Académie de Nancy - Metz

Université de Nancy I Faculté de Pharmacie

Dossier Thérapeutique et Biologique

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :

par

Vincent Nominé

présenté le 20 janvier 2003

Responsable : M. Stéphane GIBAUD

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Table des matières

I. Introduction 02 II. Rappels anatomiques 03 III. La rectocolite hémorragique 04

1. Définition 2. Clinique 3. Diagnostic 4. Evolution

IV. La maladie de Crohn 09

1. Définition 2. Clinique 3. Diagnostic 4. Evolution

V. Etude comparative 15

Bibliographie 16

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I. Introduction Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), ou encore maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin, sont des affections de cause inconnue touchant avec prédilection les adolescents et les adultes jeunes. Elles comprennent deux entités : la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC). Bien que ces deux pathologies aient des caractères anatomo-cliniques, épidémiologiques et cliniques communs, on les considères comme 2 entités distinctes. Elles sont probablement multifactorielles, faisant intervenir essentiellement des facteurs environnementaux, une prédisposition génétique et des perturbations du système immunitaire muqueux intestinal. Ces perturbations du système immunitaire muqueux intestinal provoquent les lésions inflammatoires et font intervenir les cytokines. Les cytokines peuvent être classées selon leurs fonctions en trois variétés : inflammatoires, anti-inflammatoires et immuno-régulatrices. - inflammatoires : IL-1, IL-6, IL-8, TNF alpha - anti-inflammatoires : IL-10, IL-1 RA (antagoniste du récepteur de l'IL-1), TGF beta

(transforming growth factor beta) - immunorégulatrices : IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, IFN gamma L'augmentation de la libération des cytokines inflammatoires dans la muqueuse intestinale lésée de patients avec une MICI traduit une activité anormale du système immunitaire muqueux. Elle pourrait être secondaire à une réponse inappropriée de cytokines immuno-régulatrices et/ou à un déficit de régulation des cellules intestinales (monocytes, macrophages...) chez des patients présentant un terrain génétique particulier.

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II. Rappels anatomiques Afin de bien établir la différence entre ces deux pathologies, il est important de situer correctement les différentes parties du tube digestif. Les zones importantes sont : L’intestin grêle, composé par le duodénum, le jéjunum, et l’iléon. Le côlon : caecum, côlon droit, côlon transverse, côlon gauche, côlon sigmoïde, Et enfin le rectum puis l’anus.

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III. La rectocolite hémorragique (RCH) 1. Définition La rectocolite hémorragique, encore appelée colite ulcéreuse ou rectocolite ulcéro-hémorragique est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif qui touche exclusivement le rectum et le côlon. L'intestin grêle n'est lui jamais atteint. La maladie touche approximativement 40.000 français et on estime à 2.500 les nouveaux cas chaque année. L’étiologie est inconnue. C’est une maladie qui frappe toutes les classes d’âge mais elle débute préférentiellement entre 10 et 35 ans. L’incidence de la RCH est la même pour les deux sexes. Elle est observée dans le monde entier. C'est une affection de longue durée qui évolue principalement par poussées entrecoupées de rémissions : 80 % des cas se font par poussées évolutives suivies de rémissions de durée variable. 10 % des premières poussées font une rémission de 15 ans ou plus. 10 % font une colite évolutive continue. 2. Clinique La maladie atteint constamment la muqueuse rectale. Les lésions peuvent rester cantonnées au niveau du rectum ou bien s’étendre au colon. L’extension des lésions peut exister d'emblée ou en général se constituer progressivement au fur et a mesure des poussées. Dans ce second cas, elle se fait toujours à partir du rectum et remonte dans le sens contraire du transit intestinal, de façon homogène et continue, vers le cæcum, en épargnant l'intestin grêle. Quand il y a régression des lésions, celle-ci se fait en sens inverse, en commençant par les segments les plus éloignés du rectum Ainsi on distingue selon les segments qui sont atteints, la rectite, la recto-sigmoïdite, la recto-colite gauche et quand tous les segments du côlon sont atteints, la pancolite.

