso)

Interacciones no conocidas

• Métodos para alcanzar el nivel deseado de HbA1c (más que el

nivel alcanzado per se)

SNS

NOREPINEFRINA

VIA

ADRENAL

SISTEMA

NERVIOSO

CEREBROEJE

HHA

HIPOGLICEMIA

EPINEFRINA

CORTEZA

ADRENAL

GLUCOCORTICOIDES

AGENDA







7. PANCREATITIS


54

Uso de hipoglucemiantes orales en insuficiencia renal ¿Cuáles? ¿Hasta cuándo?

1.- Creatinina plasmática > igual 1.5 mg/dl en hombres.

2.- Creatinina plasmática >igual 1.4 mg/dl en mujeres

3.- Aclaración de Creatinina < 60 ml/min

AACE October 2009.www.aace.com/pub

ADA Standards of Medical Care in Diabetes – 2010.Diabetes Care,volume 33,Supplement 1,January 2010.

ADA Standards of Medical Care in Diabetes – 2011.Diabetes Care volume 34 Supplement 1, January 2011

ADA Standards of Medical Care in Diabetes – 2012.Diabetes Care volume 35 Supplement 1, January 2012

Insuficiencia Renal Crónica (IRC)


1.- Daño renal y/o tasa de Filtrado Glomerular (FG) < 60 ml/min/1.73 m2 por tres meses.

2.- Anomalías en los exámenes sanguíneos o de orina o en estudio por imágenes.

* Microalbuminuria o macroproteinuria.

* Hematuria persistente (con exclusión de causa urológica)

* Anomalías en anatomia patológica por biopsia renal.

* Anomalías imagenológicas (en tamaño renal,poliquistosis ,etc)

National Kidney Foundation K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification and stratification Am J Kidney Dis 39:S1-S66 2002

Definición de Enfermedad Renal Crónica (K/DOQI)


•El riesgo de hipoglucemia es alta

en la enfermedad renal crónica.

* Las que tengan menor vida

media y menor cantidad de

metabolitos activos

* Los que menos produzcan

hipoglucemia severa y prolongada

Orellana C.Tratado de Diabetología básica y clínica Quito.2012.

ADA/EASD. Managment of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-

Centered Aprroach; Diabetes Care Publish Ahead of Print, publiseh online

April 19,2012

¿Cuáles antidiabéticos orales se

pueden utilizar en la insuficiencia

renal?


•La sitagliptina se elimina en un 79% de forma inalterada en la orina por medio de secreción tubular activa.

•No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve FG 89.9 - 60 ml/min

•Contraindicada con FG < 59.9 ml/min y ajuste de dosis.

•Linagliptina, que es eliminada predominantemente por vía entero hepática.

Sitagliptina (Generalitat Valenciana Marzo 2009-34)ADA/EASD. Managment of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient- Centered Aprroach; Diabetes Care

Publish Ahead of Print, publiseh online April 19,2012

Inhibidores de los DPP-4Vildagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina, Linagliptina

Insuficiencia Renal *Insuficiencia

Hepática

Leve(CrCl ≥50ml/min)

Moderado(CrCl ≥30 - <50ml/min)

Severa/IRCT (CrCl <30ml/min)

Leve/

ModeradoSevera

Sitagliptina(UE; USA; RoW)

√UE: No

recomendado

USA: ½ dosis

UE: No recomendadoUSA: ¼ dosis √

No recomendado

Vildagliptina§

(UE; RoW)√

UE: ½ dosis(50 mg qd)

UE: ½ dosis(IRCT: con

precaución)

No recomendado

No recomendado

Saxagliptina(UE; USA; RoW)

√ ½ dosis

½ dosis con precauciónIRCT: no

recomendado

(con precaución

No

recomendado

Alogliptina(Japon)

√ ½ dosis ¼ dosis √No

recomendado

Linagliptina(UE,USA; RoW)

√ √ √ √ √

DPP-4 (indicacion puede variar en diferentes paises)

¤ Not studied/no clinical experience

* Assessment of renal function recommended prior to initiation of treatment and periodically thereafter

§ Assessment of hepatic function recommended prior to initiation of vildagliptin and periodically thereafter

# Dose reduction (2.5 mg) when saxagliptin coadministered with strong cytochrome P450 3A4/5 inhibitors (e.g., ketoconazole)

Up-dated from Deacon; Diabetes Obes Metab 2011 Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

