Abordaje y Tratamiento de la
disfunción del Injerto Renal
Dr. Luis Eduardo Morales Buenrostro
Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral
¿Qué lo hace diferente?
• Injerto Renal
– Rechazo Agudo
• Inmunosupresión
– IVU
– Infección por BK, CMV
• Qx y Modificación de anatomía
– Trombosis arterial/venosa
– Linfocele / otras colecciones
– Estenosis ureteral
ALTO RIESGO BAJO RIESGO
INMUNOMODULACIÓN
PRE-TRASPLANTE
TERAPIA DE INDUCCIÓN
CON ANTICUERPOS
TERAPIA TRIPLE DE
MANTENIMIENTO
PROTOCOLOS DE
MINIMIZACIÓN
ALTAMENTE SENSIBILIZADOS
TRASPLANTES NO PRIMARIOS
AFROAMERICANOS
DONADOR FALLECIDO
POBRE COMPATIBILIDAD
NO SENSIBILIZADOS
ASIATICOS/CAUCÁSICOS
AÑOSOS
DONADOR VIVO
BUENA COMPATIBILIDAD
Individualizando la Inmunosupresión con
base en el riesgo inmunologico
Espectro del Daño
Mediado por Anticuerpos
TrasplanteIngreso al
Programa
Último
Seguimiento
Gran Carga de
Anticuerpos
Terapia de
Desensibilización
Carga de
Anticuerpos
Tratamiento de
Rechazo Agudo
Mediado por
Anticuerpos
Anticuerpos
De Novo
Anticuerpos
De Novo
Monitoreo de AcHLA
y comparar con preTxADE PreTx (CDC-)
•Medir Acs (Single Antigen)
•Tipificación HLA
•PC Citometría de Flujo
Espectro del DañoMediado por Anticuerpos
• Rechazo Hiperagudo
• Rechazo agudo acelerado
• Rechazo agudo
• Rechazo subagudo
• Rechazo crónico
Carga de
Anticuerpos
Tiempo desde
el trasplante
DesensibilizaciónPara su
PREVENCIÓN
¿Qué es ALTO riesgo?
¿%PRA ALTO?
6
Escenarios de Riesgo
0
10
20
30
40
50
60(54.4%)
(17.4%)
(6.1%)Mujer:
37 / 90
(41.1%)
Transfusiones Embarazos Tx. Previos%
EXPUESTOS
a Factores
Sensibilizantes
NO EXPUESTOS
a Factores
Sensibilizantes
SIN
Ac-HLA
CON
Ac-HLA
BAJO
Riesgo
ALTO
Riesgo
SIN
Ac-HLA
CON
Ac-HLA
¿BAJO
Riesgo?
¿Ac-HLA
Naturales?
Manejo pre-trasplante e inducción de acuerdo a riesgo inmunológico
Basiliximab
Diagnóstico Diferencial
9
Elementos básicos de la F.R.
1. Perfusión Adecuada. Prerrenal
2. Integridad del Parénquima. Renal
3. Permeabilidad de vías excretoras. Obstructiva o post-renal.
Inmediata(<1 semana)
Temprana(1-4 semanas)
Tardía(>1 Mes)
Parenquima NTARechazo · Hiperagudo· Agudo Acelerado· Agudo
Rechazo Agudo Rechazo Agudo y crónicoToxicidad por CyARecurrencia de GMNInfección
Vascular Trombosis Venosa y arterial (Renal)
Trombosis de la Vena renal
Trombosis de la arteria renal
Urologica Edema Ureteral Fístula urinariaUrinoma
Estenosis Ureteral
Colecciones HematomaAbsceso
Urinoma Linfocele
Neoplasias Tumores malignosLinfomas
Iatrogenica Post-BiopsiaHemorragiaFístula AV RenalPseudoaneurisma
RIESGO de:
Rechazo, IVU
Complicaciones Qx
RIESGO de complicaciones:
BK, enfermedades glomerulares,
toxicidad, rechazo humoral
TERAPIA DE INDUCCIÓN
CON ANTICUERPOS
TERAPIA TRIPLE DE
MANTENIMIENTO
PROTOCOLOS DE
MINIMIZACIÓN
Individualizando la Inmunosupresión basado
en el tiempo postrasplante
Causas Tardías
Causas Tempranas
Elevación de BUN y CrS (oliguria)
H.C. Completa y Paraclínicos¿Agudo o Crónico?
¿Factores Prerrenales?
Hidratar y reevaluar
SIAgudo
NO
Urología/Rxintervención
SI
¿IVU?Niveles de IC
Antibiótico / Ajuste del IC
SI
NO
NO
BIOPSIA INJERTO
Rec
up
erac
ión
¿UropatíaObstructiva u otras alteraciones en US?
