Beka MarijanaBojović Jelena

FUNKCIJE ADIPOCITAAdipozno tkivo kao depo energijeAdipozno tkivo kao endokrini organAdipokini ili adipocitokiniAdipozno tkivo ima brojne receptore I reaguje na

brojne humoralne signaleAdipozno tkivo kao endokrini organ utiče na

metabolizam lipida, kontrolu glukoze, vaskularnu funkciju I aterosklerozu.

Receptori odgovorni za diferencijaciju adipocita: -Peroksizom proliferujuci aktivirajuci receptor gama

PPAR-y -Sterol regulatorni element vezujuci protein-SREBP

HIPERTROFIJA I HIPERPLAZIJA ADIPOCITAHronični disbalans između unetih i

utrpšenih kalorija dovodi do skladištenja prekomerne energije u vidu trigliceridnih zaliha adipocita.

Povećanje mase masnoća se manifestuje kao povećanje intracelularnih lipida, uvećanje veličine adipocitne ćelije (hipertrofija) i uvećanje broja adipocitnih ćelija (hiperplazija).

Adipocit

Adipocitna hipertrofija, koja je vidljiva kod gojaznih i kod pacijenata sa tipom 2 diabetes mellitusa, je prvobitno smatrana za jedini način uvećanja mase adipoznog tkiva kod odraslih.

Adipozna hiperplazija (adipogeneza) doprinosi uvećanju mase adipoznog tkiva kod gojaznosti.

Studije na životinjama ukazale su da se hiperplazija događa u dva koraka:

a)uvećanje broja predadipocita b)diferencijacija predadipocita u zrele

adipocite

Hipertrofija, hiperplazija ili jedno i drugo se dešavaju kao odgovor na energetski disbalans, može zavisiti od lokacije adipoznog tkiva.

Na primer, žene sa većim subkutanim masnim tkivom ispoljavaju hipertrofiju i hiperplaziju.

Potkožne naslage masti javljaju se u ranoj gojaznosti, dok se unutrašnje naslage javljaju nakon popunjenosti subkutanih kapaciteta.

Prema distribuciji masnog tkiva razlikujemo dva tipa gojaznosti:

1.Ginekoidni tip gojaznosti (tip kruška)-nagomilavanje masnog tkiva u karličnom pojasu, butinama, bedrima i glutearnom predelu.

2.Androidni tip gojaznosti (tip jabuka)-masno tkivo se deponuje u predelu ramenog pojasa i gornjeg dela trbuha, oko unutrašnjih organa.

1.Ginkoidni tip gojaznosti 2.Androidni tip gojaznosti

LOKALNI EFEKTI DISFUNKCIJE ADIPOCITA1.ER stres-poremećaj funkcije endoplazmatičnog

retikuluma:

-Biosinteza nefunkcionalnih proteina

-Poremećeno skladištenje triglicerida u masne kapi -Smanjena mogućnost regulacije koncentracije holesterola

Glavni intracelularni medijator efekta ER stresa c-Jun-N-terminal kinaseas(JNK)

2.Oksidativni stres-U gojaznosti dolazi do povećanja kolicine slobodnih masnih

kiselina sto dovodi do produkcije slobodnih radikala u mitohondrijama adipocita.

3.Insulinska rezistencija

STRES ENDOPLAZMATSKOG RETIKULUMAER-stres se odnosi na ćelijsko stanje koje je prisutno kada se promeni

funkcija ER tako da se inhibira pravilno oblikovanje i modifikacija proteina, stvaranje lipidnih kapljica i regulacija holesterola.Na ovaj način u slučajevima energetskog disbalansa i gojaznosti, prekomerni zahtevi na ER imaju kao rezultat disfunkciju proteinskog oblikovanja, stvaranje lipidnih kapljica i identifikovanje holesterola.

Još jedna ćelijska manifestacija ER-stresa je “reakcija neoblikovanog proteina“(UPR). U prisustvu prekomernih hranljivih materija i nedovoljno proteina koji učestvuju u prenosu hranljivih materija, abnormalno oblikovani proteini se gomilaju u citozolu i mogu da ometaju normalne ćelijske funkcije.Ćelija reaguje tako što menja regulatorne puteve da bi inhibirala sintezu proteina i povećala oslobađanje nepravilno oblikovanih proteina, proces koji se karakterise kao UPR.

ER-stres može voditi ka mitohondrijskom oksidativnom stresu kao što to čini i prekomerno prisustvo slobodnih masnih kiselina.