AGENDA







7. PANCREATITIS


60

Diabetología vol 53,No.1,2010;1-6

GLP 1 y el páncreas exocrino:

espectador inocente o realmente un problema

• RESULTADOS La cohorte de diabéticos tipo 2 tenían un

2,83 veces (IC 95%: 2,61 a 3,06) mayor riesgo de

pancreatitis y 1,91 veces (1,84 -1,99) mayor riesgo de

enfermedad biliar en comparación con los no diabéticos

cohorte. En relación con los pacientes de edad

correspondiente, sin diabetes, tipo 2 diabéticos más

jóvenes

los pacientes tenían el mayor riesgo de pancreatitis

Diabetes Care 32:834–838, 2009

Análisis combinado de sitagliptina: Sin diferencias en la

incidencia de pancreatitis entre los grupos con

sitagliptina y no expuesto1

Tasa de incidencia por 100 años-paciente

Experiencia adversaSitagliptina

n=5,429No expuestos

n=4,817Diferencia entre

grupos, (IC de 95%)a

Pancreatitis 0.08 0.10 -0.02 (-0.20, 0.14)

Pancreatitis crónica 0.04 0.03 0.02 (-0.11, 0.13)

63

Los datos de estudios preclínicos y clínicosa con sitagliptina hasta la

fecha no indican un aumento de riesgo de pancreatitis en pacientes

con diabetes tipo 2 tratados con sitagliptina.

IC= Intervalo de confianza.aDatos disponibles hasta julio de 2009.

1. Engel SS y cols. Int J Clin Pract. 2010;6497):984–990.

Pancreatitis Aguda

Absolute and relative risk of acute pancreatitis were comparable among initiators of exenatide and sitagliptin

– Exenatide, 0.13% (n=27,996) versus metformin/glyburide, 0.13% (n=27,983)

– Sitagliptin, 0.12% (n=16,267) versus metformin/glyburide, 0.12% (n=16,281)

Riesgo relativo de Pancreatitis aguda, 95% CI

0 0.5 1.0 1.5 2.0

CI, confidence interval.

Dore DD et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(4):1019-1027.

Exenatide versus metformin/glyburide

Sitagliptin versus metformin/glyburide

AGENDA







7. PANCREATITIS


65

66

DIABETES CARE, VOLUME 34, NOVEMBER 2011

67

DIABETES CARE, VOLUME 34, NOVEMBER 2011

Diferencias y Semejanzas entre I-DPP4

DIFERENCIAS : Heterogeneidad estructural

Selectividad in vitro para inhibición DPP4

( linagliptina y alogliptina > 10,000,sitagliptina > 2500,

vildagliptina < 500,saxagliptina > 100 x )

Metabolitos inactivos (excepto saxagliptina)

Saxagliptina contraindicada en enfermedad hepática

Acumulación renal menor para linagliptina

Frecuencia de dosificación una vez/día (excepto vildagliptina)

Reducción de cuenta de linfocitos con saxagliptina

Mejoría de curación de heridas con linagliptina

Diabetes, Obesity and Metabolism vol 13,No 1; 7–18, January 2011.

Diabetes Research and Clinical Practice,90,131-140,2010

Diferencias y Semejanzas entre I-DPP4

SEMEJANZAS : Peso neutro

Riesgo menor de hipoglucemia

Mayor seguridad en ancianos y falla renal

Potencia hipoglucemiante

( reducción de HbA1c de 1 – 1.5 % )

Reducción de glucemia de ayuno y posprandial

No se requiere dosis de titulación

No requiere ajuste de dosis al realizar combinaciones

Excelente combinación con metformina y pioglitazona

Potencial preservación de reserva pancreática

Diabetes, Obesity and Metabolism vol 13,No 1; 7–18, January 2011.

Diabetes Research and Clinical Practice,90,131-140,2010

Características de un tratamiento ideal

Características de un agente antidiabético oral ideal

– Disminuye HbA1c a niveles normales

– Disminuye la resistencia a la insulina y producción de glucosa

hepática o conserva la masa de células beta al tiempo que

restaura la respuesta de insulina de primera fase

– No causa aumento de peso

– No aumenta el riesgo de hipoglucemia

– No causa edema o insuficiencia cardiaca congestiva

– A lo largo del tiempo, la mayoría de los pacientes no lográn la

meta de un buen control metabólico con los hipoglicemiantes

orales

Bell DS. Treat Endocrinol 2006;5:131–137.

• Provee una eficacia adecuada del control

glicémico, pero sin efectos adversos

sustanciales ( hipoglicemia, ganancia de peso ,

GI)

• 5 años de experiencia clínica es muy corto

tiempo para determinar efectos a largo plazo,

se hace necesario una vigilancia de los

eventos serios o no serios a presentarse

RESUMEN:Inhibidores DPP-4


Inhibidores de DPP4 :« Se parecen pero NO es lo mismo »

diferencias y seguridad con los inhibidores de los...

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