HC
US
LABS
MORFOLOGICO
• Tamaño
• Ecogenicidad cortical
• Relación corteza-médula
• Tamaño y apariencia de pirámides
• Pared pelvicillas e infudíbulos
• Grasa seno renal
• Hidronefrosis
• Presencia colecciones
MORFOLOGICO
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON TRANSPLANTADO
• Importante la comunicación con los
cirujanos
• Conocimiento del tipo de
anastomosis y número de arterias
anastomosadas
• Tamaño vena renal
• Dificultad o incidentes durante el
procedimiento quirúrgico
B
C
A
Figure 1 Figure 2Figure 2
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON TRANSPLANTADO
A B
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON TRANSPLANTADO
INCREMENTO DE LA RESISTENCIA VASCULAR
• Rechazo crónico o agudo
• Necrosis tubular aguda
• Trombosis arterial
• Trombosis venosa
• Hidronefrosis
• Infección
• Nefrotoxicidad por
inmunodepresores
ULTRASONIDO DOPPLER Incremento de Reistencias Vasculares
COMPLICACIONES VASCULARES
• Menos del 10%
• Estenosis arterial ( >10%)
• Trombosis venosa (4%)
• Estenosis de la vena renal
• Trombosis arterial (1-2%)
• Fístulas arterio venosas y pseudoaneurismas
ESTENOSIS ARTERIAL
• Complicación vascular más frecuente
• Hipertensión arterial refractaria a
tratamiento médico
• Hiertensión combinada a una vibración audible
o a disfunción del injerto
• 65% de los pacientes con van a presentar HAS
de origen no vascular
ESTENOSIS ARTERIAL
ESTENOSIS ARTERIALESTENOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS DE LA VENA RENAL
• Complicación poco frecuente
• Primera semana
• Oliguria súbita, edema y dolor en el injerto
• Técnica quirúrgica
• Compresión vascular por colecciones
• Hipovolemia
• Compresión de la vena iliaca entre el sacro y la
arteria iliaca común
TROMBOSIS DE LA VEN RENALTROMBOSIS DE LA VENA RENAL
TROMBOSIS ARTERIAL
• Complicación muy rara
• Etapa temprana post operatorio
• Produce pérdida del injerto invariablemente
• Rechazo severo, necrosis tubular
severa, falla en la anastomosis quirúrgica
TROMBOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS ARTERIALTROMBOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS ARTERIAL
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
• Se desconoce la frecuencia de estas complicaciónes
• Las FAVs y pseudoaneurismas extra renales son
extremadamente raras
• Una derivación marcada arterio venosa puede dar como
resultado isquemia del injerto
• Se puede presentar hematuria y hemorragia
parenquimatosa cuando estas malformaciones son muy
grandes o durante la ruptura de una pseudoaneurisma
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMASFISTULAS ARTERIO VENOSAS Y
PSEUDOANEURISMAS
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMASFISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
• Las colecciones post transplante son muy comunes
(51%)
• Su apariencia NO es específica
• El tipo de colección se basa en la
apariencia, síntomas e intervalo post operatorio
• Aspiración percutánea
COLECCIONES PERIRENALES
• Hematomas
• Seromas
• Urinomas
• Linfoceles
• Abscesos
COLECCIONES PERIRENALESCOLECCIONES PERIRENALES
LINFOCELE
URINOMA
URINOMA
ALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTOR
• Menos del 5% de los pacientes
• Edema de la anastomosis o isquemia que produce
fibrosis y estenosis
• Infección
• Otros: hematoma, linfocele, edema de la
mucosa, y tortuosidad o acodamiento del ureter
ALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTORALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTOR
RECHAZO AGUDO
• Aumento de tamaño > 20%
• Prominencia pirámides
• Alteración relación córtico-medular
• Areas hipoecoicas (corteza y
médula)
RECHAZO AGUDORECHAZO AGUDO
Elevación de BUN y CrS (oliguria)
H.C. Completa y Paraclínicos¿Agudo o Crónico?
¿Factores Prerrenales?
Hidratar y reevaluar
SIAgudo
NO
Urología/Rxintervención
SI
¿IVU?Niveles de IC
Antibiótico / Ajuste del IC
SI
NO
NO
BIOPSIA INJERTO
Rec
up
erac
ión
¿UropatíaObstructiva u otras alteraciones en US?
Nuevos Marcadores
41
CTL
BK
Mø
Consideración para el desarrollo de
nuevos marcadores
Where should we focus?
UrineBlood
Tissue
Gene
• SNPs
• mRNA
Protein
• Native forms
• Posttranslational Modifications
• Degraded Fragments
Metabolism
Cellular Level
At what level should we focus?
Alloimmune
Response
• Antibody
• Cellular
Inflammatory
Response• to Virus
• to Drug Toxicity
• to Ischemic Injury
• Alloimmune
Parenchymal
Response
• to Virus
• to Drug Toxicity
• to Ischemic Injury
• to Alloimmune Injury
On which aspect should we focus?
