dislipemias y farmacos dislipemias y farmacos dra. patricia lópez dra. valeria arias dra. verónica...
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DISLIPEMIAS Y FARMACOS DISLIPEMIAS Y FARMACOS
Dra. Patricia LópezDra. Patricia LópezDra. Valeria AriasDra. Valeria AriasDra. Verónica Dra. Verónica TacchinoTacchino
Lípidos y dislipemiasLípidos y dislipemias
Definición:Definición:
Los lípidos son biomoléculas orgánicas Los lípidos son biomoléculas orgánicas formadas básicamente por C, Hformadas básicamente por C, H22 y O y O22; ; este último en porcentajes más bajos. este último en porcentajes más bajos. Además pueden contener P, NAdemás pueden contener P, N22 y y SS..
Funciones:Funciones:
Fuente de energía: los AGL son las moléculas Fuente de energía: los AGL son las moléculas orgánicas cuya oxidación genera mas energíaorgánicas cuya oxidación genera mas energía
Depósito de energía: en forma de TG en tejido Depósito de energía: en forma de TG en tejido adiposoadiposo
Estructural: el colesterol y FL son fundamentales Estructural: el colesterol y FL son fundamentales en la estructura y función celularen la estructura y función celular
Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, vitaminas, mediadores inflamatorios, etc.vitaminas, mediadores inflamatorios, etc.
También forman parte de otras moléculas tales También forman parte de otras moléculas tales como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)
Dos representantes:Dos representantes:
LipoproteínasLipoproteínas
ColesterolColesterol
LIPOPROTEÍNAS
Son macromoléculas estructuralmente formadas por una parte lipídica y otra proteica, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma proveniente de los alimentos (exógeno) y los sintetizados por nuestro organismo (endógenos), y transportarlos desde el intestino e hígado a los tejidos periféricos y, desde estos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares.
Apoproteína Lipoproteína función ______________________________________________________
Apo A-I HDL estructural, activa LCAT
Apo A-II HDL
Apo B-48 Quilomicrones (Q) estructural
Apo B-100 VLDL; LDL estructural, se une al receptor de LDL
Apo C-I VLDL; HDL activa LCAT
Apo C-II Q, VLDL, HDL activa la LpL Apo C-III Q, VLDL, HDL inhibe la LpL
Apo E Q, VLDL, HDL ligando para receptores
Metabolismo: Metabolismo: 3 tipos de 3 tipos de transportestransportes
Transporte exógeno de la grasa proveniente de la dieta, mediado principalmente por Qm y la enzima Lipoproteinlipasa.
Transporte endógeno de la grasa desde
hígado a tejidos periféricos.
Transporte reverso del colesterol hacia el hígado mediado por HDLc.
Transporte de grasas Transporte de grasas exógenoexógeno
Transporte de grasas endógeno
El receptor especifico de LDL es una glucoproteína que se encuentra en la superficie de casi todas las células de nuestro organismo.
Una vez producida la unión entre la LDL y el receptor este complejo se internaliza formando un endosoma que se fusiona al lisosoma, y las enzimas que contiene disgregaran e hidrolizaran los distintos componentes de las LDL.
Acetato 2C
Mevalonato 6C (3 x 2C)
Isopreno activado 5C
Escualeno 30C (6 x 5C)
Colesterol 27C
Síntesis de colesterol
Regulación de la síntesis de colesterol
- HMG-CoA reductasa, es el principal punto de control en la ruta de síntesis del colesterol.
-HMG-CoA reductasa es inhibida por fosforilación, catalizada por AMP-dependiente de protein kinasa (que también regula la síntesis y catabolismo de ácidos grasos).
-Contiene un dominio de detección de esterol (SSD)
-Degradación por poliubiquitinación de la enzima, señal para que se dirija al proteosoma.
20 S Proteasome (yeast) closed state
two views PDB 1JD2
– Familia de factores transcrip- Familia de factores transcrip-
cionales llamada SREBP cionales llamada SREBP (proteína ligadora regulada por (proteína ligadora regulada por esterol) regula síntesis de esterol) regula síntesis de colesterol y ácidos grasos. colesterol y ácidos grasos.
– SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de colesterol (activando transcripción de genes para colesterol (activando transcripción de genes para HMG-CoA reductasa) HMG-CoA reductasa) * controla la expresión del gen del * controla la expresión del gen del receptor para LDL receptor para LDL
– SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.
N C
membrane
cytosol
lumen
Proteínas SREBPs
tienen varios dominios
y están embebidas en la membrana del RE.
Dominio C terminal interactúa con proteína SCAP (proteína que rompe y activa a SREBP), que a su vez interactúa con prot regulada por insulina (Insig).
La activación de SREBP en el Golgi supone un clivaje secuencial, hecho por 2 proteasas (S1P/S2P), liberandose al citosol un dominio con actividad transcripcional ( el extremo N terminal).
El SREBP liberado puede El SREBP liberado puede
entonces translocarse entonces translocarse
al núcleo celular para regular al núcleo celular para regular
la transcripción de genes de la transcripción de genes de
enzimas involucradas en la síntesis de enzimas involucradas en la síntesis de
colesterol.colesterol.
N C
m e m b r a n e
c y t o s o l
l u m e n
S 2 P c l e a v a g e r e l e a s i n g S R E B P
S C A P - a c t i v a t e d S 1 P c l e a v a g e
FármacosFármacos
colesterol total, LDL y triglicéridos HDL, triglicéridos colesterol total, LDL y triglicéridos; HDL
colesterol total y LDL; HDL y triglicéridos LDL, HDL, triglicéridos colesterol total y LDL
LDL, HDL, triglicéridos LDL, HDL, triglicéridos colesterol total, LDL, triglicéridos LDL, HDL
colesterol total, LDL y triglicéridos triglicéridos
colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos
colesterol total, triglicéridos
triglicéridos
colesterol total colesterol total
Fármacos cardiovascularesDiuréticos tiazídicos y de asaBloqueadores -adrenérgicos Bloqueadores -adrenérgicos
HormonasEstrógenos solosProgestágenos solosTratamiento hormonal sustitutivoContraceptivos orales progestágenos 2ª gen. progestágenos 3ª gen. Tamoxifeno Danazol
RetinoidesIsotretinoína Acitretina
InmunosupresoresCiclosporina, azatioprina
Inhibidores de la proteasaAmprenavir, indinavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir
Antipsicóticos atípicos
AntiepilépticosCarbamacepina, fenobarbital, fenitoína Ácido valproico
Fármacos no hipolipemiantes que afectan el perfil lipídico
HIV: tratamiento HIV: tratamiento antiretroviral (TARV)antiretroviral (TARV)
El tto anti-retroviral evoluciona con tal El tto anti-retroviral evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente rapidez que exige una frecuente actualización. Desde que en 1995 el Plan actualización. Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º “Recomendaciones de tto anti-retroviral en el “Recomendaciones de tto anti-retroviral en el adulto”, este organismo junto al Grupo de adulto”, este organismo junto al Grupo de Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las recomendaciones con periodicidad anual.recomendaciones con periodicidad anual.
Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden establecer los sig. principios:establecer los sig. principios:
– El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 fármacos ya que retrasa la progresión clínica fármacos ya que retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costos y aumenta la supervivencia.costos y aumenta la supervivencia.
– La adherencia al TARV desempeña un papel La adherencia al TARV desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral.antiviral.
– La cifra de linf CD4 y la CVP son factores La cifra de linf CD4 y la CVP son factores predictivos independientes de la progresión de la predictivos independientes de la progresión de la enf, la 1º indica el riesgo de padecer eventos enf, la 1º indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar la oportunistas y señala el momento de iniciar la profilaxis.profilaxis.
