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Catabolismo dei lipidi
Il 90% dei lipidi è costituito da trigliceridi o triacilgliceroli o grassi neutri
5÷25 % peso corporeo dei mammiferiE’ la fonte primaria di riserva di energia degli animali Nel cuore e fegato rappresenta l’80% di apporto energetico in qualsiasi condizioni fisiologicheSono la sola fonte di energia degli animali in letargo e degli uccelli durante la migrazioneUn uomo di 70 Kg ha circa 15 Kg di trigliceridi sufficienti per 12 settimane (0,23 kg di glicogeno, sufficienti per 12 ore)I batteri non utilizzano i trigliceridi come energia di riservaLe piante producono trigliceridi e li conservano nei frutti, nelle noci e nei semi
2
Utilizzazione dei lipidi nei vertebrati
Dai grassi della dietaDalla biosintesi epatica dei carboidrati in eccesso
Dalla mobilizzazione dal tessuto adiposo
(adipociti)
3
Utilizzo dei lipidi dalla dieta
4
Azione dei sali biliari e delle lipasi intestinali
Colesterolo
Sali biliari
Colesterolo
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Struttura molecolare di un chilomicroneLe apolipoproteine sono le proteine che legano i
lipidi nel plasma nella forma priva (“apo”) di lipidi
Nel plasma ci sono diverse proteine e lipidi associate in strutture sferiche (lipidi al centro e
proteine all’esterno) chiamate lipoproteine. Sono classificate in base alla loro densità
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Azione della lipoproteina lipasi
Chilomicroni provenienti dal sistema linfatico e flusso sanguigno
La lipoproteina lipasi, attivata nei capillari dall’apoC-II, rilascia acidi
grassi e glicerolo
Una carenza di apoC-II comporta alti livelli di trigliceridi nel sangue
Glicerolo7
Mobilizzazione dei trigliceridi DigiunoDigiuno (Glucagone), Stress Stress (Adrenalina) Gli ormoni innescano la Gli ormoni innescano la
mobilizzazione delle mobilizzazione delle riserve di trigliceridiriserve di trigliceridi
95% 95% energiaenergia
5% 5% energiaenergia
PerilipinaPerilipina una proteina che regola l’accesso
alle gocce lipidiche
FegatoFegato
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Ingresso degli acidi grassi nei mitocondri (1)
AttivazioneAttivazione
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Ingresso degli acidi grassi nei mitocondri (2)
Inibita dal Malonil-CoAMalonil-CoA, primo intermedio della biosintesi degli acidi grassi
TrasportoTrasporto
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-ossidazione degli acidi grassi saturisaturi a numero pari numero pari di atomi di C (1)
FADH2 FAD
Elettron Tranfer Flavoprotein
-ossidazione del palmitato-ossidazione del palmitato
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Bilancio energetico della -ossidazione del palmitato (1)
7 FADH2 7x1,5=10,5 ATP7 NAD+ + H+ 7x2,5=17,5 ATPTotale fase 1 28,0 ATP8x1 FADH2 8x1,5=12,0 ATP8x3 (NAD+ + H+) 24x2,5=60,0 ATP 8x1 ATP = 8 ATP Totale fase 2 80,0ATPTotale fase 1+2 108 ATPTotale fase 1+2 108 ATPAttivazione -2 ATPBilancio finale 106 ATPBilancio finale 106 ATP
Alcuni animali (orso bruno in letargo, cammelli) evitano la disidratazione grazie all’H2O prodotta dalla completa ossidazione dei lipidi di riserva•Cammello: 1kg di tripalmitina1,4 litri H2O•Orso bruno: perde 0,66 Kg/giorno
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Bilancio energetico della -ossidazione del palmitato (2)
Oltre alla notevole quantità di energia e alla ottima resa energetica si forma molta H2O
Palmitoil-CoA +23O2 +106 ADP+106Pi →CoA +106 ATP 106 ATP +16 CO2 + 23 H23 H22O + 2340 Kcal/mol O + 2340 Kcal/mol
Nelle condizioni reali intracellulari di reagenti e prodotti la resa sale oltre il 60%
in c.s.