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Rectite (proctite) Recto-sigmoïdite

Rectocolite gauche Pancolite

Les sujets souffrent d’un syndrome dysentérique caractérisé par des diarrhées plus ou moins sanglantes, accompagnées de douleurs abdominales, de faux besoins et souvent d’épreintes. Les selles sont liquides, souvent afécales, et parfois purulentes. La maladie s’accompagne également de signes généraux : asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre allant de la simple fébricule à une température élevée, dépassant 38-39°C (signe de gravité). Parfois s’y associent une arthrite, des arthralgies, une uvéite, un érythème noueux… (cf complications). On va être amené à distinguer plusieurs formes cliniques : - Forme mineure : forme pouvant rester longtemps méconnue. Pas de perte de poids,

pas de fièvre, quelques selles molles tachées de sang, vagues douleurs abdominales. - Forme de gravité moyenne : évolue par exacerbations, parfois graves, suivies de

rémissions de durée variable. Perte de poids, température subfébrile, douleurs abdominales, 4 à 5 selles par jours.

- Forme aiguë : on la voit surtout chez l’enfant et l’adulte jeune. Les évacuations sont

incessantes, la température est fébrile, l’état général est profondément altéré. Les lésions s’étendent en général à tout le côlon. Le pronostic est grave.

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3. Diagnostic Syndrome dysentérique douloureux, sanglant ; image rectoscopique et biopsie caractéristiques. Anatomie pathologie : L’histologie permet d’assoire ou de suggérer le diagnostic et fournit certains facteurs pronostiques (dysplasies…) L’atteinte des tissus est diffuse et continue, sans intervalle de muqueuse saine, et la limite des lésions est nette. L'inflammation touche seulement les couches les plus superficielles : la muqueuse et la sous-muqueuse. La tunique musculaire et la séreuse qui les entourent ne sont en générales pas atteintes. Cependant, dans certaines formes aiguës rares, les ulcérations peuvent toucher l'ensemble de la paroi et la perforer. Au microscope, il y a une infiltration, souvent diffuse et mal délimitée, de la muqueuse et de la sous muqueuse, accompagnée d’une hyperémie intense. Il y a de nombreux micro-abcès. On ne trouve pas, comme dans la maladie de Crohn, de formations granulomateuses. Endoscopie Recto-sigmoïdosopie : le diagnostic repose essentiellement sur cet examen et la biopsie qui la complète. La fibroscopie du côlon peut être indiquée dans les formes étendues et en cas de suspicion de dégénérescence cancéreuse. On voit une muqueuse hyperémiée, oedématiée et recouverte de pétéchies au stade aigu. Elle est friable et saigne au moindre contact. A un stade plus avancé, on voit des ulcérations qui sont dues à la coalescence de petits abcès miliaires. Au stade chronique, la muqueuse est pâle et a perdu sa structure. Des zones de fibrose peuvent déformer le contour de la lumière colique et on voit des pseudo-polypes.

Côlon avec un pseudo-polype digitiforme

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Radiologie Lavement baryté : L’image est peu spécifique et permet seulement de juger de l’étendu des lésions. On voit des rétrécissements du côlon, un effacement des haustrations, une muqueuse d’aspect marbré avec des plages lacunaires pseudo-polypoïdes et une image de muqueuse à double contour. Tomodensitométrie abdominale Sert plutôt pour la détection des complications. L’échographie En complément. La biologie Les examens de laboratoire ne sont pas spécifiques. Anémie, hyperleucocytose dans les formes graves, vitesse de sédimentation augmentée, hypo-protéinémie, hypokaliémie.

4. Evolution Indices Indice d’activité de Truelove et Witts

Poussée Légère Sévère

Nombre de selles < 4 /j contenant de petites quantités

de selles > 6 /j sanglantes

Température Apyrexie

>37,5°C le soir ou > 37,8°C durant la journée

> 2 jours sur 4 Fréquence cardiaque < 90 /min > 90 /min

Hémoglobine Absence d’anémie

< 75 % de la normale

(< 105 g/L) Leucocytose ≥ 10 500 GB/mm3 Vitesse de sédimentation < 30 mm / 1ère heure > 30 mm / 1ère heure

Lavement baryté dans la RCH

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Indice du degré de gravité selon Rachmilewitz

