diferencijacija pola
TRANSCRIPT
DIFERENCIJACIJA POLADIFERENCIJACIJA POLA
I. Novaković
genetički pol: XX XYgonadni pol: ovarijumi testisi
fenotipski pol: ženski muški - primarne polne odlike: GONADE- sekundarne polne odlike: polni odvodi, spoljašnji polni organi,
karakteristike gradje tela
Polni hromozomi čoveka
60 Mb
165 Mb
PAR1
PAR2
X X
X XX
X Y
XX XY
deletirani u azospermiji
prisutan u XX Oodsutan u XY O
PARSRY
PAR-2
satelitna DNK - heterohromatin
Y HROMOZOM - 30-40% hetrohromatina (Yq)
- PSEUDO-ATOZOMALNI region (PAR)
- geni: SRY za spermatogen. za rast, velič. Zuba za gonadoblastom
+
XY bivalent
Inaktivacija X- Barr & Bertram (1949.)
BAROVO TELO- Russell & Ohno (1959.) to je X hromozom- Mary Layon
inaktivan Xslučajna inaktivac.
(dokaz: G6PD mozaik)
- M. Layon & Hoo DOZA KOMPENZACIJE
Evolutivni model formiranja X i Y hromozoma
Inaktivacija X- gametogeneza: XX aktivni XY inaktivni (sex vezikula)
- početak inaktivacije: RANA EMBRIOGENEZA
trofoblast: inaktivacija Xp embrion: SLUČAJNA
inaktivacija Xm/Xp
- pojedini regioni na Xp i Xq IZBEGAVAJU INAKTIVACIJU dokaz: razlika u XX i XO
fenotipu
- OBAVEZNO AKTIVAN:inak. centar (XIC)PAR
- SMANJENA EKSPRESIJA aktivnih gena
*SF gen kod XXX žene: 1:1,8 (a ne 1:3)
inaktivira se izbegava inaktivaciju
Broj X hromozoma = br. Barovih tela + 1
- INAKTIVACIONI CENTAR (XIC) na Xq13
velika RNK - održavanje inaktivnog stanja pamćenje obrasca inaktivacije
Metilacija DNK
Obrasci inaktivacije aberantnih X hromozoma
Slučajna Neslučajna inakt. X inakt. aber. X
nebalansirana aberacija X
Obrasci inaktivacije aberantnih X hromozoma
Slučajna Neslučajna I inakt. X inakt. norm. X
balansirana translokacija X/autozom
Reproduktivni organi
ektordermmezorderm endorderm
DIFERENCIJACIJA GONADADIFERENCIJACIJA GONADA- PRIMORDILAJNE GERMINATIVNE ĆELIJE ENDODERM
VITELUSNE KESE
- GENITALNI NABOR EPITEL CELOMA (MEZODERM)
Formiranje INDIFERENTNE GONADE (4.-6. nedelja)
Primit. seks. trake
INDIFERENTNE GONADE
(4. nedelja) (6. nedelja)
Genitalni nabor (celom) Dorz.
mezentera
Primit. seks. trake
INDIFERENTNE GONADE
RAZVIĆE TESTISA
(4. nedelja) (6. nedelja)
OD
MEDULE
Genitalni nabor (celom) Dorz.
mezentera
Testis fetusa (a,b) i odraslog muškarca (c)
a, b
c
Primit. seks. trake
INDIFERENTNE GONADE
RAZVIĆE OVARIJUMA
(4. nedelja) (6. nedelja)
OD
KORTEKSA
Genitalni nabor (celom) Dorz.
mezentera
Folikulogeneza u ženskom polu
Primit. seks. trake
INDIFERENTNE GONADE
RAZVIĆE TESTISA RAZVIĆE OVARIJUMA
(4. nedelja) (6. nedelja)
OD
MEDULE
OD
KORTEKSA
Genitalni nabor (celom) Dorz.