CNI
Tox
gDNA
acgtacca
aggtaacg
cggtttttcgt
gtatctccctt
30,000 – 50,000
Genes
mRNA
cDNA Microarrays
> 100,000
mRNAs
“Systems Biology” ApproachStrategies to Profile all Components in a Sample
Protein
2-D Gels +
Tandem Mass Spectroscopy
> 1,000,000
Proteins
1H Magnetic Resonance
Spectroscopy
Metabolism
Low MW Compounds
(<5kD)
Tissue Patterns of mRNA Expression
in Clinical Rejection
Sarwal et al, N Engl J Med (2003)59 samples
1340 genes
obtained between 1 month and 10 years after transplantation
Differentiates:
3 types of Acute Rejection
Toxic drug effects
Infection
Chronic Allograft Nephropathy
Que buscamos en nuevos marcadores
• Detección temprana y Dx de IRA (antes delincremento de CrS)
• Localizar el daño (túbulo proximal, túbulodistal, intersticio, vasculatura)
• Predecir duración (Prerenal, NTA, IRCT) yseveridad
• Identificar la etiología (isquémica, sepsis,tóxica, combinación)
Devarajan, Semin Nephrol 27:637-651, 2007
Devarajan, Contrib Nephrol 160:1-16 , 2008
Ya muy reconocidos:
• Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)
• Interleukin 18 (IL-18)
• Kidney injury molecule 1 (KIM-1)
• Hsp72
Daño renal agudo y biomarcadores
Jolanta Malyszko .Kidney Blood Press Res 2010;33:368–382
CAPACIDAD DE LOS BIOMARCADORES
URINARIOS NGAL, KIM-1, IL-18 Y HSP-72
PARA DISCRIMINAR CAUSAS DE
DISFUNCIÓN DEL INJERTO EN
RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL.
24 Septiembre 2011
Juan Carlos Ramírez Sandoval
Jonathan Barrera Chimal
Perla Edith Simancas Ruiz
Ricardo Correa Rotter
Norma A. Bobadilla
Luis E. Morales Buenrostro
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN
SALVADOR ZUBIRÁN
NGAL EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
IL-18 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
KIM-1 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
HSP-72 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
2. DIAGNÓSTICO DE CAUSA PRERRENAL
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
NGAL
0.80 (95% CI, 0.65-0.95;P:0.001)
Causa prerrenal NGALu/Cru(mcg/g)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100
Valor >22.44 mcg/gS 75.8% E 76.9%
100% - Especificidad (%)
Se
ns
ibilid
ad
(%
)
N = 22 N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
IL-18
0.71 (95% CI,0.53-0.89,P:0.02)
Causa prerrenal IL-18u/Cru (ng/g)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100
Valor >32.94 ng/gS: 76% E:70%
100% - Especificidad (%)
Sen
sib
ilid
ad
(%
)
N = 22 N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
KIM-1
0.78 (95% IC,0.63-0.91,P:0.003)
Causa prerrenal y KIM-1u/Cr u (mcg/g)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100
Valor >27.33 mcg/gS:79.4% E:69.8%
100% - Especificidad (%)S
en
sib
ilid
ad
(%
)
N = 22 N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
HSP-72
0.81 (95% IC, 0.66-0.95, P:0.001)
Causa prerrenal HSP-72u/Cru (ng/g)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100
Valor >0.08 ng/gS: 74% E:77%
100% - Especificidad (%)
Sen
sib
ilid
ad (
%)
N = 22 N = 49
CONCLUSIONES
La disfunción del injerto elevó los niveles debiomarcadores NGAL, IL-18, KIM-1 Y HSP-72 demanera significativa en comparación a los grupossin disfunción.
La capacidad de los biomarcadores paradiscriminar la etiología fue limitada, siendoaceptable en las causas de origen prerrenal.
Los biomarcadores no discriminaron rechazoinmunológico.
la medición de NGAL elevada al momento deldiagnóstico de disfunción tuvo una mayorprobabilidad de culminar con pérdida del injertoa los tres meses.
A B C 0
50
100
150
200
250
300
350
400 P:0.001
Valores NGALu por cada grupo
NG
AL
ng
/mL
Daño renal agudo y biomarcadores
NGAL ng/mL
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100
100% - Especificidad (%)
Sen
sib
ilid
ad (
%)
Pacientes que acudieron a Urgencias
Con disfunción del injerto renal
CONCLUSIONES
• Tomar en cuenta el periodo postrasplante
• Evaluar el riesgo inmunólógico
• Utilizar adecuadamente las herramientas
diagnósticas
• No retrasar el estudio de la falla aguda
• Debemos esperar más información de los
biomarcadores en trasplante renal
Conclusiones Generales
CONCLUSIONES
• Por su accesibilidad, bajo costo y sensibilidad
diagnóstica, el US es considerado el método de
estudio inicial de elección
• Los nuevos biomarcadores deberán de
simplificarse y brindar resultados inmediatos
para hacerlos accesibles en el momento que se
requieren
Conclusiones