Degré de gravité Paramètre

Léger Moyen Grave

Fréquence des selles /j <4 4-6 >6

Pouls <90 90-100 >100

Hématocrite (%) Normal 30-40 <30

Perte de poids (%) Absence 1-10 >10

Température (°C) Normale <38 >38

VS (mm/h) <20 20-30 >30

Albumine sérique (g/dl) Normale 3,0-3,5 <3,0

Complications - Locales (digestives)

Mégacôlon toxique (colectasie aiguë) Dilatation très importante du côlon par atteinte de l’innervation et paralysie de la musculature. Cette complication s’accompagne d’un état toxi-infectieux grave, de troubles électrolytiques, de déshydratation, et de risque de perforation. Dégénérescence cancéreuse Elle complique les colites étendues ayant plus de 10 années d’évolution. L’apparition d’une dysplasie de la muqueuse rectocolique est un signe de pré-cancérose. Il existe un risque de dégénérescence maligne d'autant plus grand que la RCH est étendue et ancienne.

Perforation En général précédée d’un mégacôlon toxique. Fistules (trajet anormal faisant communiquer un segment du tube digestif soit avec un autre organe soit avec l'extérieur) La plus fréquente est la fistule recto-vaginale. Fissures anales (fissure = ulcération profonde) Sténose cicatricielle Rare. Hémorragie digestive basse Souvent associée à la perforation.

- Générales (extra-digestives)

Arthrites des grandes articulations, spondylarthrite ankylosante, troubles cutanés (érythème noueux, pyodermite), hépatite chronique agressive, cancer des voies biliaires, angiocholite sclérosante, lithiase biliaire et urinaire, hypercoagulabilité sanguine, uvéites et iritis.

Pronostic La maladie évolue par poussées successives de fréquence imprévisible. La mort peut être due à une hémorragie massive, un mégacôlon toxique, ou une cancérisation.

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IV. La maladie de Crohn (MC) 1. Définition La maladie de Crohn (nom qui lui vient d’un médecin américain Burril B. Crohn) est une affection inflammatoire chronique qui s’observe à n'importe quel niveau du tube digestif, mais atteignant le plus souvent la portion terminale grêle, le côlon et la région anale. La maladie touche approximativement 60 000 français et on estime à 3 000 les nouveaux cas chaque année. La prévalence de la maladie est en constante augmentation dans les pays occidentaux. L’étiologie est inconnue. Bien que de nombreux facteurs infectieux aient été incriminés, aucun n’a été à ce jour reconnu comme la cause de la MC. Le seul facteur de risque clairement identifier est le tabac qui augmente le risque et la gravité de la maladie, surtout chez la femme. En 2001 fut démontré l’implication de mutations sur le gène Card 15 dans la susceptibilité à développer la maladie. La maladie débute préférentiellement entre 15 et 30 ans. Certains cas débutent dès 5 ans, et les formes purement coliques peuvent débuter après 50 ans. On note une prédominance de la maladie chez les femmes : il y a 130 femmes atteintes pour 100 hommes malades. C'est une maladie chronique où alternent des poussées inflammatoires de gravités variables avec des phases de rémission parfois prolongées. 2. Clinique Le début de la maladie est plus souvent insidieux qu’aigu. Les symptômes dépendent de la topographie et de l’étendu des lésions : Iléite : Douleurs abdominales, diarrhées pâteuses ou liquides, en général non sanglantes au début. Asthénie, amaigrissement, fièvre modérée, anémie discrète, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sédimentation. Une masse est parfois palpable dans la fosse iliaque droite. Iléo-colite : Même tableau que l’iléite, mais les diarrhées sont souvent sanglantes, accompagnées de ténesmes. Jéjuno-iléite : Il s’agit d’une forme diffuse, d’évolution aiguë avec atteinte grave de l’état général. Atteinte ano-rectale : Elle précède souvent l’iléite et la colite de plusieurs mois ou années. Il peut s’agir d’une proctite, d’une fistule, ou d’une fissure anale.