mezentera
Indiferentni stadijum
Milerov kanalWolfov
kanal
Diferencijacijapolnih odvoda
Indiferentni stadijum
Muški pol
Milerov kanal
Wolfov kanal
Wolfov kanal
Testosteron + MIF
Diferencijacijapolnih odvoda
Indiferentni stadijum
Milerov kanalWolfov
kanal
Milerov kanal
Ženski pol
Diferencijacijapolnih odvoda
Indiferentni stadijum
Milerov kanal
Wolfov kanal
Wolfov kanal
Milerov kanal
Testosteron + MIF
Ženski pol Muški pol
Diferencijacijapolnih odvoda
Diferencijacija muških polnih odvoda:-iz WOLFOVIH kanala - testosteron (Ledigove ćelije testisa) - MIF (Sertolijeve ćelije tetstisa)
DELOVANJE TESTOSTERONA
- ključan za razvoj SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA u O
- HORMON - RECEPTOR kompleks (gen za receptor na Xq)
8S 4S 5S
Jedro(DNK)
- LOKALNO dejstvo u ranom razvoju
Inicijacija transkripcije
inducibilnifaktori
REs
steroidnihormon
gen1 gen1
gen2 gen2
gen3 gen3
receptor
Diferencijacija ženskih polnih odvoda:
- iz MILEROVIH KANALA
- testosteron MIF
lokus SRY (sex region on Y)- KLJUČAN ZA DIFERENCIJACIJU TESTISA !!!!- 35.000 bp na Yp, u blizini PAR
- kodira polipeptid od 223 ak TRANSKRIPCIONI FAKTOR (HMG box) to je TDF ???
(faktor diferencijacije testisa)
- miš: eksprimira se u gen. naboruneposredno pre i tokom difer. testisa
XX O +XY O -+
Transgeni XX miš koji poseduje SRY gen: testisi i muški fenotip
Produkt SRY savijaDNK za 80o
- regioni za vezivanje TDF kod gena za MIF i P450 aromatazu
specifični TF
Inicijacijatranskripcije
pojačivač
pojačivač
şpecifični TF
specifični TF + PIK
početaktranskripcije
GEN SF1 (steroidogenic factor 1)- aktivira ga SRY ??- kontroliše gene steroidogeneze ( Ledigove ćelije testisa !!! )- del. SF1 kod miša DEGENERACIJA GONADA + odsustvo nadbubrega- eksprimira se u genitalnom naboru MUŠKOG POLA
- SRY + SF1 sinteza MIF u Sertolijevim ćel. testisa
GEN SOX9
- delecija SOX9 KAMPOMELIČNA DISPLAZIJA 46,XY 75% su žene ili
hermafroditi- kodira TF iz grupe HMG
-miš: Sox9 se eksprimira u genitalnom naboru, isotovremeno ili odmah posle Sry
DSS+SRY DSS 2DSS+SRY
TESTIS OVARIJUM
GEN DSS (dosage sensitivie sex reversal) ili DAX1
- dupikacija kod dve sestre sa XY konstitucijom (1980.)
-dvostruka doza na aktivnom X suprimira dejstvo SRY
REVERZIJA POLA
- bitan za diferenciranje OVARIJUMA
- kodira jedarni receptor za hormone
- eksprimira se u genitalnom naboru miša
Muškespoljnegenitalije
Ženskespoljnegenitalije
Indiferentna gonada
Ovarijum
Diferencijacija pola
REVERZIJA POLA:XX, XO muškarci i XY žene
Hromozomskakonstitucija
Gonadni i fenotipski pol
XX, XO testisi, muški fenotip XY ovarijumi, ženski fenotip (disgenetični)
Normalna mejoza i razmena
pseudoautozomni regionregion sa retkim cross. overom
XX XYmuškarac žena
ili
X Y
Normalna mejoza i razmena
pseudoautozomni regionregion sa retkim cross. overom
X, SRY+ Y, SRY-
ili
X Y
Nepravilan crossing-over
XX muškarci 1: 20.000
SRY X hromozom - nepravilan crossing over u mejozi oca
- GONADE: testisi, bez spermatogeneze- FENOTIP: muški, ~ Klinefelteru, niži rast,
XO muškarci
SRY autozom (akrocentrik, 18, 5)- recipročna translokacija
- GONADE: testisi (plodnost ?)- FENOTIP: zavisi od autozoma
XY ŽENE
SRY delecija ili tačkasta mutacija 2x DSS duplikacija
SOX9 delecija
- GONADE: ovarijumi DISGENEZA- POLNI ODVODI: ženski- FENOTIP: ženski, infantilizam (amenoreja, sterilne)
ČČISTA GONADNA DISGENEZAISTA GONADNA DISGENEZA * nema telesne odlike Turnera
- VAŽNO: H-Y+ zbog gonadoblastoma !!!