MITOHONDRIJE I OKSIDATIVNI STRESPored efekata na ER, gojaznost je udružena sa oksidativnim

stresom na nivou mitohondrija.Oksidativni stres se može opisati kao disbalans u nivoima ROS-a nasuprot supstancama koje štite od opasnih slobodnih radikala i peroksida.Kod gojaznosti, metabolizam viška slobodnih masnih kiselina os strane mitohondrija izaziva mitohondrijsko razdvajanje i oslobadjanje ROS.

ROS može nepovoljno da utiče na proizvodnju insulina u pankreasu i može da dovede do apoptoze beta ćelija, što dalje pogoršava homeostazu glukoze i insulina.

Insulinska rezistencija

Insulinska rezistencija adipocitaPrekomerne masnoće dovode do insulinske

rezistencije na nivou adipocita.ER Stres ima kao rezultat UPR što može dalje

indukovati ćelijsku insulinsku rezistenciju.Unutar-ćelijski medijator ovog efekta prikazuje se

kao c-Jun N-terminalna kinaza (JNK).Neke mutacije JNK štite od insulinske rezistencije

i gojaznosti kod miševa i udružene su sa nižim konc. inflamatornih citokina (TNF-a, IL-6, i MCP-1).

Mutacija u mitogen-aktivirajućoj protein kinazi 8 interaktivnom protein 1(MAPK8IP1) genu vode do varijacija u JNK- povezujućim proteinima dajući rezultate u povećanju JNK aktivnosti.

Mehanizmi insulinske rezistencijeReceptorska Postreceptorski

poremećajsmanjen broj receptora i degradacija IRS

mutacije insulinskog receptora

antitela na insulinski receptor

fosforilacija receptora na ostacima serina

oksidativni stres ROS otežana fosforilacija tirozina IRS

Poremećaj u transdukciji signala (poremećaj u aktivnosti tirozin-kinaze,heksokinaze, glikogen-sintaze)

– Mutacija GLUT4 - polimorfizam

– Inhibicija signalizacije sa TNF-alfa i IL-6

Lipidi↑ Lipoliza,smanjen klirens VLDL (xLPL)

Glukoza↓ unos glukoze

Sistemski efekti disfunkcije adipocita

Slobodne masne kiseline

Medijatori zapaljenjaTumor nekrozis faktor- alfa TNF-α

Ovaj faktor proizvode makrofage unutar masnog tkiva i sami adipociti stimulišu stres ER i UPR.

TNF-α inhibira lipoproteinsku lipazu => smanjena razgradnja cirkulišućih triglicerida i VLDL-a =>hipertrigliceridemiju kod gojaznosti.

TNF-a inhibira dejstvo insulina u adipocitima, preko inhibicije IRS-1 od strane JNK => rezistencija adipocita na insulin.

Blokiranje TNF-a povećava iskorišćavanje glukoze u skeletnim mišićima.

dejstvo TNF-a na vaskularni sistem se odnosi na stimulaciju ROS i inhibiciju oslobađanja nitritnog oksida=> vaskularna disfunkcija.

Serum retinol binding protein 4 sRBP-4

Vezuje i transportuje retinol u serumu.sRBP-4 luče i jetra i adipociti, primarno jetra,gde se vezuje za

transtiretin. sRBP-4 je povisen u stanjima hroničnih upala.Kod miseva sRBP-4 oslobođen iz adipocita izaziva insulinsku

rezistenciju u jetri i skeletnim mišićima.Kod ljudi neke studije su pokazale povezanost između sRBP-4 i

visceralne gojaznosti, insulinske rezistencije i dijabetesa tip 2.Kod odraslih Japanaca sa abnormalnom tolerancijom na

glukozu, sRBP-4 koncentracije nisu bile u korelaciji sa indeksom telesne mase već su zavisile od nižeg HDL-a i više koncentracije triglicerida.

Pedijatrijske studije su našle vezu između koncentracije sRBP-4 i prevladavanja gojaznosti i metaboličkog sindroma, nezavisno od koncentracije serumskog retinola .

C-reaktivni proteinCRP je cirkulišući marker zapaljenja koji

se proizvodi prvenstveno u jetri kao odgovor na IL-6.

Veoma visoke koncentracije CRP, mogu da se jave hronično kao indikator niskostepenog zapaljenja tokom meseci ili godina.

Neumerena gojaznost je u vezi sa povišenim IL-6 i CRP, a veće koncentracije su u korelaciji sa hipertrofijom adipocita.

Jednu trećinu cirkulišućeg IL-6 oslobađa adipozno tkivo.

Koncentracija cirkulišućeg CRP su više kod odraslih sa metaboličkim sindromom.

povišen CRP je nezavistan faktor rizika za dijabetes tipa 2 i CVD.