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3. Diagnostic Il est basé sur l’existence de douleurs abdominales accompagnées de diarrhées, sur une palpation douloureuse de la fosse iliaque droite (dans laquelle on perçoit parfois une masse pathologique) et sur une radio caractéristique. Anatomo-pathologie L’atteinte est transmurale (infiltration inflammatoire s’étendant en profondeur) avec un épaississement pariétal important et une sclérolipomatose. Des follicules lymphoïdes néoformés se retrouvent dans toutes les couches de la paroi. Dans 30 % des cas, on retrouve au niveau de la paroi ou de ganglions des amas des cellules épithéloïdes et géantes appelées granulomes tuberculoïdes. Désorganisation architecturale du colon transverse caractérisée par la présence de cryptes irrégulières, irrégulièrement espacées, parfois ramifiées et souvent raccourcies. Cette désorganisation témoigne d’une régénération de la muqueuse secondaire à une destruction antérieure. Granulome de l’iléon

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Résection colique Les ulcères s’étendent sous la muqueuse ébauchant des trajets fistuleux

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Endoscopie L’iléo-coloscopie est l’examen à faire lorsqu’on suspecte une MC : elle permet de visualiser les lésions et de pratiquer des biopsies. Les lésions sont segmentaires et discontinues (avec des intervalles de zones saines). L’endoscopie digestive haute (oeso-gastroscopie) est réalisée lorsque les symptômes suggèrent une atteinte digestive haute (douleurs épigastrique, vomissements…). Les lésions visibles à l’endoscopie sont :

- Erythèmes - Ulcérations - Sténoses (± ulcérées) - Fistules se prolongeant dans le mésentère, la paroi intestinale ou un viscère

voisin. Colite aiguë grave avec ulcération en puits et mise à nu de la sous-muqueuse. Radiologie Le transit du grêle et le lavement baryté sont les examens de choix pour le diagnostic de la MC. Ils mettent en évidence les sténoses et les fistules caractéristiques de la MC. Transit du grêle dans la MC

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Tomodensitométrie abdominale Sert plutôt pour la détection des complications. Echographie En complément. Biologie Augmentation des polynucléaires neutrophiles, plaquettes, VS, PCR. Anémie fréquente. Le retentissement nutritionnel s’apprécie par l’hypoalbuminémie, l’hypocholestérolémie, la carence en folates, vitamines A et B12. 4. Evolution Indice d’activité selon Best (CDAI = Crohn’s Disease Activity Index)

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 Somme de J1 à 7

Nombre de selles liquides ou très molles X 2 = Douleurs abdominales (0= absence, 1=légères, 2=moyennes, 3=intenses)

X 2 =

Bien-être général (0=bon, 1=moyen, 2=médiocre, 3=mauvais, 4=très mauvais)

X 2 =

Autres manifestations Arthrites ou arthralgies Iritis ou uvéites Erythème noueux, pyoderma, aphtes buccaux Fissures, fistules, abcès anal ou périrectal Autre fistule intestinale Fièvre > 38°C durant la semaine

X 20 =

Traitement anti-diarrhéique par lopéramide ou opiacés (0=non, 1=oui)

X 30 =

Masse abdominale 0=absente ou douteuse, 5=certaine

X 10 =

Hématocrite Homme : 47-Ht Femme : 42-Ht

X 6 =

Poids 100x(1-Poids actuel/Poids avant la maladie ou poids théorique)

X 1 =

Total =

Les données sont recueillies sur une semaine jusqu'à la veille de l’examen clinique.

CDAI<150 MC inactive CDAI>150 MC active CDAI>450 MC active sévère

Le tabac dans la maladie de Crohn Les fumeurs ont une probabilité de développer une maladie de Crohn multipliée par 2 par rapport aux non fumeurs. Le tabagisme passif à la naissance le multiplie par 5 (risque corrélé à la dose reçue). Chez les malades, le tabac augmente le risque de rechutes, surtout chez la femme (x 4).

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Complications La MC peut se manifester d’abord par une de ses complications extra intestinales. - Locales (digestives)

Fistules externes (entéro-abdominales après laparotomie, ischio-rectales) ou internes (entéro-entérales, entéro-vésicales, entéro-vaginales. Occlusion intestinale sur rétrécissement cicatriciel. Perforation : le plus souvent couverte par des adhérences. Hémorragie digestive, plus souvent chronique qu’aiguë. Mégacôlon toxique : beaucoup plus rare que dans la RCH. Dégénérescence cancéreuse : rare Malabsorption : Diminution de la surface d’absorption, surtout dans les jéjuno-iléites (carence en vitamine B12…). Déperdition d’albumine. Syndrome de l’anse borgne : les sténoses, les fistules internes, les anses borgnes après résection favorisent la pullulation d’une flore microbienne anormale.