Gli uccelli migratori durante le transvolate utilizzano le riserve lipidiche accumulate nei giorni precedenti (i lipidi rappresentano il 70% del peso secco corporeo
contro il 30% degli uccelli non migratori)
%341002340
3,7106Resa%
kcal/mol
Kcal/mol
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-ossidazione degli acidi grassi insaturiinsaturi a numero pari numero pari di atomi di C
Insaturazione naturale in “cis”
Intermedio in “trans” riconosciuto dagli enzimi della -ossidazione
Ossidazione di un acido grasso polinsaturo
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-ossidazione degli acidi grassi saturisaturi a numero dispari numero dispari di atomi di C
Gli acidi grassi a numero dispari di C sono presenti nelle piante e in alcuni
organismi marini. Per la loro completa ossidazione
hanno bisogno di tre reazioni in più
Ciclo di krebs
-ossidazione
5 Acetil-CoA
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L’ossidazione degli acidi grassi è rigidamente regolata
La coordinazione del metabolismo è a carico di due enzimi:Acetil-CoA Carbossilasi (ACC) primo enzima della biosintesi acidi grassiCarnitina aciltrasferasi I
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Formazione dei corpi chetonici (1)
Fegato(Mitocondri)
CervelloMuscoliCuoreSurrene
SteroliCitosolepatico
Sangue
ATPATP
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Formazione dei corpi chetonici (2)
Il digiuno prolungato o nel diabete mellito si ha una sovrapproduzione di acetil-CoA (blocco del ciclo di Krebs per eccessivo prelievo di ossalacetato) che porta alla formazione di corpi chetonici in eccesso (chetosichetosi) nel sangue (chetonemia) e nelle urine (chetonuria); il conseguente abbassamento del pH (acidosiacidosi) dovuto alla presenza dei corpi chetonici acidi, stimola i reni ad espellere gli H+ in eccesso. L’escrezione di H+ è accompagnata anche dall’escrezione di Na+, K+, Pi e H2O con conseguente disidratazione (è la causa della sete eccessiva dei diabetici).
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Le fonti di energia nel muscolo e cervello
Muscolo Cervello
-idrossibutirrato)
AMP
ADP
Adenilato chinasi(Miochinasi)
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Biosintesi degli acidi grassi
NADPH
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Acetil-CoA Carbossilasi (ACC):il primo enzima della sintesi degli acidi grassi
Precursore principale della biosintesi
La reazione avviene in due tappe come in tutte le carbossilasi biotina dipendenti (Piruvato carbossilasi,
Propionil-CoA carbossilasi)
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Acido grasso sintasi: il sitema multienzimatico della sintesi degli acidi grassi
Acil Carrier Protein
Entra una volta solo all’inizio
Entra sempre ad ogni ciclo
ACC
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Biosintesi del palmitato (C16:0)
Per produrre una molecola di palmitato occorrono 7 cicli
8 Acetil-CoA + 7 ATP 7 ATP + 14 NADPHNADPH + 14 H+ →
Palmitato + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+
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Localizzazione della biosintesi degli acidi grassi
Citosol epatico: [NADPH]/[NADP+]~75[NADH]/[NAD+]~8x 10-4
Ciò permette che il catabolismo NAD+ dipendente del glucosio (glicolisi) e la biosintesi degli acidi grassi avvenga contemporaneamente nello stesso compartimento
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Trasporto dell’acetil-CoA dai mitocondri al citosol
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La biosintesi degli acidi grassi è fortemente regolata
Attivazione allosterica
Inibizione allosterica
PFK-1 Inibizione allosterica
carnitina aciltransferasi I
Glicolisi
Regolazione covalente
(la fosforilazione provoca la depolimerizzazione della forma attiva dell’enzima)
(citosolico)
(citosolico)
Acil-CoA (mitocondriale)
-ossidazione
Acil-CoA (citosolico)
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Il palmitato è il precursore degli acidi grassi a catena lunga
Sistema di allungamento degli acidi grassi(reticolo endoplasmatico liscio e mitocondri)
Il linoleato e -linolenato non possono essere sintetizzati dai mammiferi, ma sono prodotti dalle cellule vegetali (Acidi grassi Acidi grassi essenzialiessenziali). Una volta ingeriti possono essere convertiti in altri
acidi grassi poliinsaturi tra cui l’arachidonato, precursore essenziale di lipidi regolatori (eicosanoidi)
Eicosanoidi
Insaturazione degli acidi grassi(reticolo endoplasmatico liscio)
Ossidasi a funzione mista
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Eicosanoidi
Dilatazione vasi sanguigni Aggregazione piastrinica Infiammazione, Dolore Calore corporeo (febbre) Contrazione uterina
Mandano in calore animali Stimolano il travaglio
Secrezione mucina gastrica
Arachidonato(eicosatetraenoato)
C20:4 (5,8,11,14)
Prostaglandine(PGF2, PGD2, PGE2, PGI2)
Trombossani(TxA2)
Leucotrieni
EicosanoidiEicosanoidiMolecole segnale che agiscono nel
tessuto dove sono prodotte ”ormoni ad azione localeormoni ad azione locale”
Cicloossigenasi(COX-1, COX-2)
via “lineare”
via “ciclica”
Costrizione vasi sanguigni Aggregazione delle piastrine Coagulazione del sangue
Costrizione vie aeree (asma)
Aspirina
Causate da PG
sintetizzate da COX-2
da PG sintetizzate
da COX-1
Cicloossigenasi(COX-1, COX-2)
Una nuova classe di FANS (Vioxx*, Celebrex), sono in grado di inibire selettivamente la COX-1
e ovviare agli effetti collaterali dei FANS di
prima generazione
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Reticoloendoplasmatico
Biosintesi Prostaglandine e TrombossaniFarmaciAntinfiammatoriNonSteroidei
Adrenalina (ormone), Trombina (proteasi), Metillina (veleno delle api)
Via ciclica
* Ritirato per effetti collaterali al sistema cardiocircolatorio
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Biosintesi dei lipidi
NADPH
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Biosintesi dei triacilgliceroli & fosfolipidi
FosfatidatoFosfatidato(Diacilglicerolo 3.fosfato)
precursore comune precursore comune
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Controllo ormonale della biosintesi dei trigliceridi
Citrato liasiComplesso piruvato deidrogenasi
Perdita di peso
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Ciclo del triacilgliceroloDurante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dall’idrolisi dei trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati come fonte di energia (es: ai muscoli), il resto va al fegato dove sono convertiti in trigliceridi.Questi ritornano agli adipociti come acidi grassi, per idrolisi di una lipoproteina lipasi, e riconvertiti in trigliceridi. Questo “ciclo del triacilglicerolo” ha la funzione di mantenere una concentrazione costante di acidi grassi liberi nel sangue come fonte di energia immediatamente utilizzabile in caso di emergenza.
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Regolazione del ciclo del triacilgliceroloIl ciclo del triacilglicerolo è controllato dai glucocorticoidi del surrene (es: cortisolo) attraverso la regolazione dell’attività della PEPCKPEPCK
La presenza dell’ormone, indotta dal digiuno, stimola la gliceroneogenesi nel fegato e la reprime nel tessuto adiposo aumentando i livelli di acidi grassi liberi nel sangue; ciò può interferire con l’utilizzo del glucosio nel muscolo e promuovere la resistenza all’insulina (diabete tipo 2diabete tipo 2).I tiazolidinedioni, inducendo i livelli di PEPK, sono in grado di curare questa patologia.
Gliceroneogenesi
6 unità isopreniche
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Biosintesi del colesteroloNei vertebrati la maggior quantità di colesterolo viene sintetizzato nel citosol del fegato in quattro tappe a partire dall’acetil-CoA
Le prime due reazioni della prima tappa sono identiche alla formazione dei corpi chetonici (nei mitocondri epatici)
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Funzioni del colesterolo
Nei vertebrati il colesterolo, prodotto principalmente nel fegato, viene :
incorporato nelle membrane degli epatociti (una piccola parte)
utilizzato nella sintesi di acidi biliari per la digestione dei lipidi
esportato in altri organi, in forma libera o esterificato, tramite le proteine plasmatiche, per la produzione degli ormoni stereoidei e vitamina D
HO
CH3CH (CH2)3
CH3
CH3
CH3
CH3CH
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Trasporto del colesterolo e altri lipidi (1)
Il colesterolo, gli esteri del colesterolo, i triacilgliceroli e i fosfolipidi, per essere
trasportati da un tessuto ad un altro tramite il plasma,
essendo insolubili in acqua, devono essere inglobati in specifiche
lipoproteine plasmatichelipoproteine plasmatiche
Eccesso di lipidi e carboidrati nella dieta
Riserva sotto forma di gocce lipidicheUtilizzati come fonte di energia 38
Trasporto del colesterolo e altri lipidi (2)
Colesterolo “cattivo” associato alle LDL
Colesterolo “buono” associato alle HDL
Il colesterolo LDL in eccesso viene rimosso dalle HDL, altrimenti si deposita sulle pareti delle arterie (aterosclerosiaterosclerosi)
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HDL: gli spazzini del colesterolo “cattivo”Le HDL hanno origine nel fegato e intestino sotto forma di piccole particelle a disco piatto; contengono molte proteine e poco colesterolo in forma non esterificata. La presenza della lecitina-colesterolo aciltransferasi (LCAT) sulla superficie delle HDL esterifica il colesterolo dei chilomicroni e delle rimanenze di VLDL, che entra all’interno delle HDL (struttura sferica matura).La particella ricca di colesterolo ritorna al fegato, dove viene scaricato il colesterolo
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Assunzione di colesterolo “cattivo” tramite endocitosi mediata da recettore
Il colesterolo che entra nella cellula tramite questa via può essere incorporato nelle membrane o esterificato dalla Acil-CoA-colesterolo aciltransferasi (ACAT) per essere conservato in gocce lipidiche
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Regolazione della sintesi del colesteroloQuando la concentrazione del colesterolo sintetizzato e di quello introdotto con la dieta supera la quantità necessaria per la sintesi delle membrane, sali biliari e steroli, si accumula nei vasi sanguigni e può causare placche con ostruzione dei vasi (aterosclerosiaterosclerosi)
Alcuni inibitori competitivi della HGM-CoA reduttasi si sono rivelati efficaci nell’abbassare i livelli di colesterolo LDL ematico
, fosfolipidi di membrana
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Metabolismo degli acidi grassi nel fegato
VLDL Adipociti(riserva)
Albumina(fino a 10 per molecola)
Cuore,Muscolo(energia)
Tessuti(energia:
1/3 del fabbisogno del cuorefino a 2/3 nel cervello)
Integrato nella
membrana