Download - Биохимия программируемой клеточной смерти
![Page 1: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/1.jpg)
:Докладчик 341 Студентка группы 3 курса
ДГМА Домащенко Алена Николаевна
: Научный руководитель Профессор Шевцова Алла
Ивановна
Биохимияпрограммируемой клеточнойсмерти
Днепропетровская государственная медицинскаяакадемия
, Кафедра биохимии медицинской и фармацевтическойхимии
Днепропетровс 2007к
![Page 2: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/2.jpg)
Физиологическая роль ПГК1. Обеспечение программы
индивидуального развития организма (эмбриогенеза и онтогенеза) и дифференцировки клеток.
2. Поддержание тканевого гомеостаза
3. Замедление апоптоза ведет к гиперплазии ткани, ускорение – к атрофии.
4. Защита от патогенов и клеток-мутантов
Домащенко А.Н.
![Page 3: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/3.jpg)
Каспазы «Рецепторы смерти» клетки Митохондрии и цитохром с Про- и антиапоптозные белки
Компоненты апоптоза:
Клетки в состоянии апоптоза
Нормальные клетки
Домащенко А.Н.
![Page 4: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/4.jpg)
Сравнительная характеристика
АпоптозАпоптоз - генетически
запрограммированная гибель клетки.
Уменьшение объема клетки Конденсация хроматина – пикноз Фрагментация ядра –кариорексис Фрагментация клетки на мембранные
везикулы с внутриклеточным содержимым – апоптозные тельца
Концентрация на внешней стороне мембраны фосфатидилсерина – метка, по которой макрофаги узнают погибшие клетки
НекрозНекроз - непрограммируемая,
патологическая форма клеточной смерти.
Набухание клетки и органелл Нарушение целостности
цитоплазматической и внутриклеточных мембран
Выход содержимого цитоплазмы в межклеточное пространство, что приводит к развитию воспалительного процесса
Домащенко А.Н.
![Page 5: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/5.jpg)
КаспазыКаспазы (семейство Cys-Asp-
протеаз) – ферменты, катализирующие ограниченное расщепление клеточных белков по остаткам аспартата.
По субстратной специфичности
различают:
Инициирующие (каспазы I эшелона) - каспазы-2,-8,-9,-10 и -12 – активируют эффекторные каспазы.
Эффекторные (каспазы II эшелона) - каспазы-3,-6,-7 - расщепляют актиновые филаменты, ингибируют биосинтез белков и активируют ДНКазу.
Каспазы-1,-4,-5,-11,-13 – в апоптозе не участвуют.
Домащенко А.Н.
![Page 6: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/6.jpg)
Прокаспазы
Структура прокаспаз:
I. N-концевое звено (продомен)
II. Промежуточный домен, предшественник большой субъединицы зрелого фермента
III. С-концевой домен, предшественник малой субъединицы зрелого фермента
Домащенко А.Н.
![Page 7: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/7.jpg)
Пути активации каспаз
«Индуцирующие смерть сигнальные комплексы» - DISK (death-inducing signaling complex) включают:
Fas-L – внеклеточный лиганд, относящийся к семейству фактора некроза опухолей (TNF – tumor necrosis factor).
Fas («рецептор смерти») – трансмембранный белок, член семейства рецепторов TNF.
FADD (Fas-associated protein with death domain) – адаптерный белок. Содержит 2 домена: DD (death domain – домен смерти) и
DED (death-effector domain – домен эффектора смерти). Прокаспаза-8
I. Рецепторный
Домащенко А.Н.
![Page 8: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/8.jpg)
II. Митохондриальный
АФК, ионы Са → открытие гигантских пор → ↑ проницаемости внутренней мембраны митохондрий → набухание матрикса → разрыв наружной мембраны митохондрий → высвобождение апоптогенных белков:
цитохром С прокаспазы-2,3,9 белок AIF (apoptosis inducing factor) – апоптоз-индуцирующий
фактор белок SMAC (second mitochondria-derived activator of caspases) –
второй митохондриальный фактор, индуцирующий апоптозДомащенко А.Н.
![Page 9: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/9.jpg)
AIF → цитоплазма → клеточное ядро → активация нуклеазы → фрагментация ДНК
SMAC – вызывает активацию каспаз-3 и -9, связываясь с IAP, снимает их ингибирующее действие на каспазы.