Hermes + AfroditaPRAVI HERMAFRODITIZAM OVARIJUM +
TESTISPSEUDO HERMAFRODITIZAM samo spolj.
polni organi neodredjeni - ambivalentni
PRAVI HERMAFRODITIZAM
- GONADE: ovarijum + testis (ovo-testis)
- POLNI ODVODI: mešoviti (materica ?)- SPOLJ. POLNI ORGANI: ambivalentni
(neodredjeni)
- odgajaju se u MUŠKOM POLU
- HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA:
XX (60%) , XX/XY (himere), XY
Pravi hermafroditizam: ovo-testis
X Y , X Y /X Otes tis iambivalentnispolj. polni organi
M U Š K I
X Xovarijumiambivalentnispolj. polni organi
ZE N S K I
P S E U DO HE RM AFRODIT IZAM
MUŠKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMTESTIKULARNA FEMINIZACIJATESTIKULARNA FEMINIZACIJA- 46, XY- GONADE: testisi- POLNI ODVODI: odsutni- FENOTIP: ženski
MUTACIJA GENA ZA RECEPTOR ZA TESTOSTERON (Xq)
- amenoreja, sterilnost- nema Barovo telo
DELOVANJE TESTOSTERONA
- ključan za razvoj SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA u O
- HORMON - RECEPTOR kompleks (gen za receptor na Xq)
8S 4S 5S
Jedro(DNK)
- LOKALNO dejstvo u ranom razvoju
Indiferentni stadijum
Milerov kanal
Wolfov kanal
Wolfov kanal
Milerov kanal
Testosteron + MIF
Ženski pol Muški pol
ŽENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMKONGENITALNA ADRENALNA KONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJAHIPERPLAZIJA (adreno-genitalni sindrom)
- HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA: XX- GONADE: ovarijumi- POLNI ODVODI: ženski- FENOTIP: maskulinizovan
LUČENJE MUŠKIH POLNIH HORMONA
iz uvećane KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE *genska muatcija (21OH, P450 citohrom)
ŽENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMKONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJAKONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJA
1. deficit enzima zasintezu kortizola
2. kortizol
3. ACTH(hipofiza)
4. uvećanje nadbubrega
5. muški polni hormoni 1,2
3
4,5
45, XO TURNEROV SINDROM- 75% gubitak očevog X (seks vezikula)- 99% LETALNO preživljavaju mozaici ????- GONADE: ovarijumi DISGENEZA- POLNI ODVODI: ženski
- FENOTIP: POLNI INFANTILIZAM amenoreja, neplodnost TELESNE ODLIKE:
NIZAK RAST + anomalije (gubitak Turner supresorskih gena na X hromozomu)
NORMALNA INTELIGENCIJA
STRUKTURNE ABERACIJE X HROMOZOMA
- delecije Xp, Xq- izo Xq- ring X
- često mozaik sa XO
- FENOTIP: odlike Turnera, zavisi od tački prekida
geni za telesna svojstva geni za difer. i funkciju gonada
geni za telesna svojstva geni za difer. i funkciju gonadaKRITIČNA
OBLAST
Deleciona mapa
ring X / X0
Strukturne aberacije X hromozoma
izo Xq
47, XXY KLINEFELTEROV SINDROM47, XXY KLINEFELTEROV SINDROM- GONADE: testisi (bez spermatogeneze)
- FENOTIP: muški viši rast, evnuhoidna gradja, ginekomastija + STERILNOST + mentalni deficit (??, blag)
- VARIJANTE: polizomije X izraženija mentalna retardacija
sportkola
devojke
kupovinačokolada
Razlike izmedju “muškog” i “ženskog” mozga:
-strukturne:veličina regiona
-hemijske:lučenje neurotransmitera
-fiziološke:metabolička aktivnost
-psihološke:ponašanje, polni identitet
-kognitivne:spoznajne sposobnosti