- Générales (extra-digestives)

Muqueux : aphtose buccale Articulaires : polyarthralgie, polyarthrite inflammatoire, spondylarthrite, sacro-iléite Cutanés : érythème noueux, pyoderma gangrenosum Oculaires : uvéites, épisclérite

Pronostic La maladie évolue par poussées successives de fréquence imprévisible, suivie de rémissions de quelques mois. Certains malades ne font que 2 à 3 poussées dans leur vie, voire même une seule poussée inaugurale. 25 ans après le diagnostic, 30 à 50 % des malades conservent une vie active. Mortalité de 5 à 15 %.

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V. Etude comparative de la RCH et de la MC Dans 20 % des cas il est difficile, voire impossible, de distinguer les deux maladies.

RCH MC

Maladie inflammatoire chronique évoluant par poussées.

Maladie inflammatoire chronique évoluant par poussées.

Etiologie inconnue

Etiologie inconnue. Rôle du tabac

Environ 40 000 malades en France. Incidence française (2000) : 3,5 pour 100 000 Habitants

Environ 60 000 malades en France Incidence française (2000) : 5,6 pour 100 000 Habitants

Fréquence identique dans les 2 sexes Plus fréquente chez la femme

Débute entre 10 et 35 ans Débute entre 15 et 30 ans

Atteintes uniquement colo-rectales

Atteintes potentielles de tout le tube digestif (avec une prédominance pour l’iléon et le colon)

Atteinte uniquement muqueuse

Atteinte transmurale Présence d’un granulome épithéloïde dans la sous-muqueuse

Lésions continues à partir du rectum

Lésions segmentaires discontinues (alternance de zones saines et lésées)

Clinique Diarrhées plus ou moins sanglantes

Clinique Diarrhées plus ou moins sanglantes. Variations selon les zones atteintes.

Biologie Inflammation Anémie

Biologie Inflammation (VS, PCR, PNN) Anémie et carences

Complications Perforation, fistules, fissures Mégacôlon toxique Hémorragie massive Cancérisation : 7 à 25 % de cancer colo-rectal après 25 ans d’évolution de la maladie Extradigestives : oculaire, cutanée, articulaire

Complications Perforation, fistules, fissures, abcès Mégacôlon toxique Hémorragie plutôt chronique Occlusions Cancérisation :idem RCH Extradigestives (idem RCH)

Radio Lavement baryté

Radio Transit du grêle et lavement baryté

Indice de Truelove et Witts Indice de Rachmilewitz

Indice de Best

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Vademecum Clinique – V.Fattorusso, O.Ritter 13ème édition – Masson – 1990 L’essentiel médical de poche – F.Aubert, P.Guittard 1ère édition – Ellipses - 1990 Les dossiers du généraliste – Octobre 2001 ; 2147 : 1-8 Maîtriser la maladie de Crohn - A.Cortot, AS.Wurtz, M.Kreuter Actualités Innovation Médecine – Novembre 2002 ; 84 : 34-7 Maladie de Crohn et rectocolite : les choix thérapeutiques actuels – P.Heresbach Sémiologie médicale – A.Castaigne, JL.Lejonc, A.Schaeffer 1ère édition – Sandoz – 1981 Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés connus ou inconnus réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle par quelque procédé que ce soit des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans autorisation de l’auteur ou de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective, et d’autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle du 1er juillet 1992). Nous rappelons que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le recel, sont passibles de poursuites. Les demandes d’autorisation doivent être adressées à l’éditeur : 26, rue de Victor Hugo, 54000 NANCY. Tél. : 06 07 75 36 95 - nomine@netcourrier.com

NOMINÉ Vincent. Nancy. 2003

1ère édition revue et augmentée. Dépôt légal : janvier 2003. Tirage limité.

Imprimé en France.

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