Механизм действия апоптогенных белков
Цитохром с
Apoptosis protease activating factor-1 – I фактор, активизирующий апоптоз
Цитоплазма
Домащенко А.Н.
![Page 10: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/10.jpg)
III. Рецепторный + митохондриальный
Повреждение ДНК ведет к накоплению в клетке белкового продукта гена р53,который может останавливать деление клеток и индуцировать апоптоз.
Ответная реакция на образование белка р53 зависит от степени нарушения клеточного генома.
o При умеренном нарушении клеточного генома происходит остановка клеточного деления, осуществляется репарация ДНК, и клетка продолжает свое существование.
o При чрезмерном нарушении генома, когда ДНК уже не подчиняется репарации, включается рецепторный и цитохром с-зависимый апоптозные каскады активации каспаз.
р53 активирует PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis),
который затем связывает Bcl-2 и тем самым стимулирует выход цитохрома с из митохондрий.
Домащенко А.Н.
![Page 11: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/11.jpg)
IV. Апоптоз, зависимый от эндоплазматического ретикулума
В ЭПР локализована прокаспаза-12, которая активируется при нарушении внутриклеточного Са-гомеостаза или накоплении избыточных количеств белка в ЭПР.
Каспаза-12 активирует каспазу-3, приводящую в исполнение программу гибели клетки.
Домащенко А.Н.
![Page 12: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/12.jpg)
Регуляция апоптозаI. Автономный механизм регуляции:
1. Белок FLIP (FLICE-inhibitory protein) - связывается с «индуцирующими смерть сигнальными комплексами», блокируя активацию каспазы-8 и передачу проапоптического сигнала от «рецепторов смерти» семейства TNFR.
2. Семейство Bcl-2 (B-cell leukaemia-2) – регулируют апоптоз на уровне митохондрий:
антиапоптозные белки - собственно Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-l, Al и Воо.
проапоптозные белки - Bax, Bad, Bok, Bcl-xS, Bak, Bid, Bik, Bim, Krk и Mtd.
Соотношение про- и антиапоптозных членов семейства Bcl-2 определяет, жить клетке или умирать.
3. Семейство IAP (inhibitor of apoptosis proteins) – ингибируют эффекторные каспазы.
4. NO блокирует апоптоз посредством избирательного нитрозилирования эффекторных каспаз.
II. Воздействие внешних факторов:Индукторы апоптоза – противовоспалительные
цитокины, стероидные гормоны, NO и свободные радикалы.
Ингибиторы апоптоза – провоспалительные цитокины, половые гормоны, некоторые вирусные белки.
Домащенко А.Н.
![Page 13: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/13.jpg)
Общий механизм апоптоза
Домащенко А.Н.
![Page 14: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/14.jpg)
Заболевания, связанные с ингибированием апоптоза
Заболевания, связанные с усилением апоптоза
Опухолевые заболевания: фолликулярная лимфома карциномы с мутацией гена р53 гормонально-зависимые опухоли (рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников)
СПИД Ишемические повреждения: инфаркт инсульт
Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка гломерулонефрит
Апластическая анемия
Вирусные инфекции, вызванные: вирусом герпеса аденовирусом поксовирусами вирусами гепатита С и В
Токсические заболевания печени
Нейропролиферативные состояния: Шизофрения Аутизм
Нейродегенеративные заболевания: болезнь Альцгеймера болезнь Паркинсона Хорея Гентингтона
Заболевания почек: гломерулонефрит IgA-нефропатия люпус-нефрит абсцесс почки
Поражения почек: нефросклероз /гламерулосклероз интерстициальный нефрит эконефропатия дисплазии поликистозная болезнь почек гидронефроз рефлюкс-нефропатия острая почечная недостаточность
Апоптоз и патологии
Домащенко А.Н.
![Page 15: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/15.jpg)
Терапия на основе апоптоза
Злокачественные опухолиАутоиммунные заболеванияПредотвращение отторжения трансплантата
Заболевания, характеризующиеся повреждением клеток:
ишемические повреждения,нейродегенеративные заболевания
Лекарственные средства, индуцирующие апоптоз
Лекарственные средства, ингибирующие апоптоз
Домащенко А.Н.
![Page 16: Биохимия программируемой клеточной смерти](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102810/56814326550346895daf92d8/html5/thumbnails/16.jpg)
!Благодарю за внимание