– El obj del tto es reducir la CVP por debajo del El obj del tto es reducir la CVP por debajo del límite de detección (< 50 copias/ml, cifra con la límite de detección (< 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan que se ha comprobado que no se seleccionan mutantes) y mantenerla así el mayor tiempo mutantes) y mantenerla así el mayor tiempo posible. posible.
– Con las pautas actuales de TARV es posible la Con las pautas actuales de TARV es posible la restauración del sistema inmune cuanti y restauración del sistema inmune cuanti y cualitativamente independientemente de la cualitativamente independientemente de la inmunodepresión de partida.inmunodepresión de partida.
– La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la potencia opciones terapéuticas manteniendo la potencia antiviral.antiviral.
– A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR comercializados que pertenecen a 5 familias.comercializados que pertenecen a 5 familias.
Familias de AR:Familias de AR:
* * Inhibidores de transcriptasa inversa:Inhibidores de transcriptasa inversa:
- análagos de nucleósidos (ITIAN)- análagos de nucleósidos (ITIAN)
- no análagos de nucleósidos (ITINN)- no análagos de nucleósidos (ITINN)
* Inhibidores de proteasas (IP)* Inhibidores de proteasas (IP)
* Inhibidores de fusión* Inhibidores de fusión
* Inhibidores de correceptor CCR* Inhibidores de correceptor CCR55
* Inhibidores de integrasa* Inhibidores de integrasa
El tto de elección de la infección por VIH, El tto de elección de la infección por VIH, actualmente, consiste en una combinación de 3 actualmente, consiste en una combinación de 3 fármacos: fármacos:
Dos ITIAN y un ITINNDos ITIAN y un ITINN
Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r)Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r)
Con la mayoría de estas combinaciones se puede Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir una CVP < 50 copias/ml.conseguir una CVP < 50 copias/ml.
20 S Proteasome (yeast) closed state
two views PDB 1JD2
Aumento sistémico de VLDL y TG.
Aumento sistémico de apo CIiI y apo E.
Aumento de CD36–esteres de colesterol
en macrófago.
Disminución de la degradación de
lipoproteina B.
¿Aumento en producción hepática de glucosa?
Disminución de oxidación mitocondrial de AG (con ITIAN)
Incremento de lípidos
Vasos
Hígado
Adipocitos
Lipólisis aumentada
Diferenciación subcutánea de grasa disminuida
Expresión disminuida de PPAR- y SREBP-1 activado
Disminución de SREBP-1 de localización nuclear (con IP)
Efectos tóxicos sobre mitocondria y expresión reducida de PPAR- (con ITIAN)
Disminución de GLUT-4 (con IP)
Disminución de glucosa fosforilada (?) 2° al aumento de AG
Aumento intramiocelular de lípidos (?) 2 ° a disminución de adiponectina y a oxidación intramiocelular de AG
Músculo
Pancreas
Aumento de insulina-resistencia
Resisten
cia In
sulin
a
Res
iste
ncia
Insu
lina
Resistencia Insulina
Macrófago
Proteína rica en TG
Ácidos grasos libres
Hipertrofia de grasa visceral
Ácidos grasos libres
Atrofia grasa subcutánea
Antipsicóticos atípicos (APA)Antipsicóticos atípicos (APA) Entre ellos: - clozapinaEntre ellos: - clozapina - risperidona - risperidona
Son utilizados para el tto de pacientes con Son utilizados para el tto de pacientes con
diferentes enfermedades mentales, principalmente diferentes enfermedades mentales, principalmente esquizofrenia.esquizofrenia.
La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor que la población sana. Por lo tanto es difícil separar que la población sana. Por lo tanto es difícil separar los efectos metabólicos de los APA de los originados los efectos metabólicos de los APA de los originados por la enf. psiquiátrica en sí misma.por la enf. psiquiátrica en sí misma.
Dichos pacientes presentan una reducción en la Dichos pacientes presentan una reducción en la expectativa de vida debido al aumento en la expectativa de vida debido al aumento en la prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de alimentación inadecuados, sedentarismo, alimentación inadecuados, sedentarismo, tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo cardiovascular.cardiovascular.
El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias favoreciendo la aparición de sindrome metabólico.favoreciendo la aparición de sindrome metabólico.
Los mecanismos por lo que los APA generan Los mecanismos por lo que los APA generan dislipemia no están bien esclarecidos, pero se dislipemia no están bien esclarecidos, pero se cree que hay una interacción con los mecanismos cree que hay una interacción con los mecanismos reguladores del comportamiento alimenticio y el reguladores del comportamiento alimenticio y el gasto energético, por lo que su toma se asocia gasto energético, por lo que su toma se asocia con mayor ingesta calórica y reducción del gasto con mayor ingesta calórica y reducción del gasto energético.energético.
Diuréticos tiazídicos y del Diuréticos tiazídicos y del asaasa
Los tiazídicos (como por ej. Los tiazídicos (como por ej. amilorida, amilorida, espironolactona)espironolactona) son de elección en el tto de la son de elección en el tto de la HTA, no solo para conseguir el control de las cifras HTA, no solo para conseguir el control de las cifras tensionales sino porque se ha demostrado la tensionales sino porque se ha demostrado la disminución de la morbimortalidad cardiovascular.disminución de la morbimortalidad cardiovascular.
Los del asa (como por ej. Los del asa (como por ej. furosemidafurosemida) de elección ) de elección en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y renal.renal.
Como efectos adversos encontramos desórdenes Como efectos adversos encontramos desórdenes electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y desequilibrio del metabolismo de la glucosa desequilibrio del metabolismo de la glucosa sumado a la depleción de volumen. Estos efectos sumado a la depleción de volumen. Estos efectos resultan en el desarrollo o exacerbación del resultan en el desarrollo o exacerbación del sindrome metabólico.sindrome metabólico.
Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina produciendo insulino-resistencia.produciendo insulino-resistencia.
angiotensinógeno
leptinaadiponectina
IL-6LPL
CETP
Receptor PPARγ
RESISTENCIA
SEDENTARISMO HIPERALIMENTACIÓN
EXPRESIÓN GENETICA ALTERADA
CATABOLISMO
AGL
GlucotoxicidadLipotoxicidad
RIglucotoxicidad
VLDL
↓LPL↑CEPT
LDL densas pequeñas
HDL alteradas
TG
CL
TNFα IL-6
Oxidacíon de LDL
↑Tono simático
↓vasod. por NO
HTA
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
EVENTO CARDIOVASCULAR
DISLIPIDEMIA
lipogénesis
↓ADIPONC
↑RESISTINA
RL↓saciedad↓Gasto energético
PPARβ
Factores genéticos y ambientales (dieta,
sedentarismo, estrés, tabaco) y alteraciones como
hiperuricemia
Obesidad visceral
Obesidad visceral
↓HDLc
↑AGL
ConclusionesConclusiones Los pacientes que reciben tto con estos fármacos Los pacientes que reciben tto con estos fármacos
deben ser evaluados regularmente para evitar la deben ser evaluados regularmente para evitar la aparición de enf. cardiovascular.aparición de enf. cardiovascular.
Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes de iniciar el tto.de iniciar el tto.
Realizar una evaluación costo-beneficio antes de Realizar una evaluación costo-beneficio antes de modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos estas drogas son de difícil reemplazo.estas drogas son de difícil reemplazo.
Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es importante tener en cuenta la actividad física.importante tener en cuenta la actividad física.
H.I.G.A PH.I.G.A PTETE PERON PERON
Muchas gracias!!!!!
BibliografíaBibliografía Metabolic consequences and therapeutic options in highly active antiretroviral therapy in human
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DEFECTO EN LA HOMEOSTASIS DEL OXIDO NITRICO: MECANISMO COMUN SUBYACENTE DE LA INSULINO-RESISTENCIA,
LA HIPERACTIVIDAD SIMPATICA Y LA MORBI-MORTALIDAD CARDIOVASCULAR
MEDICINA (Buenos Aires) 2007; 67: 243-250
Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas. De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman