Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa
profunda.
Diego Andrés Caro Camargo
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogotá DC, Colombia
2016
Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa
profunda.
Diego Andrés Caro Camargo
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Magister en Ciencias-Farmacología
Director:
(QF, MSc) Jorge Augusto Díaz Rojas
Línea de Investigación:
Farmacoeconomía
Grupo de Investigación:
Farmacoeconomía
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogotá DC, Colombia
2016
Agradecimientos
Mis más profundos agradecimientos al profesor Jorge Díaz Rojas por su paciencia, sus
consejos y pericia durante el desarrollo de esta tesis. Al Dr. Ricardo Alvarado, director del
centro de investigaciones del Hospital Universitario Méderi, y al Dr. Fabián Dávila,
director de la división de educación e investigación de la Fundación Clínica Shaio, por su
colaboración para la aprobación de este proyecto en las instituciones en mención. A los
docentes del departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias, especialmente a los
profesores Carlos Maldonado Muete, Luis Fernando Ospina, y Mario Francisco Guerrero
y a los docentes de la Facultad de Medicina, especialmente los profesores Nelcy
Rodríguez, Mauricio Torres Tovar, y José Orozco Díaz, quienes durante el curso del
posgrado me enseñaron las herramientas necesarias para el satisfactorio desarrollo de
este trabajo.
Resumen y Abstract IX
Resumen
Se diseñó una cohorte ambispectiva, para realizar un análisis de costo-efectividad con
datos reales de dos hospitales de alto nivel de complejidad en Bogotá DC, donde se
comparó el grupo warfarina (n= 110) contra el grupo de nuevos anticoagulantes orales
(n= 50) en el tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda (TVP). Se realizó el
reclutamiento de pacientes de enero a agosto de 2015 con un periodo de seguimiento de
6 meses. Se comparó la efectividad en términos de proporción de eventos
tromboembólicos recurrentes confirmados, y la seguridad en proporción de sangrados
para ambos grupos, y de INR por fuera de rango para warfarina. Los costos se estimaron
conforme a las recomendaciones del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud
(IETS). Se construyó un modelo de árbol de decisiones para evaluar la Razón de Costo-
Efectividad Incremental (RCEI), y se realizó análisis de sensibilidad univariado y
probabilístico. Se obtuvo una RCEI de COP 3.276.611, considerado como el valor
adicional a pagar para evitar un evento tromboembólico recurrente, sin sangrado. El
modelo utilizado fue robusto al análisis de sensibilidad probabilístico. Teniendo como
Disponibilidad a Pagar un valor de COP 16.610.975, correspondiente a 1 PIB per cápita,
y dado que la RCEI se encuentra por debajo del WTP, se concluye que los nuevos
anticoagulantes orales son una estrategia costo-efectiva para las instituciones
analizadas, comparado con warfarina, en el tratamiento de TVP aguda.
Palabras clave: Análisis de costo-efectividad, Evaluación económica, Trombosis
venosa profunda, Nuevos anticoagulantes orales, warfarina.
X Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Abstract
It was designed an ambispective cohort to perform a cost-effectiveness analysis with real
data of two high complexity hospitals in Bogotá DC, where it was compared the warfarin
group (n= 110) and the new oral anticoagulants group (n =50) in the acute treatment of
Deep Vein Thrombosis (DVT). The recruitment was made from January to August of
2015, and a following period of 6 months. The Effectiveness was compared with the
proportion of confirmed recurrent tromboembolic events, and the safety with the
proportion of bleedings for both groups, and the proportion of INR out of range for the
warfarin group. The costs were estimated according the recommendations of the Institute
of Technology Evaluation in Health (IETS). A tree decision model was built to calculate
the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER), and univariate and probabilistic
sensitivity analysis were performed. An ICER of COP 3.276.611 was obtained, which is
considered as the additional value to pay, to prevent a recurrent tromboembolic event
without bleeding. The used model was robust in the probabilistic sensitivity analysis.
Having as Willingness-To-Pay (WTP) COP 16.610.975, which corresponds to 1 Per
capita income, and since the ICER is smaller than the WTP, it is concluded that the new
oral Anticoagulants are a cost-effective strategy in the analyzed hospitals in Colombia,
compared to warfarin in the acute treatment of DVT.
Keywords: Cost-effectiveness analysis, Economic Evaluation, Deep vein
thrombosis, new oral anticoagulants, warfarin.
Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Abstract............................................................................................................................ X
Lista de figuras ............................................................................................................. XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Tecnologías a comparar .......................................................................................... 5 1.1 Warfarina ......................................................................................................... 5 1.2 Dabigatrán (PRADAXA®) ................................................................................ 8 1.3 Rivaroxabán (XARELTO®) ............................................................................ 11
2. Evaluaciones económicas y estado del arte. ....................................................... 17 2.1 Evaluaciones económicas. ............................................................................ 17
2.1.1 Tipos de evaluaciones económicas: .................................................... 17 2.2 Estado del arte .............................................................................................. 19
3. Objetivos y metodología. ....................................................................................... 23 3.1 Objetivo general............................................................................................. 23 3.2 Objetivos específicos. .................................................................................... 23 3.3 Metodología. .................................................................................................. 23
3.3.1 Búsqueda de la literatura: ................................................................... 23 3.3.2 Metodología del estudio. ..................................................................... 24 3.3.3 Consideraciones éticas. ...................................................................... 32
4. Resultados y discusión. ........................................................................................ 33 4.1 Resultados. .................................................................................................... 33 4.2 Discusión. ...................................................................................................... 45
5. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 51 5.1 Conclusiones ................................................................................................. 51 5.2 Recomendaciones ......................................................................................... 52
A. Anexo: Costos totales en COP de la atención de cada paciente para la realización del caso base.............................................................................................. 53
XII Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Bibliografía .....................................................................................................................57
Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo
efectividad……………………………………………………………….
31
Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas……………………………. 33
Figura 4-2: Árbol de decisiones con probabilidades, y costos………………….. 38
Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes
Orales Vs. Warfarina……………………………………………………
39
Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI…………………………………….. 41
Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de
probabilidades y costos………………………………………………….
42
Figura 4-6 Curva de aceptabilidad a diferentes WTP…………………………….. 44
Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo
en 10.000 casos hipotéticos………………………………………….…
45
Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO……………………….….. 14
Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis
Venosa Profunda del CIE-10…………………………………………...…..
25
Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en
el estudio……………………………………………………………………...
34
Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el
tratamiento de TVP……………………………………………………….….
35
Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina……………... 36
Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones……...… 39
Tabla 4-5 Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de
sensibilidad……………………………………………………………..…….
40
Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por
simulación de Monte Carlo………………………………………….………
43
Contenido XV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
AINES Anti-Inflamatorios No Esteroideos
AVAC Años de Vida Ajustados por Calidad
AVK Antagonistas de la Vitamina K
cComplETERWar Costo promedio de eventos tromboembólicos recurrentes
en el grupo warfarina
cComplINRWarf Costo promedio de INR por fuera de rango terapéutico en
el grupo warfarina
cComplSangMayNACO Costo promedio de sangrado mayor en el grupo de
nuevos anticoagulantes orales
cComplSanMenWarf Costo promedio de sangrado menor en el grupo warfarina
CHEST American College of Chest Physicians
CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades, décima
versión
cNoComplNACO Costo promedio del tratamiento en paciente sin
complicaciones en el grupo de nuevos anticoagulantes
orales
cNoComplWarf Costo promedio del tratamiento en paciente sin
complicaciones en el grupo de warfarina
COP Pesos colombianos
CYP Citocromo-P 450
dist_cComplETERWarf Distribución gamma del costo de eventos
tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina
dist_cComplSangMayNACO Distribución gamma del costo de sangrado mayor en el
grupo de nuevos anticoagulantes orales
dist_cComplSangMenWar Distribución gamma del costo de sangrado menor en el
grupo warfarina
dist_cComplWarfINR Distribución gamma del costo de INR por fuera de rango
XVI Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
terapéutico en el grupo warfarina
dist_cNoComplNACO Distribución gamma del costo del tratamiento en paciente
sin complicaciones en el grupo de nuevos
anticoagulantes orales
dist_cNoComplWarf Distribución gamma del tratamiento en paciente sin
complicaciones en el grupo de warfarina
dist_pETERWarf Distribución beta de la probabilidad de eventos
tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina
dist_pINRFueraRang Distribución beta de la probabilidad de INR por fuera de
rango en el grupo warfarina
dist_pNETERWarfSang Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin
evento tromboembólico recurrente en el grupo warfarina
dist_pNETERNACOSang Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin
evento tromboembólico recurrente en el grupo nuevos
anticoagulantes orales
ETEV Eventos Tromboembólicos Venosos
FDA Food and Drug Administration
FXa Factor de coagulación X activado
HBPM Heparina de Bajo Peso Molecular
HR Hazard Ratio
IC Intervalo de confianza
ICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio
IETS Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud
INR International Normalized Ratio
INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos
ISS Instituto de Seguros Sociales
IV Vía Intravenosa
NACO Nuevos Anticoagulantes Orales
OMS Organización Mundial de la Salud
pETERNACO Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en
el grupo nuevos anticoagulantes orales
pETERWarf Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en
Contenido XVII
el grupo warfarina
pETERWarfSang Probabilidad de sangrados con eventos tromboembólicos
recurrentes en el grupo warfarina
P-gp Glicoproteína P
pINRFueraRang Probabilidad de INR por fuera de rango en el grupo
warfarina
pNETERNACOSSangMay Probabilidad de sangrado mayor sin evento
tromboembólico recurrente en el grupo nuevos
anticoagulantes orales
pNETERWarfSang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico
recurrente en el grupo warfarina
pNETERWarfSangMay Probabilidad de sangrado mayor sin evento
tromboembólico recurrente en el grupo warfarina
pNETEVNACOSang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico
recurrente en el grupo nuevos anticoagulantes orales
POS Plan Obligatorio de Salud
PT Tiempo de Protrombina
PTT Tiempo de Protrombina Parcial
QALY Quality-Adjusted Life Year
RCEI Razón de Costo-Efectividad Incremental
SC Vía subcutánea
SGSSS Sistema General de Seguridad Social en Salud
SISMED Sistema de Información de precios de Medicamentos
SOAT Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito
TEP Tromboembolismo Pulmonar
t.máx Tiempo para alcanzar la concentración plasmática
máxima
TVP Trombosis Venosa Profunda
UPC Unidad de Pago por Capitación
UPCc Unidad de Pago por Capitación del régimen contributivo
USD Dólares Americanos
VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido reductasa subunidad 1
WTP Willingness-To-Pay
Introducción
Los eventos tromboembólicos venosos (ETEV), incluyen la Trombosis Venosa Profunda
(TVP), y el Tromboembolismo Pulmonar (TEP). Tienen una prevalencia aproximada de 1-
2 casos / 1000 personas / año, de los cuales 2/3 corresponden a TVP y son causa
importante de mortalidad, siendo la tercera causa de muerte cardiovascular, después del
infarto agudo de miocardio, y los eventos cerebrovasculares (1,2). Se desconoce la
incidencia de éstos en Colombia. La incidencia aumenta con la edad, y con estados
comórbidos como cáncer y obesidad. Adicionalmente tiene importantes complicaciones a
corto y largo plazo como el síndrome post-flebítico, falla cardiaca aguda, hipertensión
pulmonar crónica tromboembólica, entre otras (3).
Existen varias opciones terapéuticas, dentro de las más usadas son los anticoagulantes
con el fin de prevenir ETEV recurrentes, o fatales. La aproximación terapéutica usual,
suele ser el inicio de anticoagulación parenteral con Heparinas de Bajo Peso Molecular
(HBPM) concomitantemente con Antagonistas de la Vitamina K (AVK), especialmente
warfarina, hasta obtener un INR (International Normalized Ratio) entre 2.0 y 3.0. El
tratamiento agudo con anticoagulación parenteral tiene una duración aproximada de 7
días, posteriormente el paciente debe continuar un tratamiento a largo término con
duración de 3 a 6 meses. Uno de los eventos adversos más frecuentes son los
sangrados, que pueden llegar a ser fatales (4). La warfarina ha sido usada por más de 70
años, y su uso clínico es familiar, sin embargo tiene varias desventajas, dentro de las que
se encuentran un estrecho rango terapéutico, un inicio y fin de acción lentos, tienen una
respuesta clínica variable entre los pacientes, tiene múltiples interacciones con otros
fármacos, y con alimentos, requieren monitorización frecuente y para mantener un INR
terapéutico se requiere un manejo clínico de alta calidad (5).
2 Introducción
Aunque esta aproximación terapéutica estándar es efectiva y relativamente segura,
puede ser un proceso incómodo para pacientes y médicos, dado que las HBPM
requieren ser administradas diariamente por vía subcutánea, y las desventajas ya
mencionadas de la warfarina para mantener un INR dentro de rango terapéutico. Estas
limitaciones, han llevado al desarrollo de los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACO), los
cuales son dados en dosis fijas, producen una respuesta anticoagulante predecible y no
requieren monitoreo rutinario, adicionalmente tienen un rápido inicio de acción, y menos
interacciones medicamentosas (6). Por las anteriores razones, en la actualización más
reciente de las guías del manejo del American College of Chest Physicians (CHEST) se
recomiendan los NACO sobre warfarina para el tratamiento de los ETEV en pacientes sin
cáncer (7).
Existen dos familias de NACO, inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán,
PRADAXA®), e inhibidores del factor Xa (Rixaroxabán, XARELTO®; Apixabán,
ELIQUIS®), los cuales han mostrado similar eficacia que el manejo tradicional con HBPM
y warfarina, con menos sangrados (8–11). Estas nuevas opciones terapéuticas son más
costosas que la warfarina (12), sin embargo dado que presentan ventajas con respecto a
los AVK, es necesario la realización de evaluaciones económicas para comprobar cuál
de estas dos opciones tiene mayor eficiencia.
Las evaluaciones económicas, son herramientas importantes para los entes regulatorios
en salud, dado que determinan qué tecnología en salud es más eficiente, y por ende cuál
debe ser adoptada dentro de cada sistema de salud. Dentro de los tipos de estudios de
evaluaciones económicas, el estudio de costo efectividad se encuentra entre los más
usados, dado que compara los costos de dos intervenciones, con respecto a su utilidad
clínica (13). Actualmente en el Sistema de salud colombiano, se encuentra dentro del
Plan Obligatorio de Salud (POS) la HBPM enoxaparina, y warfarina para el manejo de los
ETEV.
Los ETEV constituyen un problema de salud pública, dado que tienen mortalidad de
hasta el 30% y su atención implica gastos relevantes en salud. Inicialmente su
diagnóstico y manejo suelen requerir atención intrahospitalaria (14). Como se ha
mencionado la aproximación terapéutica inicial requiere de HBPM con inicio
concomitante de AVK, cuando se inicia este manejo requiere de monitorización médica y
Introducción 3
de laboratorio lo que incluye la toma de INR frecuente. Lo anterior se suele realizar con el
paciente dentro de un servicio hospitalario, o alternativamente en servicio de
hospitalización domiciliaria. Con la aparición de los nuevos anticoagulantes orales, los
cuales ofrecen ventajas con respecto a los AVK pese a su mayor costo, se puede
considerar el alta temprana de pacientes con ETEV lo que potencialmente conllevaría a
disminución de costos por parte del sistema de salud, lo anterior dado que con los NACO
(a excepción de dabigatrán), no se requiere de anticoagulación parenteral inicial con
HBPM, tampoco requiere monitorización con laboratorios, ni requiere ajuste de dosis.
Adicionalmente otro de los temas a considerar dentro del manejo de los ETEV, es lo
concerniente a sangrados los cuales son los eventos adversos de mayor importancia con
el uso de cualquier medicamento anticoagulante, los cuales pueden llegar a ser fatales, y
la atención de éstos también implica gastos en salud relevantes. En los estudios para la
aprobación de NACO se demostró menor tasa de sangrados, especialmente mayores (8–
11), comparados con warfarina, lo que adicionalmente podría significar reducción en
costos para el sistema de salud. Cabe anotar, que hasta fechas recientes se ha iniciado
el uso preclínico de antídotos específicos para la reversión del efecto de los NACO, y que
aún no se encuentran aprobados ni disponibles en Colombia (15,16), a diferencia de
warfarina, la cual tiene varias formas de reversión en caso de urgencias, lo cual es una
de las desventajas de éstos nuevos medicamentos.
En la práctica clínica actual hay un alto interés en el uso de los NACO como alternativa a
los AVK. Dentro de los estudios farmacoeconómicos encontrados en la literatura en este
tema, se encuentran predominantemente estudios en los cuales se tomaron los datos
primarios de los estudios para la aprobación de los NACO (RE-COVER, RE-COVER II,
EINSTEIN, EINSTEIN PE, AMPLIFY), y se ajustó el modelo del estudio económico a un
país determinado. Lo anterior puede tener limitaciones para la validez externa de este
tipo de estudios, dado que los datos de eficacia clínica en estos estudios, pueden diferir a
los hallazgos encontrados en la práctica clínica habitual (17,18). Adicionalmente se
propone que cada país debe realizar estudios económicos de diferentes tecnologías en
salud, dentro del contexto de Guías de práctica clínica, para considerar la aceptación de
la tecnología dentro del sistema de salud (19).
4 Introducción
Dado lo anteriormente mencionado, se propuso la realización de este trabajo para
evaluar en la práctica clínica habitual el manejo de la TVP, para así evaluar su efectividad
y teniendo en cuenta la atención de los eventos adversos presentados durante el manejo
con anticoagulantes orales, para posteriormente poder realizar la estimación de los
costos de los mismos, y poder realizar un análisis de costo-efectividad.
1. Tecnologías a comparar
1.1 Warfarina
Los AVK (de los cuales, su representante más usado es la warfarina), producen su efecto
anticoagulante al interferir con el ciclo de la conversión de la vitamina K, en su 2, 3
epóxido (Vitamina K epóxido), así, se modula la gamma-carboxilación de los residuos de
glutamato en la región N-terminal de los factores de coagulación vitamina K dependientes
(20,21). Los factores de coagulación vitamina K dependientes II, VII, IX y X requieren la
gamma-carboxilación para ejercer su actividad procoagulante, y el tratamiento con AVK
resulta en la producción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y
descarboxiladas con una actividad coagulante reducida (22). Esta carboxilación es
requerida para un cambio conformacional en las proteínas de la coagulación, calcio –
dependiente que promueve su unión a cofactores en las superficies de fosfolípidos.
Adicionalmente, los AVK inhiben la carboxilación en las proteínas regulatorias
anticoagulantes C, S, y Z, y por este mecanismo tienen un potencial procoagulante (23),
sin embargo el perfil de los AVK es predominantemente anticoagulante.
La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos, los
enantiómeros R y S. La warfarina es altamente soluble en agua, se absorbe rápidamente
en el tracto gastrointestinal, tiene una alta biodisponibilidad, y alcanza su concentración
máxima después de 90 minutos de su administración oral (24). La warfarina racémica
tiene una vida media de 36 a 42 horas, circula unida a proteínas plasmáticas,
principalmente albúmina; y se acumula en el hígado donde los dos enantiómeros son
metabolizados por diferentes vías. La relación entre la dosis de warfarina y su respuesta,
se modifica por factores genéticos y ambientales que pueden influenciar en la absorción
de la warfarina, su farmacocinética y su farmacodinamia (21)
6 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Como se ha mencionado previamente, la warfarina tiene múltiples interacciones
medicamentosas, con suplementos dietarios, y con diferentes alimentos. Dentro de estas,
podemos mencionar algunos ejemplos: la colestiramina disminuye la absorción de la
warfarina, el metronidazol y trimetoprim-sulfametoxazol inhiben el metabolismo del
enantiómero S de la warfarina, que es 5 veces más potente que el enantiómero R, y así
aumenta su efecto (25,26). La amiodarona, es un potente inhibidor del metabolismo de
los enantiómeros R y S, y por ende aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina (27).
También existen interacciones farmacodinámicas de la warfarina con otros
medicamentos, así, las cefalosporinas de segunda y tercera generación aumentan el
efecto anticoagulante de la warfarina al inhibir la interconversión cíclica de la vitamina K,
e incluso, el acetaminofén se ha descrito que puede aumentar el efecto de la warfarina,
aunque esto suceda sólo en algunos casos particulares (21). La aspirina (ácido
acetilsalicílico), los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) y otros fármacos aumentan
el riesgo de sangrado con el uso de warfarina, al inhibir la agregación plaquetaria.
Igualmente, con el uso de AINES aumenta el riesgo de úlcera péptica, y aumenta el
riesgo de sangrado gastrointestinal alto por warfarina (28).
Los sangrados, que son la mayor complicación de una terapia anticoagulante, se
encuentran relacionados estrechamente con la intensidad de la anticoagulación, es por
esto necesario hacer el balance riesgo – beneficio, entre la eficacia de la anticoagulación
y el riesgo de sangrado (29). Se ha demostrado mediante estudios aleatorizados que una
terapia de moderada intensidad (INR de 2.0 – 3.0) tuvo menor tasa de sangrados, sin
aparente pérdida de eficacia, comparado con una terapia de mayor intensidad (INR 3.0 –
4.5), en los contextos de pacientes con ETEV y en reemplazo valvular biológico (30,31).
La terapia con anticoagulación oral ha mostrado ser efectiva en prevenir eventos
cerebrovasculares, y mejorar la sobrevida en pacientes con fibrilación auricular. Aunque
no se ha comparado una terapia de moderada intensidad (INR 2.0 – 3.0) con una de
mayor intensidad en el contexto de fibrilación auricular, se recomienda un INR entre 2.0 y
3.0 en estos casos (21).
El uso de una dosis correcta de AVK, y mantener al paciente dentro de un INR
terapéutico son dos aspectos importantes, para mantener la efectividad clínica y la
Tecnologías a comparar 7
seguridad con este tipo de medicamentos. Se requiere de un manejo de dosis de alta
calidad para lograr y mantener el INR en rango terapéutico. La habilidad del clínico para
tomar decisiones adecuadas en los cambios de dosis, y el seguimiento del paciente,
pueden tener un gran impacto en la efectividad terapéutica. Y no sólo se requiere de la
habilidad del clínico tratante para lograr este objetivo, también se requiere de un sistema
organizado para el seguimiento, monitoreo de INR confiable, y buena comunicación y
educación del paciente (21).
Después de la administración de warfarina, su efecto inicial en el INR usualmente ocurre
dentro de los primeros 2 a 3 días dependiendo de la dosis administrada, y su efecto
antitrombótico ocurrirá dentro de los siguientes días (32). Por esto, se debe administrar
concomitantemente heparina, o alguna HBPM cuando se requiera un efecto
anticoagulante rápido, y su administración debe ser conjunta con warfarina hasta que el
INR haya estado en rango terapéutico por al menos 2 días para permitir una mayor
reducción de los factores II y X de la coagulación (4,6,21).
Con respecto al monitoreo de INR, en pacientes hospitalizados se realiza diariamente,
comenzando después de la segunda o tercera dosis de warfarina, hasta que se ha
alcanzado el INR terapéutico y se ha mantenido por al menos dos días consecutivos;
posteriormente dos a tres veces por semana; luego menos frecuente dependiendo de la
estabilidad en los resultados de INR, aunque no se recomienda que esta monitorización
sea mayor de cada 4 semanas. La frecuencia óptima del monitoreo a largo plazo del INR
se influencia por varias situaciones: la adherencia del paciente al tratamiento,
fluctuaciones en la severidad de condiciones comórbidas, la adición o descontinuación de
otros medicamentos, cambios en la dieta, cambios recientes de dosis, y si el paciente ha
demostrado una respuesta estable al fármaco (4,5,21).
Las fluctuaciones en el INR pueden ocurrir por varias condiciones: variabilidad en el
resultado de INR, cambios en la ingesta de vitamina K, cambios en la absorción de
vitamina K o de warfarina, cambios en el metabolismo de la warfarina, cambios en la
síntesis o metabolismo de los factores de coagulación vitamina K dependientes, uso
concomitante de otros fármacos, o falta de adherencia del paciente. El manejo de los
pacientes cuyo INR se encuentra por fuera del rango terapéutico es controversial dado
8 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
que hay varias aproximaciones terapéuticas, y no han sido directamente comparadas
(21).
Cuando en INR se encuentra por fuera del rango terapéutico, existen varias opciones
para el ajuste de dosis. Se puede ajustar la dosis, incrementando o disminuyendo según
sea pertinente la dosis en 5 al 20% de la dosis semanal total. Si se encuentra
ligeramente por fuera del rango terapéutico, puede realizarse únicamente un control más
frecuente del INR esperando que el mismo regrese al rango terapéutico sin cambio en la
dosis, lo anterior dado que incluso con INR excesivamente prolongados el riesgo diario
de sangrado es bajo (33).
También hay otras formas para revertir el efecto de la warfarina. La vitamina K es el
antídoto de la warfarina, se recomienda la administración oral sobre la subcutánea a
dosis de 2.5 – 5mg, dado que es más predecible su absorción. Cuando se requiera una
reversión rápida se recomienda una dosis de 10mg intravenosa, en infusión lenta para
prevenir la aparición de reacciones anafilácticas. Sin embargo incluso con administración
IV, el efecto de la vitamina K en disminuir el INR puede tardar hasta 24 horas (21).
Cuando el paciente se presente con un sangrado que amenace la vida y/o sangrados
intracraneanos, es mandatorio la reversión inmediata de la warfarina. Dado que el efecto
de la vitamina K puede tomar hasta 24 horas, se han usado otras medidas. Se
recomienda la infusión de Plasma Fresco Congelado, aunque éste tiene la desventaja
que su infusión puede tardar horas, y además requiere la infusión de grandes cantidades
de líquidos que puede ser contraproducente en pacientes con cardiopatías (34). También
se han usado, y se recomienda para la rápida reversión los Concentrados de complejo de
Protrombina, o el factor VIIa recombinante (21).
1.2 Dabigatrán (PRADAXA®)
El dabigatrán etexilato es un profármaco oral, que se transforma en sangre en su forma
activa dabigatrán, el cual es un inhibidor directo, reversible y competitivo de la trombina.
El dabigatrán se une al sitio activo de la trombina, inactivando su forma libre y su forma
Tecnologías a comparar 9
unida a la fibrina (35). Los inhibidores indirectos de la trombina, como por ejemplo la
heparina no fraccionada o las HBPM no pueden inhibir la trombina unida a la fibrina, así,
el dabigatrán tiene una ventaja sobre estos agentes, dado que evita que la unión a la
trombina evitando así la expansión del trombo. Al inhibir a la trombina, se previene la
siguiente cascada de eventos: conversión del fibrinógeno en fibrina, amplificación de la
cascada de coagulación, cruce de monómeros de fibrina, activación plaquetaria e
inhibición de la fibrinólisis (36).
Después de su administración oral, el Dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente, y es
hidrolizado a su forma activa, dabigatrán, por estearasas no específicas ubicuas, en la
mucosa intestinal, en el hígado, en el plasma. La biodisponibilidad absoluta después de
la administración de Dabigatrán etexilato es de aproximadamente el 7%. Este aparente
bajo valor no tiene inconvenientes desde el punto de vista clínico, porque con las dosis
recomendadas se aseguran concentraciones plasmáticas adecuadas, sin acumulaciones
no esperadas de dabigatrán después de múltiples dosis (37). Después de su
administración oral, se alcanza una concentración plasmática máxima dentro de 0.5 – 2
horas (promedio 1.5h) y la concentración en estado estable se alcanza dentro de 3 días
después de dar varias dosis en sujetos voluntarios sanos (37).
El dabigatrán etexilato no se metaboliza por enzimas del sistema CYP u otras
oxidoreductasas. Cerca del 20% se conjuga con ácido glucurónico y se excreta por vía
biliar. En pacientes con disfunción hepática moderada, el área bajo la curva después de
una dosis única de Dabigatrán etexilato fue comparable con los controles sanos, y la
bioconversión del profármaco fue levemente reducida (38). Cerca del 80% del dabigatrán
y pequeñas cantidades de los glucurónidos de dabigatrán son excretados por vía renal,
que es la vía principal de eliminación de este fármaco. Así, cuando hay una disminución
en la función renal, se elevan las concentraciones plasmáticas de Dabigatrán y se
prolonga su vida media. La vida media del dabigatrán después de una dosis oral única es
de 8 – 10 horas, y varía entre 14 y 17 horas después de múltiples dosis. En ancianos
sanos, la vida media es cercana a 12 – 14 horas. La vida media se incrementa a 28
horas en pacientes con depuración de creatinina de 30mL/min (39).
10 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Dabigatrán muestra un bajo potencial de interacción con otros fármacos, y su absorción
no se ve afectada por alimentos. Sin embargo, al igual que con otros anticoagulantes, la
administración de Dabigatrán etexilato con otros anticoagulantes o con antiagregantes
plaquetarios debe realizarse con precaución dado que se incrementa el riesgo de
sangrado. La absorción de Dabigatrán etexilato es dependiente de un entorno ácido, es
por esto que su formulación contiene ácido tartárico para reducir la variabilidad en la
absorción. Es por esto que la absorción de Dabigatrán etexilato es independiente de la
acidez del tracto gastrointestinal, además no requiere ajuste de dosis con el uso de
inhibidores de bomba de protones (36).
Recientemente se ha demostrado que Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo
monoclonal que tiene una alta afinidad por dabigatrán y neutraliza su efecto, revierte por
completo el efecto anticoagulante de dabigatrán en pocos minutos, en casos de
hemorragia severa, o requerimiento de cirugía de urgencia que requieran reversión de
anticoagulación inmediata (15). El anterior medicamento ya se encuentra aprobado por la
FDA para su uso en Estados Unidos, y se encuentra a la espera de aprobación por
INVIMA en Colombia.
En el estudio RE-COVER se comparó dabigatrán a dosis de 150mg vía oral cada 12
horas contra warfarina a dosis ajustada para alcanzar INR de 2.0 a 3.0 en ETEV (8). Se
trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego, para demostrar no inferioridad. El resultado
primario fue la incidencia de ETEV recurrentes, sintomáticos, objetivamente confirmados.
Hubo un total de 2539 pacientes, ambos grupos recibieron anticoagulación parenteral por
una mediana de 9 días (rango intercuartílico de 8 a 11 días), se observó una diferencia
de riesgo en ETEV recurrentes del 0.4% (Intervalo de confianza de 95%, -0.8 a 1.5 con
p<0.001 para no inferioridad, HR 1.10; IC 95%, 0.65 a 1.84). Con respecto a los
episodios de sangrado, para sangrado mayor el HR de dabigatrán fue 0.82 (IC 95%, 0.45
a 1.48). En cualquier tipo de sangrado, hubo menos eventos en el grupo dabigatrán (para
dabigatrán HR 0.71; IC 95%, 0.59 a 0.85). El número de muertes, síndromes coronarios
agudos, test de función hepática alterados fueron similares en ambos grupos. Los
eventos adversos que llevaron a la descontinuación del tratamiento fueron de 9% en el
grupo de dabigatrán y 6.8% en el grupo warfarina (p= 0.05). Los autores concluyen que
Tecnologías a comparar 11
en el tratamiento de los ETEV agudos, una dosis fija de dabigatrán es tan efectiva como
la warfarina, un perfil de seguridad similar a warfarina, y no requiere monitoreo con
laboratorios.
Dado que en este primer estudio se observó una tasa baja de ETEV recurrentes, se
propuso la realización de un segundo estudio RE-COVER II para confirmar los resultados
del estudio inicial, y posteriormente realizar análisis de subgrupos con los datos
agrupados de ambos estudios (40). En este estudio se confirmaron los resultados
hallados en el estudio RE-COVER, y en el análisis conjunto de datos de ambos estudios,
se encontró para dabigatrán en ETEV recurrentes un HR de 1.09; IC 95%, 0.76 a 1.57.
Adicionalmente se encontró que no se requiere ajuste de dosis por raza, o por uso de
medicación concomitante, y en el análisis de subgrupos no se encontró evidencia de
aumento de sangrados en pacientes mayores de 75 años, con depuración de creatinina
entre 30 – 49 mL/min, o con eventos hemorrágicos previos.
Además, dabigatrán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina, en
embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (41), no inferior comparado
con enoxaparina, en la prevención de tromboembolismo venoso posterior a reemplazo de
rodilla (42), y no inferior comparado con enoxaparina, en la prevención de
tromboembolismo venoso posterior a artroplastia total de cadera (43).
PRADAXA® 150mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2015M-0011886-R1,
expedido en 2011. Una de sus indicaciones es como “alternativo a la warfarina en el
tratamiento de Trombosis Venosa Profunda”.
1.3 Rivaroxabán (XARELTO®)
Rivaroxabán es un potente inhibidor oral, directo del factor Xa (FXa) y evita la formación
de trombina. Se ha demostrado que inhibe las formas libres de FXa, y las formas que se
encuentran unidas al complejo protrombinasa, y también el FXa unido al trombo. El
Rivaroxabán es específico para el FXa, y no inhibe otras serina-proteasas relacionadas,
como la trombina, plasmina, factor VIIa, entre otras. No se ha demostrado efecto directo
del Rivaroxabán sobre las plaquetas (44).
12 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Se ha evaluado la farmacocinética del Rivaroxabán en hombres jóvenes sanos, y en
ancianos sanos en dosis únicas de hasta 80mg, y en dosis repetidas de 30mg dos veces
al día. El Rivaroxabán alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas después de 2
– 4 horas de la administración oral, con una biodisponibilidad cercana del 80%, además
no hay acumulación significativa del fármaco cuando éste alcanza concentraciones en
estado estable. Cuando se administra con comidas, tiene a disminuir la variabilidad entre
pacientes, aumentando así su predictibilidad en sus concentraciones plasmáticas. La
concentración máxima plasmática no varía en sujetos de menos de 120Kg, pero se
incrementa en un 24% cuando se administra Rivaroxabán a personas con menos de
50Kg de peso (45).
La vida media del Rivaroxabán es de 5 – 9 horas en sujetos sanos, y de 11 – 13 horas en
ancianos por su disminución de la función renal relacionada con la edad. En pacientes
con falla renal severa, puede aumentarse la concentración plasmática hasta 1.6 veces
comparado con sujetos sanos. El Rivaroxabán es metabolizado por enzimas del sistema
CYP, aproximadamente el 66% del Rivaroxabán ingerido se excreta por vía renal, y el
resto se excreta en heces sin cambios (44).
Las concentraciones de rivaroxabán pueden aumentar hasta el doble, en pacientes con
disfunción hepática moderada (Child Pugh clase B), y se encuentra contraindicado con
uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4, y P-gp, como ketoconazol o ritonavir
(46). Como con otros anticoagulantes, se aconseja administrar con precaución
Rivaroxabán junto con AINES o antiagregantes plaquetarios, dado que puede aumentar
el riesgo de sangrado (47).
El perfil farmacodinámico del rivaroxabán muestra que sus concentraciones se
correlacionan directamente con la prolongación del PT. Podría monitorizarse el PT en
pacientes de alto riesgo que se encuentran usando Rivaroxabán. Adicionalmente el
Rivaroxabán tiene alta unión a proteínas plasmáticas, por lo cual puede que no sea
dializable, y por ende no se recomienda su uso en pacientes con depuración de
creatinina menor a 15mL/min (47).
Tecnologías a comparar 13
Recientemente se ha observado que Andexanet alfa, un factor Xa humano recombinante
modificado, el cual se une y “secuestra” los inhibidores del factor Xa. En una muestra de
ancianos sanos, a quienes se les administraron inhibidores del factor Xa (rivaroxabán y
apixabán), y posteriormente Andexanet se demostró que restablece rápidamente la
función del factor Xa y la producción de trombina, y podría ser un potencial antídoto para
los inhibidores directos e indirectos del factor X activado como rivaroxabán, apixabán y
edoxabán (16). Sin embargo, a la fecha no hay estudios de éste medicamento en
pacientes que se encuentren anticoagulados.
En el estudio EINSTEIN-DVT (11), el cual fue un estudio aleatorizado, abierto, de no
inferioridad en que se comparó Rivaroxabán a dosis de 15mg cada 12 horas por 3
semanas, continuando 20mg cada día, contra enoxaparina más un AVK en TVP aguda,
se incluyeron 3449 pacientes, cuyo resultado primario fue valorar la eficacia medida en
número de eventos tromboembólicos recurrentes. Se encontró para este resultado
primario para rivaroxabán un HR 0.68; IC 95% 0.44 – 1.04; p<0.001 para no inferioridad.
Con respecto a seguridad, el resultado buscado fue sangrado mayor o no mayor pero
clínicamente relevante, que ocurrió en el 8.1% de pacientes de ambos grupos.
Adicionalmente en este estudio, se realizó una comparación de Rivaroxabán contra
placebo para el tratamiento extendido preventivo. Los autores concluyen que rivaroxabán
ofrece una aproximación terapéutica sencilla, para el tratamiento agudo y extendido de la
TVP, que puede mejorar el perfil riesgo-beneficio de la anticoagulación.
Adicionalmente se realizó el estudio EINSTEIN-PE (10), un estudio aleatorizado, abierto,
de no inferioridad comparando rivaroxabán contra la terapia estándar de enoxaparina
más un AVK en pacientes con TEP sintomático agudo, con o sin TVP. El principal
resultado primario fue la presentación de tromboembolismo venoso recurrente, para
rivaroxabán con un HR 1.12 IC 95% 0.75 – 1.68. El resultado de seguridad primario fue
sangrado mayor, o sangrado no mayor clínicamente relevante, para rivaroxabán con un
HR 0.49; IC 95% 0.31 – 0.79. p = 0.003. Los demás eventos adversos fueron similares
en ambos grupos. Los autores concluyen que un esquema de dosis fija con rivaroxabán
solo, fue no inferior comparado a la terapia estándar para el tratamiento inicial y a largo
plazo de TEP, y tuvo un perfil de riesgo-beneficio potencialmente mejor.
14 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
En otros estudios, rivaroxabán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina,
en prevenir eventos cerebrovasculares, y embolismo sistémico en pacientes con
fibrilación auricular (48), ha demostrado ser superior en la prevención de ETEV, y con
perfil de seguridad similar a la enoxaparina, en pacientes sometidos a reemplazo total de
rodilla,(49) o de cadera (50).
XARELTO® 20mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M-0012816, y
XARELTO® 15mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M-0012817,
ambos desde febrero de 2012. Dentro de sus indicaciones se encuentra el tratamiento de
Trombosis Venosa Profunda.
En la siguiente tabla (Tabla 1-1), se muestran los perfiles farmacocinéticos de los NACO
comparados con AVK.
Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO (47).
Parámetros AVK Dabigatrán Rivaroxabán
Objetivo VKORC1 (Factores II, VII, X, IX); proteínas C, S, Z.
Factor II Trombina) (Inhibidor directo)
Factor Xa (inhibidor directo)
Inicio de acción 3 -4 días Rápido Rápido
Biodisponibilidad >95% Aprox. 6% >80%
t.máx (h) Variable 2 2.5 – 4
Vida media (h) Warfarina: 35 – 45 Acenocumarol (2 – 20)
12 – 17 5 – 9 (jóvenes) 9 – 13 (ancianos)
Depuración renal (%) 0 80 66
Unión a proteínas (%) 99 35 >90
Interacciones Inhibidores de CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2, Vitamina K en la dieta
Inhibidores potentes de P-gp
Inhibidores potentes de CYP3A4 Y p-GP
Monitoreo frecuente en pruebas de coagulación
Sí No No
Dosis Guiada por INR Fija Fija
AVK Antagonista de la Vitamina K, VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido
reductasa subunidad 1, t. máx. Tiempo para alcanzar la concentración plasmática
máxima, CYP Citocromo P450, P-gp Glicoproteína de permeabilidad, INR
International Normalized Ratio. Modificado de: Scaglione F. New oral anticoagulants:
Tecnologías a comparar 15
comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet. 2013
Feb;52(2):69–82.
2. Evaluaciones económicas y estado del arte.
2.1 Evaluaciones económicas.
Consisten en medir la diferencia entre la efectividad clínica que aporta una alternativa de
atención en salud frente a otra, y comparar este cambio en la efectividad con la diferencia
en costos entre las alternativas. Se puede aplicar a las diferentes etapas del curso
natural de la enfermedad (prevención, diagnóstico, tratamiento), o bien al manejo integral
de la misma. La evaluación económica no es un fin en sí mismo, sino un instrumento
para orientar las decisiones sobre asignación de recursos. Es una herramienta analítica
orientada a responder una pregunta muy importante ¿Cómo generar el mayor impacto o
beneficio en salud, en condiciones de equidad, con los recursos disponibles?
La realización de evaluaciones económicas, se justifica dado que en ningún país está en
capacidad de proveer, con cargo al erario público todos los servicios y tecnologías a
todos los ciudadanos que los llegaren a necesitar. Incluso, hay razones para pensar que
el acelerado desarrollo tecnológico de las últimas décadas tendrá el efecto de ampliar la
brecha entre lo tecnológicamente posible, y lo económicamente financiable. El
reconocimiento de esta restricción, justifica la realización de este tipo de estudios. Si no
hubiera restricción de recursos, se le podría dar cualquier tecnología en salud a cualquier
persona, y no habría necesidad de este tipo de evaluaciones (19).
2.1.1 Tipos de evaluaciones económicas:
Análisis de minimización de costos: en este tipo de evaluaciones, se da por
supuesto que la eficacia y efectividad de las opciones en atención en salud
contempladas es la misma. Por tanto, la diferencia entre las opciones sólo se basa en
18 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
su costo. Sus ventajas son la sencillez de uso y la rapidez de los cálculos. En
contraste sus principales limitaciones son que las efectividades de las diferentes
alternativas difícilmente serán iguales por lo cual rara vez se podrán usar. Tampoco
permite hacer comparaciones con otras opciones clínicas en contextos clínicos
diferentes. (19)
Análisis de costo-efectividad: Se utiliza cuando existe un resultado de interés
común a las alternativas que se consideran, pero la efectividad de las alternativas
como los costos son diferentes. Los efectos de las alternativas a comprar se pueden
medir en unidades clínicas en términos de: Cambio en la mortalidad (vidas salvadas,
años de vida ganados); cambios en la morbilidad (número de pacientes clínicamente
curados, días saludables, enfermos diagnosticados en etapas tempranas de la
enfermedad); cambios en otros parámetros clínicos (nivel de glucemia, colesterol,
ácido úrico); o productos intermedios (número de pruebas realizadas, casos tratados,
pacientes atendidos, etc.).
Las ventajas de este tipo de estudio, es que permite la comparación entre alternativas
de diferente naturaleza, siempre y cuando los efectos se puedan expresar en las
mismas unidades. Además dado que se usan unidades clínicas naturales, no se
hacen juicios sobre el valor que la sociedad le da a los desenlaces clínicos. (19)
Análisis de costo-utilidad: Los efectos clínicos de las opciones que se comparan
son expresados en términos de utilidad percibida por el paciente. El concepto de
utilidad se refiere a la valoración subjetiva que cada persona hace de las diferentes
opciones que considera. En este caso, de los diferentes estados de salud posibles.
En un sentido más laxo se podría asimilar al valor que la sociedad le da a los
diferentes desenlaces. La aplicación más frecuente del análisis de costo-utilidad
valora los resultados, tanto en términos de cantidad como de calidad de vida, en una
medida combinada de valor social o utilidad. Se busca comparar los cambios en años
de vida ganados en una alternativa con relación a otra, ponderando cada año según
su respectiva calidad de vida. Las unidades así obtenidas son los Años de Vida
Ajustados por Calidad (AVAC) o Qualtity Adjusted Life Year (QALY) por sus siglas en
ingles. Para calcular los AVAC a cada estado de salud se le asigna un ponderador
Evaluaciones económicas y estado del arte 19
que varía en una escala cardinal entre 0 (equivalente a estar muerto) y 1 (plena
salud). (19)
Análisis de costo-beneficio: las consecuencias (en términos de salud) de las
opciones o alternativas contempladas se expresan en un valor monetario explícito,
por lo tanto los costos y las consecuencias se miden en unidades monetarias. Esta
metodología permite, en principio, evaluar si se justifica invertir recursos en la
provisión de determinado tratamiento, independiente de cuáles sean las alternativas.
También permite, en principio, juzgar si es mejor invertir los recursos en determinada
opción clínica o destinar los mismos a otro proyecto por fuera del sector salud. (19)
Este mayor alcance de las comparaciones tiene un inconveniente: el análisis costo-
beneficio exige valorar los efectos clínicos en unidades monetarias. La forma de hacer
esa valoración se puede basar en lo que la sociedad estaría dispuesta a pagar por lograr
un estado de salud versus otro, o en modelos de capital humano, que valoran la salud de
la persona en función de su capacidad presente y futura de generar ingresos (su capital
humano). Una implicación de lo anterior es que la vida y la salud de las personas con
mayor capital humano “valdrían más” que la de otras de bajos ingresos. El hecho de
asignar un valor monetario a la vida de las personas es filosóficamente debatible y
controvertido. Lo anterior, sumado a la variabilidad e incertidumbre metodológica en torno
a las valoraciones mismas, aconseja no utilizar el análisis de costo beneficio como
criterio principal en evaluaciones económicas en salud (19).
2.2 Estado del arte
Dado su reciente entrada al mercado de los NACO, y su reciente aprobación en el
tratamiento de los ETEV, éste es un tema emergente.
Se realizó búsqueda de la literatura, encontrando en su mayoría evaluaciones
económicas en las cuales se toman los datos de los estudios primarios para la
aprobación de los medicamentos, y donde los autores estiman los costos de la atención
de estos pacientes, y posteriormente realizan análisis de costo-efectividad. Por tanto este
tipo de estudios tienen la limitación de la aplicabilidad de los hallazgos de estos estudios
20 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
en el “mundo real” (17). En éste tema, sólo se encontró un estudio con pacientes en
“condiciones clínicas habituales”, las cuales suelen diferir de los hallazgos en estudios
pre-marketing, tanto para los hallazgos clínicos, como para los económicos.
Van Leent M., et al (51) realizaron una evaluación económica, comparando Dabigatrán
con AVK (Acenocumarol y fenprocumón), estimando la utilización de recursos
relacionados con la monitorización del INR en el contexto del sistema de salud de Los
Países Bajos, tomando los datos de pacientes del Hospital de Deventer con diagnóstico
de TVP, y posteriormente realizaron un análisis de costo-efectividad usando los datos de
efectividad los estudios RE-COVER, RE-COVER II, y los datos de utilización de recursos
tomados del hospital. Encuentran que para una cohorte hipotética de 1000 pacientes, en
el análisis de caso base, el tratamiento con dabigatrán se encuentra asociado con 41.0
AVAC adicionales comparados con AVK (Acenocumarol y fenprocumón). Además
encuentran que el tratamiento con AVK, implicó costos adicionales dado por la
monitorización del INR, los costos de traslados, y los costos asociados a las pérdidas de
productividad. Por tanto, el tratamiento con AVK resulta más costoso comparado con
dabigatrán. Posterior a la realización de análisis de sensibilidad univariado, concluyen
que dabigatrán es una opción costo-efectiva comparada a warfarina en TVP en Países
Bajos.
Lefebvre M., et al (18), tomaron los datos de los estudios EINSTEIN, y construyeron un
modelo de Markov para evaluar los costos y los AVAC y las RCEI (Razones de Costo
Efectividad Incremental) asociados al uso de rivaroxabán, comparado con enoxaparina
más AVK en pacientes adultos tratados por ETEV. Este estudio se realizó desde la
perspectiva del pagador, siendo el país de referencia Estados Unidos. Se obtuvo como
resultado que el tratamiento con rivaroxabán costó USD 2448 menos por paciente, y se
asoció con 0.0058 más AVAC comparado con el manejo convencional, siendo el uso de
rivaroxabán la estrategia dominante. Se realizó análisis de sensibilidad probabilística, el
cual mostró que rivaroxabán es costo-efectiva el 76%. Los autores anotan que su
aplicabilidad en el “mundo real” es limitada porque se usaron los datos de los estudios
EINSTEIN, y concluyen que rivaroxabán es una opción costo-efectiva en el tratamiento
de ETEV.
Evaluaciones económicas y estado del arte 21
Lanitis T., et al (52), tomaron los datos del estudio AMPLIFY, y construyeron un modelo
de Markov para evaluar el impacto clínico y económico del tratamiento de pacientes
después de un ETEV con apixabán, comparado con otros NACO y con la terapia
convencional con HBPM y warfarina. Se realizó desde la perspectiva del sistema de
salud del Reino Unido. Concluyen que el tratamiento de 6 meses con apixabán para el
tratamiento agudo y la prevención de ETEV parece ser una alternativa dominante a los
otros NACO, y parece ser una alternativa costo efectiva a la terapia estándar con HBPM
y warfarina.
Jugrin A., et al (53), usando los datos de los estudios RE-COVER y EINSTEIN, realizaron
un modelo de Markov, para comparar Dabigatrán y rivaroxabán en el tratamiento de
ETEV, desde la perspectiva del sistema de salud del Reino Unido. Encuentran que
Dabigatrán es una alternativa dominante sobre rivaroxabán, con el 68% de probabilidad
de seguir siendo costo-efectivo en el análisis de sensibilidad. Concluyen que Dabigatrán
es menos costoso, y más efectivo que rivaroxabán, administrándose por 6 meses
después de un episodio de TEP, TVP o ambos.
Roselli, D., et al (54) realizaron un estudio de costo-efectividad, tomando los datos de los
estudios RECOVER I, y II, EINSTEIN, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, AMPLIFY, RE-
SONATE, RE-MEDY, para medir la costo-efectividad de Dabigatrán y los NACO para la
profilaxis de ETEV comparado con la terapia estándar (HBPM con warfarina) desde la
perspectiva del pagador en Colombia. Encuentran que Dabigatrán es dominante
comparado con la terapia estándar y con apixabán, y comparado con rivaroxabán,
Dabigatrán es más seguro con costos y AVAC similares. Considerando un escenario
base línea comparando todas las alternativas contra warfarina, encontraron que
Dabigatrán tuvo la menor RCEI (€ 32,121/AVAC) comparado con rivaroxabán (€
36,388/AVAC), apixabán (€ 72,228/AVAC) y HBPM (€ 604,515/AVAC). Además con
hallazgos consistentes al análisis de sensibilidad. Así, concluyen que Dabigatrán es la
alternativa con el mejor perfil, cuando todas las alternativas se comparan con warfarina, y
es dominante comparada con HBPM.
Es muy llamativo, que pese a que los últimos 4 estudios citados, usaron los mismos
datos de los estudios para la aprobación de los NACO en ETEV, difieren en sus
resultados. Esto puede deberse a los supuestos realizados en cada estudio, y a la
22 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
diferente perspectiva del pagador en cada país. Adicionalmente y como se había
mencionado, ninguno de éstos toma datos de pacientes en escenarios clínicos reales
que es una debilidad para su validez externa (17). Con respecto al estudio que usa datos
de pacientes en condiciones clínicas reales, únicamente toma de éstos el número de INR
realizados, y adicionalmente toma los datos de los estudios para la aprobación de
dabigatrán en ETEV, por tanto, tiene parcialmente los mismos inconvenientes que los
otros estudios referenciados.
Por último, se encontró un estudio retrospectivo de Dasta, J. et.al (55), en el cual se
realizó una búsqueda de historias clínicas de pacientes con diagnósticos de TVP y TEP
que recibieran tratamiento anticoagulante. Se concluyó que los costos de hospitalización
diaria en un paciente admitido con cualquiera de estos diagnósticos fueron mayores en
los primeros días, y permaneció estable después del tercer día. El autor de este artículo
sugiere que cualquier cambio en el tratamiento que afecte la estancia hospitalaria puede
impactar en los costos de hospitalización de los pacientes con TVP y TEP
.
3. Objetivos y metodología.
3.1 Objetivo general
Realizar un análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales
disponibles en el mercado en Colombia comparado con warfarina, en el escenario del
tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda.
3.2 Objetivos específicos.
Determinar la efectividad de la warfarina, y los nuevos anticoagulantes orales en una
muestra de pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda.
Estimar los costos de la administración de los nuevos anticoagulantes orales, y de la
administración y monitorización de la warfarina.
Estimar los costos de la atención los efectos secundarios y adversos de los nuevos
anticoagulantes orales y warfarina.
Estimar la costo-efectividad incremental de los nuevos anticoagulantes orales,
comparados con warfarina.
3.3 Metodología.
3.3.1 Búsqueda de la literatura:
Se realizó una búsqueda en PubMed, con los siguientes términos de búsqueda:
24 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Adicionalmente se realizó una búsqueda avanzada en las bases de datos Embase,
Science Direct, y Ovid con los siguientes términos de búsqueda:
Deep Vein Thrombosis AND Anticoagulants AND Economic Evaluation OR Cost-
Effectiveness Analysis.
Se tuvieron en cuenta aquellos resultados que involucraran la comparación directa o
indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales, comparados entre ellos mismos, o
contra warfarina en el contexto de ETEV. Igualmente aquellos que involucraran una
evaluación económica.
3.3.2 Metodología del estudio.
Se realizó un estudio observacional, tipo cohorte, ambispectiva, consistente en la revisión
de historias clínicas de pacientes mayores de edad, con diagnóstico confirmado de
Trombosis Venosa Profunda (TVP), en dos instituciones de III nivel de complejidad de la
ciudad de Bogotá (Hospital Universitario Méderi y Fundación Clínica Shaio). Se solicitó la
aprobación del comité científico y de ética previo al inicio de recolección de los datos en
ambas instituciones.
Inicialmente se solicitó al Hospital de Méderi los números de identificación de los
pacientes con códigos diagnósticos del CIE-10 (Clasificación Internacional de
Enfermedades) relacionados con TVP, del periodo de enero de agosto de 2015 (ver
Tabla 3-1). Al tener este dato, se verificó en el sistema de historias clínicas de la
institución para corroborar cuáles pacientes tenían el diagnóstico confirmado de TVP.
((((("Anticoagulants"[Mesh]) AND "Venous Thrombosis"[Mesh]) AND "Costs and
Cost Analysis"[Mesh]) OR "Economics, Hospital"[Mesh]) OR "Economics,
Pharmaceutical"[Mesh]) OR "Fees and Charges"[Mesh])))))
Objetivos y Metodología 25
Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis Venosa
Profunda del CIE-10
I800 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE VASOS SUPERFICIALES DE LOS MIEMBROS
INFERIORES
I801 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LA VENA FEMORAL
I802 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS VASOS PROFUNDOS DE LOS MIEMBROS
INFERIORES
I803 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LOS MIEMBROS INFERIORES, NO ESPECIFICADA
I808 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS SITIOS
I809 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE SITIO NO ESPECIFICADO
I828 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE OTRAS VENAS ESPECIFICADAS
I829 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE VENA NO ESPECIFICADA
I878 OTROS TRASTORNOS VENOSOS ESPECIFICADOS
I879 TRASTORNO VENOSO, NO ESPECIFICADO
M796 DOLOR EN MIEMBRO
R600 EDEMA LOCALIZADO
R609 EDEMA NO ESPECIFICADO
En la Fundación Clínica Shaio, se obtuvo la información del número de identificación de
los pacientes a los que se realizó estudio de doppler – dúplex de vasos venosos en el
mismo periodo, el cual es el método de elección de diagnóstico de TVP (4,7). Posterior a
esto, se verificó en la historia clínica el resultado de éste paraclínico, para incluir aquellos
con TVP confirmada. La metodología de reclutamiento en ambas instituciones fue
diferente, dado que fue la forma más práctica de la obtención de los datos en cada
institución.
Para este estudio, se incluyeron los pacientes con TVP confirmada que fueran
candidatos a anticoagulación oral ambulatoria. Se excluyeron aquellos que ya se
encontraran anticoagulados, con información incompleta, menores de edad, con cáncer,
o con alguna indicación concomitante de anticoagulación incluyendo TEP confirmado, o
con falla renal crónica severa si recibían NACO.
Adicionalmente, se decidió excluir del estudio a los pacientes que estuvieran
anticoagulados con apixabán, basado en el estudio de Kang N. (56), en el cual se realizó
26 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
una comparación indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales para ETEV, llegando
a la conclusión que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán tenían un perfil de efectividad
similar con respecto a mortalidad y ETEV recurrentes, sin embargo, apixabán tiene un
mejor perfil de seguridad (con respecto a sangrados) comparado con dabigatrán. Dado
que dabigatrán y rivaroxabán, según este estudio, en ETEV tienen efectividad y
seguridad similares, se analizaron en un mismo grupo (grupo NACO). Se tomó la
decisión de exclusión, dado que a la fecha no hay comparaciones directas entre los
nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento de ETEV, y considerando que fue la
única comparación indirecta encontrada en la literatura.
Se realizó seguimiento a las historias clínicas seleccionadas por un periodo de 6 meses,
dado que sólo se consideró el tratamiento agudo de la TVP, éste tiempo se consideró
como el horizonte temporal del estudio. Dado que se tenía acceso al sistema de dos
instituciones, se verificaron las reconsultas de los pacientes, tanto en la institución donde
se prestó la atención inicial, como en la otra institución.
Todas las historias clínicas se trataron de forma anónima, para proteger la identidad de
los pacientes.
3.3.2.1 Efectividad:
La medición de la efectividad, al igual que con los estudios para la aprobación de los
NACO (8,9,11), se tomó como la ausencia de ETEV recurrentes en cada grupo de
tratamiento, definiendo ETEV recurrente como la presentación de TVP o TEP posterior a
iniciar el tratamiento. Y como resultado de seguridad, se tomó la ausencia de sangrados
en ambos grupos, y de INR dentro de rango en el grupo warfarina. Se consideró como
efectivo aquel tratamiento sin eventos tromboembólicos recurrentes, con INR en rango
terapéutico (para el grupo warfarina) y sin sangrados. Con respecto a la distinción entre
sangrados, menor y mayor, se hizo con base en la literatura, considerando sangrado
mayor aquel sangrado mayor como aquel con requerimiento de transfusión de más de 2
unidades de glóbulos rojos, con caída de más de 2gr/L de cifra basal de hemoglobina, en
sitio crítico (incluyendo intracraneano), o que fuera fatal (8) . El sangrado menor es aquel
sangrado que no cumple con la definición de sangrado mayor. La medición de la
Objetivos y Metodología 27
efectividad y seguridad se hizo mediante el seguimiento de historia clínica de los
pacientes seleccionados. En los casos en los que se tuvo dudas con respecto a
efectividad o seguridad, se le preguntó a un médico internista ajeno al estudio.
3.3.2.2 Costos:
Únicamente se tuvieron en cuenta los costos médicos directos exclusivamente del
tratamiento agudo o de las complicaciones de TVP, y de las complicaciones del
tratamiento. No se incluyeron los costos del manejo de patologías concomitantes. Se usó
la perspectiva del Sistema de Salud Colombiano (tercer pagador).
Los costos se obtuvieron mediante la estimación de los mismos, dado que no fue posible
la obtención de las facturas de todos los pacientes de ambas instituciones. La
metodología usada fue la propuesta en el manual de evaluaciones económicas del
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) (19,57). Para la realización del caso-
base de costos para procedimientos, laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de
hospitalización se calculó con el manual tarifario del Instituto de Seguros Sociales (ISS)
de 2001 más un 30% adicional. Con respecto a los medicamentos, el costeo se realizó
igualmente por el método propuesto por el IETS, basado en el Sistema de Información de
precios de Medicamentos (SISMED) del año 2015, tomando la información registrada en
“Ventas Canal Institucional”, “Laboratorio”, y realizando el costeo de los medicamentos
usados por miligramo. Para el caso base, se tomó el valor reportado como “medio” por el
SISMED. Siguiendo la metodología descrita por el IETS, se excluyeron aquellas marcas
de medicamentos que no tuvieran información en “Ventas Canal Institucional”,
“Laboratorio”, y aquellos con información, se ponderaron con el número de unidades
vendidas (independiente de su marca comercial), para determinar el precio en COP por
mg de medicamento.
Para la realización de análisis de sensibilidad, el cual se define como “una técnica de
evaluación de la incertidumbre que se utiliza para comprobar el grado de estabilidad de
los resultados de un análisis y hasta qué punto pueden verse éstos afectados cuando se
modifican dentro de unos límites razonables las variables principales o las estimaciones
efectuadas”(58), se siguió la propuesta de IETS (19), en la cual para procedimientos,
laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización se toma como valor
28 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
mínimo el costo del manual tarifario del ISS más 25% adicional, y para el valor máximo el
costo del manual tarifario del ISS más 48% adicional. Con respecto a la medicación, para
el análisis de sensibilidad se tomó como valor mínimo el costo mínimo por mg según lo
reportado por SISMED, e igualmente con el valor máximo.
Con respecto a los eventos generadores de costo, se tomaron de las historias clínicas de
los pacientes seleccionados y se tuvieron en cuenta a partir del momento del diagnóstico
para la estimación del costo: días de hospitalización (entendido como el tiempo en días
que el paciente requiere manejo dentro de la institución hospitalaria), días de
hospitalización domiciliaria (entendido como la continuidad del tratamiento iniciado en la
institución hospitalaria, con hospitalización en casa), dosis de HBPM, número de dosis de
HBPM, dosis de warfarina, número de dosis de warfarina, dosis de dabigatrán, número
de dosis de dabigatrán, dosis de rivaroxabán, número de dosis de rivaroxabán, número
de INR (International Normalized Ratio) tomados, número de Tiempo Parcial de
Protrombina (PTT) tomados.
Para el grupo warfarina, durante su estancia hospitalaria sólo se tuvo en cuenta los días
de hospitalización y gastos hospitalarios hasta que se alcanzó el INR terapéutico. Si por
alguna otra razón se prolongó la estancia (estudios de hipercoagulabilidad, infecciones
intrahospitalarias, etc.) no fue tenido en cuenta para el costeo.
Con respecto al costeo de los días de hospitalización, se eligió para estimar este costo el
valor de habitación de 3 camas de alto nivel de complejidad del manual tarifario del ISS.
Lo anterior porque las dos instituciones donde se recolectaron los datos son de III nivel
de atención, y porque su costo está entre el valor de la habitación bipersonal, y de 4
camas.
Para el caso del valor de la hospitalización domiciliaria, dado que no hay una tarifa en el
manual ISS, ni en el manual SOAT, fue necesario consultar esta información para la
información en Méderi, y se asumió éste costo como el costo medio para la realización
del caso-base. Para la realización del análisis de sensibilidad, se usó una metodología
similar a la descrita con el IETS, en la cual el valor medio de la hospitalización
Objetivos y Metodología 29
domiciliaria encontrado correspondía a ISS + 30%, el valor mínimo a ISS + 25%, y el
valor máximo a ISS + 48%.
Posterior a su egreso, dado que no fue posible obtener los registros de historia clínica del
manejo ambulatorio por consulta externa, fue necesario la realización de supuestos, a
saber:
Para el grupo warfarina, se asumió que tendrían un seguimiento mensual por consulta
externa por médico especialista por seis meses, y que dado que el monitoreo con INR no
se aconseja que sea menor a cada 4 semanas (7), se asumió que requeriría de 6 INR
durante el manejo ambulatorio. Con respecto a la dosis de warfarina, se asumió que
continuarían ambulatoriamente con la misma usada en el manejo hospitalario. En caso
de no tener información de la dosis de warfarina, se asumió que la dosis sería de 5
mg/día. En el caso de aquellos pacientes que se les diagnosticó TVP, y se dio egreso de
inmediato o antes de alcanzar INR terapéutico, se asumió que recibirían mínimo 3 días
de HBPM (enoxaparina) a dosis de 60mg cada 12 horas.
En el grupo NACO: Para el grupo dabigatrán, en caso que el paciente no hubiera recibido
los 5 días recomendados de enoxaparina SC cada 12 horas previo al inicio de dabigatrán
(7), se asumió que recibieron en total 10 dosis de enoxaparina SC, y posteriormente
dabigatrán 150mg cada 12 horas por 6 meses. Para el grupo rivaroxabán se asumió
según lo recomendado (7) que todos los pacientes recibieron los primeros 21 días de
tratamiento dosis de 15mg cada 12 horas, y posteriormente 20mg cada día hasta
completar 6 meses. Para ambos medicamentos se asumió que el paciente tuvo un
seguimiento mensual por especialista, y que no se realizó ningún INR durante su
seguimiento ambulatorio.
Con respecto a las reconsultas por complicaciones (ETEV recurrentes, sangrado, INR
fuera de rango), igualmente se realizó la estimación de los costos por la metodología
propuesta por el IETS (19,57), realización del caso base de costos para procedimientos,
laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización con el ISS + 30%, para el
análisis de sensibilidad el valor mínimo ISS + 25%, y para el valor máximo ISS + 48%.
Con respecto a los medicamentos, igualmente se siguió la metodología previamente
usada, y recomendada por el IETS con el uso de SISMED del año 2015.
30 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Dado que el horizonte temporal propuesto es menor a un año, no se requiere de la
aplicación de tasa de descuento en este estudio.
En lo concerniente al Willingness-To-Pay (WTP) o Disponibilidad a pagar, se siguió la
recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), quienes recomiendan que
en aquellos países que no tengan definido un WTP, puede tomarse como referencia el
PIB per cápita (59). Según el Banco de la república, el PIB per cápita estimado para 2015
corresponde a USD 5275, y con un valor de Tasa de cambio representativa de mercado
para finales de 2015 según el Banco de la República correspondiente a COP 3149 (60),
se tendría un WTP de COP 16.610.975. Para este estudio se asumió un WTP de 1 PIB
per cápita.
3.3.2.3 Modelo:
Dado que el tratamiento de la Trombosis venosa profunda es a corto plazo, se decidió el
uso de un árbol de decisiones como modelo de decisiones (61). (Ver Figura 3-1)
Basado en la literatura, se hizo el supuesto que los nuevos anticoagulantes orales
(dabigatrán y rivaroxabán) tienen igual eficacia y seguridad en el contexto de los ETEV
(56). Así, se compararon dos grupos: Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatrán y
rivaroxabán) vs. Antagonistas de la vitamina K (warfarina) en pacientes con TVP.
Es necesario explicar, que en el modelo, en la rama de warfarina: No evento
Tromboembólico recurrente, No sangrado, se adicionaron dos ramas a saber: INR por
fuera y dentro de rango terapéutico. Lo anterior no es plausible en la rama de NACO
dado que estos medicamentos no requieren monitorización con INR, pero era necesario
ser considerado en el modelo, dado lo hallado en la revisión de historias clínicas, en
donde pacientes sin sangrado ni ETEV recurrente, con INR fuera de rango terapéutico
tuvieron reconsultas con requerimiento de medidas médicas adicionales, y generación de
costos adicionales.
No se consideró necesario adicionar las ramas de INR fuera o dentro de rango en la
rama de Warfarina, ETEV recurrente, No sangrado. Dado que independiente del
Objetivos y Metodología 31
resultado del INR, un paciente con ETEV recurrente probablemente requerirá de medidas
diagnósticas y terapéuticas adicionales, y adicionalmente, algunos pacientes con factores
de riesgo protrombóticos (cáncer, trombofilias) tienen mayor probabilidad de presentar
ETEV recurrentes pese al uso de anticoagulantes (65).
Dado que en ninguno de los dos grupos hubo muertes debidas a complicaciones de la
enfermedad, ni del tratamiento, se excluyó el resultado mortalidad de los nodos
terminales del modelo.
Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo
efectividad.
El anterior modelo fue realizado de novo. Lo anterior,dado que en los estudios reportados
en el numeral 2.2 Estado del arte, sólo se encontraron publicados los modelos usados en
los estudios de Van Leent M., et al (51) y Lefebvre M., et al (18). El primer estudio,
aunque se trata de pacientes únicamente con TVP, no se consideró adecuado dado que
32 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
es un árbol de decisiones con problemas en su estructura (51). Con respecto al estudio
de Lefebvre M., et al (18), no se consideró adecuado por tratarse de un modelo de
Markov para un estudio de costo – utilidad, que tuvo en cuenta pacientes con TVP y TEP,
con un horizonte temporal de 5 años.
3.3.3 Consideraciones éticas.
Teniendo en cuenta las disposiciones consignadas en las “Normas Científicas, Técnicas
y Administrativas para la Investigación en Salud”, según la resolución No. 008430 de
1993, este proyecto se clasifica en la categoría de investigación sin riesgo.
La definición de investigación sin riesgo para esta resolución: “Son estudios que emplean
técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no
se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas,
fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los
que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los
que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta” (título II, capítulo
I, artículo 11).
Además, en esta misma resolución se consigna: “la investigación sin riesgo, podrá
dispensar al investigador de la obtención del consentimiento informado” (título II, capítulo
I, artículo 16, parágrafo primero).
Adicionalmente, el autor declara no tener conflictos de intereses con la realización de
este estudio.
4. Resultados y discusión.
4.1 Resultados.
En principio se obtuvieron 3534 registros de ambas instituciones. Posterior a la aplicación
de criterios de inclusión y exclusión, se obtuvieron 160 registros para la recolección y
análisis de datos (Figura 4-1). De estos 160 registros, se separaron según el tipo de
anticoagulación recibida, entre el grupo Warfarina (n = 110), y el grupo Nuevos
Anticoagulantes Orales (n = 50). Del grupo NACO, 29 pacientes (58%) recibieron
dabigatrán, y 21 pacientes (42%) rivaroxabán.
Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas.
34 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
En lo encontrado fue llamativo que una proporción significativa de pacientes no se les
realizó o no tenían la función renal reportada en la historia clínica previo al inicio de la
anticoagulación. Por lo demás las características clínicas y demográficas iniciales de los
pacientes en ambos grupos son similares (no hubo diferencias estadísticamente
significativas). No se excluyó ningún paciente del grupo NACO por enfermedad renal
crónica. Posterior al seguimiento de las historias clínicas a 6 meses, se encuentra que en
el grupo warfarina reconsultaron en proporción más pacientes tanto por menor eficacia
por ETEV recurrentes (1.8 vs 0%), y menor seguridad por sangrados e INR fuera de
rango terapéutico (11.8 vs 2%), aunque cabe anotar que el caso presentado en el grupo
NACO correspondió a sangrado mayor, en esta caso intracraneano sin desenlace fatal.
(Tabla 4-1)
Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el
estudio.
Nuevos Anticoagulantes (n=50)
Warfarina (n=110)
Edad – media (DE) ʃ 64,5 (17,8) 61,9 (16,9)
Sin información de función renal – No (%) ¶
17 (34) 29 (26,3)
Hombres – No (%) ¶ 22 (44) 43 (39)
Localización TVP Distal – No (%) ¶ 27 (54) 52 (47,3) Proximal y distal – No (%) ¶ 11 (22) 29 (26,4) Proximal – No (%) ¶ 12 (24) 24 (21,8) Sin información – No (%) ¶ 0 5 (4,5)
Eventos previos – No (%) ¶ 7 (14) 20 (18,2)
Desencadenante No reportado / Desconocido – No (%) ¶ 36 (72) 91 (82,8)
Trauma – No (%) ¶ 6 (12) 5 (4,5) Cirugía – No (%) ¶ 5 (10) 11 (10) Inmovilización – No (%) ¶ 3 (6) 3 (2,7)
Comorbilidades ¶ Hipertensión arterial – No (%) ¶ 21 (42) 45 (40,9) Diabetes mellitus – No (%) ¶ 6 (12) 14 (12,7) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica – No (%) ¶
6 (12) 8 (7,3)
Falla cardiaca – No (%) ¶ 5 (10) 9 (8,2) Celulitis concomitante – No (%) ¶ 4 (8) 6 (5,5) Estado procoagulante – No (%)¶ 2 (4) 4 3,6)
Resultados y Discusión 35
Tabla 4-1: Continuación
Estudio de hipercoagulabilidad durante hospitalización – No (%)¶
6 (12) 16 (14,5)
Reconsultas * 1 (2) 15 (13,6)
Sangrado Mayor – No (%) 1 (2) 0 Sangrado menor – No (%) 0 8 (7,3) Evento Tromboembólico recurrente (incluye síndrome postflebítico) – No (%)
0 2 (1,8)
INR fuera de rango – No (%) 0 5 (4,5)
ʃ Sin significancia estadística usando t de Student para dos medias a dos colas. ¶ Sin significancia estadística con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.
* Valor p 0,023 con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.
Con respecto a los eventos generadores de costo (Ver información adicional en Anexo
A), en el presente estudio no seguían una distribución normal, por tanto se usó para su
descripción la mediana y el rango. Se evidenció que los pacientes en el grupo warfarina
tienen más días de hospitalización, requieren de más dosis de HBPM, y requieren de
más tomas de INR (Tabla 4-2). Es de notar que se incluyeron los días de hospitalización
domiciliaria en el grupo warfarina, y las dosis de HBPM usadas y número de INR
tomados durante ésta hospitalización. Con respecto a las dosis de HBPM, dado que se
realizaron supuestos con respecto a las dosis de HBPM usadas en ambos grupos (ver
Metodología – Costos), éstos se tuvieron en cuenta para el análisis descriptivo. Se
realizó estadística no paramétrica con la prueba U de Mann Whitney para demostrar
diferencias en dos muestras independientes. Con ésta prueba se demuestran diferencias
estadísticamente significativas en todos los eventos generadores de costo en el manejo
inicial de TVP.
Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el
tratamiento de TVP.
NACO Warfarina Valor de p*
Días de hospitalización (incluyendo hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)
2,5 (0 – 12) 6 (0 – 28) <0,001
Número dosis HBPM (incluyendo los usados en hospitalización domiciliaria, y los supuestos de ambos grupos) – mediana (rango)
10 (0 – 16) 10 (6 – 48) 0,04
Número de INR (incluyendo los solicitados en hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)
1 (0 – 7) 4 (0 – 13) <0,001
Número de PTT – mediana (rango) 1 (0 – 4) 1 (0 – 9) 0.002
* Prueba de hipótesis: prueba U de Mann Whitney.
36 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Si sólo se tienen en cuenta los días de hospitalización, excluyendo los días de
hospitalización domiciliaria en el grupo warfarina, no hay diferencias estadísticamente
significativas en ambos grupos. En el grupo NACO no hubo pacientes con hospitalización
domiciliaria.
Posterior a la estimación de los costos con la metodología propuesta para el IETS, se
tiene que para el caso base, en promedio, la hospitalización inicial es más costosa en el
grupo warfarina que en el grupo NACO. De los gastos de la hospitalización del grupo
warfarina, el mayor impacto del costo fue secundario a los días de hospitalización (49%),
y los días de hospitalización domiciliaria (23,8%), sin tener en cuenta medicación ni
paraclínicos control. En contraste, el tratamiento ambulatorio cuesta más en el grupo
NACO que en el grupo warfarina, y en conjunto, es más costoso el tratamiento con los
NACO que con warfarina. (Tabla 4-3).
Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina.
NACO Warfarina
Costo hospitalización inicial, incluyendo hospitalización domiciliaria en pacientes sin complicaciones – media.
458.054 831.096
Costo manejo ambulatorio – media. 1.214.879 161.448
Costo total (hospitalización + ambulatorio) – media. 1.672.933 992.544
Costo promedio de complicaciones (incluye los costos de atención hospitalaria inicial y costos ambulatorios)
Evento Tromboembólico Recurrente – media. NA 2.055.505 Sangrado Mayor – media. 4.153.134 NA Sangrado Menor – media. NA 1.295.910 INR fuera de rango – media. NA 1.247.592
Del total del costo del diagnóstico y manejo únicamente de las complicaciones (sin incluir
hospitalización inicial por TVP ni manejo ambulatorio de la misma), se tiene que para el
grupo warfarina, en pacientes con sangrado menor, el mayor impacto del costo fue por
los días de hospitalización (41%), y el uso de paraclínicos (incluyendo laboratorios e
imágenes diagnósticas) con un 32% del total.
Resultados y Discusión 37
Para los pacientes con ETEV recurrente del grupo warfarina, el mayor impacto del costo
de la atención de la complicación fue por los costos de los días de hospitalización (42%),
y por uso de paraclínicos (27%).
En los pacientes con INR por fuera de rango terapéutico, los costos que más impactaron
para el total del costo de las complicaciones fueron los secundarios a los días de
hospitalización (38%) y los secundarios a hospitalización domiciliaria (23%).
En el paciente que presentó sangrado mayor del grupo NACO, el evento que generó más
impacto del total del costo del manejo de su complicación, fue por el costo de los días de
estancia en la Unidad de Cuidados Intermedios (54%).
Con los datos anteriormente descritos, se realizó el modelamiento en el Software
TreeAge®, usando el árbol de decisiones propuesto en la sección 3.3.2 Metodología,
obteniéndose las siguientes probabilidades. (Figura 4-2)
38 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Figura 4-2: Árbol de decisiones con probabilidades, y costos.
Resultados y Discusión 39
Con éste modelo, se realizó con éste Software el cálculo del ICER o RCEI (Razón de
Costo-Efectividad Incremental), cuyo resultado es COP 3.276.611, lo que representa que
los NACO son más efectivos, y más costosos en comparación con warfarina en el
contexto de TVP a un horizonte temporal de 6 meses. Esto se encuentra ilustrado en la
Tabla 4-4 y Figura 4-3.
Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones.
Estrategia Costo Costo
incremental
Efectividad Efectividad
incremental
RCEI
Warfarina 1.045.318 677.218 0.75 0.21 3.276.611
NACO 1.722.537 0.96
Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes Orales Vs.
Warfarina.
40 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Éste resultado de RCEI se encuentra por debajo del WTP propuesto para Colombia
(COP 16.610.975), sin embargo, es necesario la realización de análisis de sensibilidad
para corroborar la robustez de estos hallazgos.
Para realizar el análisis de sensibilidad, se siguió la metodología propuesta por IETS: se
tomó como valor mínimo el costo reportado en el manual tarifario del ISS más un 25%
adicional, y para el valor máximo el mismo valor más un 48% adicional. Con respecto a
medicamentos, se tomó para el análisis de sensibilidad el valor mínimo y máximo,
reportado en “Ventas canal Institucional”, “Laboratorio”. Con respecto a las
probabilidades, se halló un intervalo de confianza del 95% para proporciones a 2 colas
tomando los valores extremos de este intervalo como los valores mínimo y máximo.
(Tabla 4-5).
Tabla 4-5: Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de
sensibilidad.
Variable Valor mínimo Valor medio Valor máximo
cComplETERWar* 1.928.756 2.055.505 3.172.504
cComplINRWarf* 1.155.531 1.247.592 2.191.766
cComplSangMayNACO* 3.967.537 4.153.134 5.794.683
cComplSanMenWarf* 1.208.603 1.295.910 2.130.232
cNoComplNACO* 1.419.714 1.672.933 2.475.343
cNoComplWarf* 907.201 992.544 1.955.468
pETERWarf 0 0.018 0.0428
pINRFueraRang 0 0.05 0.092
pNETERWarfSang 0.024 0.074 0.123
pNETERNACOSangMay 0 0.02 0.05
* En COP.
En el análisis de tornado, se evidencia que los parámetros a los cuales es más sensible
la RCEI son los costos del tratamiento del paciente sin complicaciones de ambos grupos,
Resultados y Discusión 41
seguidos de la probabilidad de sangrado y de INR por fuera de rango terapéutico en el
grupo Warfarina. (Figura 4-4)
Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI.
Por último, para la realización del análisis de sensibilidad probabilístico, se asumió que
las probabilidades seguían una distribución estadística Beta, y los costos seguían una
distribución probabilística Gamma (62). Previo a la realización del análisis de sensibilidad
probabilístico, se verificó gráficamente que las distribuciones correspondieran a los
intervalos encontrados en el estudio.
La simulación de Monte Carlo, asigna rangos y distribuciones a las variables que
presentan incertidumbre y mediante modelación asigna de forma aleatoria valores
probables a las variables, a fin de determinar el grado de confianza que puede ser
atribuido a cada opción, mediante técnicas de decisión analítica (19). Para la simulación
de Monte Carlo de éste modelo, se tuvieron en cuenta todas las probabilidades de
42 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
valores diferentes a 0 y 1, y todos los costos del modelo. Cambiando las probabilidades y
costos por sus respectivas distribuciones, se construyó el siguiente modelo (Figura 4-5).
Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de probabilidades y
costos.
Se realizó una simulación con las distribuciones descritas de 10.000 casos hipotéticos.
Con estos datos se realizó nuevamente el cálculo de la RCEI el cual fue muy similar al
descrito inicialmente, lo cual valida las distribuciones usadas.
Resultados y Discusión 43
Al realizar la curva de aceptabilidad (Figura 4-6), se tiene que dependiendo el valor del
WTP, la aceptabilidad va a cambiar, con valores de WTP menores a la RCEI encontrado,
warfarina va a ser más costo-efectiva que NACO para el tratamiento de TVP a 6 meses,
y viceversa, con valores de WTP mayores a la RCEI (como el caso de WTP propuesto
para este estudio), NACO van a tener mayor proporción de casos costo-efectivos
comparados con warfarina, en el tratamiento de TVP a 6 meses. (Tabla 4-6)
Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por simulación de
Monte Carlo.
WTP Aceptabilidad con
grupo NACO (%)
Aceptabilidad con
grupo Warfarina (%)
0 0,03 0,97
2.000.000 0,25 0,75
4.000.000 0,62 0,38
6.000.000 0,86 0,14
8.000.000 0,95 0,05
Tomando como punto de referencia de WTP un PIB per cápita, se tiene entonces que la
estrategia de elección será los NACO. Sin embargo, si se tuviera en cuenta otro WTP,
como por ejemplo la UPC (Unidad de Pago por capitación), definido por el Ministerio de
Salud y Protección Social como el valor anual que se reconoce por cada uno de los
afiliados al sistema general de seguridad social en salud (SGSSS) para cubrir las
prestaciones del Plan Obligatorio de Salud (POS), en los regímenes contributivo y
subsidiado, cambia la aceptabilidad de las estrategias. La UPC del régimen contributivo
para Bogotá del año 2015 es de COP 692.089 según el artículo 3 de la Resolución 5925
de 2014. Si se tuviera como WTP el valor de una UPC, sería entonces warfarina la
estrategia dominante. La RCEI para este estudio corresponde a 4.7 UPCc para Bogotá,
entonces con cualquier valor de WTP por encima de 4.7 UPCc para Bogotá, se
considerará costo-efectiva la estrategia de los NACO.
44 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Figura 4-6: Curva de aceptabilidad a diferentes WTP.
En el gráfico de dispersión (Scatter plot) se muestra de manera gráfica cada uno de los
casos hipotéticos creados en la simulación de Monte Carlo, en un eje cartesiano donde la
X representa la efectividad incremental, y la Y los costos incrementales. Mediante el
mismo, es posible visualizar cuál es la variación de la RCEI hallado inicialmente con el
modelo, teniendo como punto de referencia el WTP. Adicionalmente se puede calcular en
qué porcentaje de las simulaciones es costo-efectivo una de las dos opciones
terapéuticas.
Al realizar el gráfico de dispersión (Figura 4-7), y en su análisis se evidencia que el
modelo es robusto, dado que los NACO son costo-efectivos en el 99,7% de las
simulaciones, de las cuales los NACO son la opción dominante (más efectiva y menos
costosa) en el 3,1% de los casos.
Resultados y Discusión 45
Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo en
10.000 casos hipotéticos.
4.2 Discusión.
Como objetivo de las evaluaciones económicas se pretende dar herramientas a los
decisores en salud, para seleccionar la estrategia o tecnología más eficiente, y que dé
más beneficios a la población (13).
En el presente análisis de costo-efectividad, en el cual se usó la perspectiva del tercer
pagador (Sistema de salud colombiano) y se siguieron las recomendaciones del IETS
para evaluaciones económicas, se demuestra que los NACO son costo-efectivos
comparados con warfarina en el manejo agudo de la Trombosis Venosa Profunda en el
contexto colombiano. Lo anterior dado que en esta muestra, fue mejor la seguridad y
efectividad en el grupo NACO comparado con el grupo Warfarina, pese a que en el
46 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
primer grupo los costos fueron mayores. Estos resultados se corroboraron en el análisis
de sensibilidad probabilístico.
Con respecto a la interpretación de la RCEI hallado en este estudio (COP 3.276.611),
implicaría que éste es el precio adicional que se debería pagar, para evitar la aparición
de una un evento tromboembólico recurrente sin sangrado, con los NACO comparado
con el tratamiento con warfarina.
Dado que siempre es necesario interpretar la RCEI a la luz del Willingness-To-Pay, en el
caso de este estudio la RCEI hallado se encuentra por debajo del WTP propuesto para
este estudio en Colombia para el año 2015. Lo cual implicaría que los NACO son una
estrategia costo-efectiva para el manejo agudo de TVP en Colombia. Es de importancia
recalcar que los hallazgos de este estudio son basados en condiciones clínicas reales, lo
que le da mayor validez a este hallazgo.
La información de los pacientes de este estudio se tomó de dos instituciones de III nivel
de Bogotá DC., por lo cual se considera que estos hallazgos podrían tener aplicabilidad
en instituciones de características similares. Y por la perspectiva y metodología usada,
puede tener aplicabilidad en el territorio nacional. Sin embargo, estos resultados no
serían aplicables en instituciones que cuenten con clínicas de anticoagulación, las cuales
han demostrado en pacientes anticoagulados con warfarina, que pueden mejorar el
tiempo durante el cual el paciente se encuentra en INR terapéutico (63).
Con respecto a la muestra, pese a que inicialmente se tuvieron numerosos registros de
ambas instituciones hospitalarias, dado que se descartaron aquellos pacientes con TEP u
otras indicaciones de anticoagulación concomitante, la muestra se redujo
significativamente. Lo anterior se decidió para que los hallazgos del estudio
correspondieran únicamente a una patología, en este caso TVP, y que no existieran otras
variables de confusión que pudieran alterar los resultados del estudio. También fue
llamativo que varios pacientes con TVP distal no se anticoagularon, y lo anterior
dependió del criterio del tratante, dado que en este estudio cerca de la mitad de los
pacientes de ambos grupos tenían TVP únicamente distal.
Resultados y Discusión 47
Las características de base de la muestra en ambos grupos fueron similares, sin
embargo fue llamativo que no se reportara, o no se realizaran pruebas de función renal
previo al inicio de anticoagulación, dado que los NACO se encuentran contraindicados en
falla renal severa (39,47), caso en el cual se prefiere el uso de warfarina como
anticoagulante. En este caso sería relevante la educación al personal de salud para
evitar el uso inadecuado de éstos medicamentos y la aparición de sangrados en
población en riesgo.
Es importante mencionar que en el estudio actual no se pretende evaluar la efectividad
de los tratamientos, sin embargo, es llamativo que para esta muestra sí hubo diferencias
con respecto a la efectividad y seguridad de los tratamientos si se comparan con los
estudios de aprobación de los NACO para ETEV. Estos cambios de efectividad alteran la
RCEI. Lo anterior pudo deberse a que en Colombia no son universales las clínicas de
anticoagulación, y como se ha mencionado, en el manejo con warfarina puede requerirse
ajustes de dosis y monitorización de laboratorios frecuentes, que en caso de no
realizarse puede comprometer la eficacia y seguridad de éste medicamento. Lo
mencionado con warfarina no sucede con los NACO que tienen dosis fija y no requieren
monitorización (8,11). También cabe mencionar, que en los estudios de aprobación de
los NACO en el uso de TVP y TEP, cuya metodología fue de no inferioridad comparados
con warfarina, se concluyó que tenían similar efectividad con un mejor perfil de
seguridad. En contraste con estos hallazgos, para este estudio los NACO fueron más
efectivos y más seguros que warfarina para el manejo de TVP.
Con respecto al modelo, en el árbol de decisiones que se usó para la realización de este
estudio, fue necesario agregar un ramo adicional en el camino de Warfarina, No ETEV
recurrente, No sangrado. Este ramo correspondía a INR fuera de rango, el cuál
clínicamente no se justifica adicionarlo en el brazo de los NACO. Fue necesario porque el
4,5% de los pacientes del grupo warfarina reconsultaron por este motivo, y esto tuvo un
costo promedio de COP 1.247.592, lo cual tendría implicaciones al momento de calcular
la RCEI. Adicionalmente como nodo terminal no se tuvo en cuenta la mortalidad, dado
que en ésta muestra no hubo muertes por complicaciones de TVP ni por reacciones
adversas de los medicamentos.
48 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
Los hallazgos de diferencias en los días de hospitalización significativamente mayores en
el grupo warfarina son consistentes en los hallados en la literatura (18), con también
mayores gastos hospitalarios, e incluso se puede incurrir en mayores riesgos para el
paciente con mayor tiempo de estancia hospitalaria (64).
Cuando se estimaron los costos, fue evidente que la mayor proporción del costo del
tratamiento total del grupo warfarina fue debido a los gastos de la atención hospitalaria
inicial, lo contrario sucedió en el grupo NACO, donde la mayor parte del gasto total fue
secundario al tratamiento ambulatorio. Lo anterior era esperable, dado que es claro que
la compra de los NACO es mucho más costosa que la adquisición de warfarina. También
es de anotar que si los costos de los NACO fueran menores, podrían impactar la RCEI al
punto de ser la estrategia dominante.
En el análisis de sensibilidad univariado, se demuestra que la RCEI es sensible
principalmente a los costos del tratamiento de los pacientes sin complicaciones, dado
que la mayor probabilidad en ambos grupos es no tener complicaciones. Sin embargo y
pese a las variaciones, en ningún caso se logra superar el WTP propuesto para
considerar como no costo-efectivo los NACO, incluso en los escenarios más extremos.
Comparando con los estudios analizados en el numeral 2.2 Estado del arte, en el estudio
de Lefebvre M., et al (18), se encuentra que en el análisis de sensibilidad univariado, el
único parámetro que alteró la dominancia de rivaroxabán sobre warfarina, fue la duración
de la estancia hospitalaria, cuando ésta era mayor en el grupo rivaroxabán que en el
grupo warfarina, la dominancia era para el grupo warfarina. En el estudio de Van Leent
M., et al (51), en el análisis univariado, las variables que muestran mayor impacto en los
ICER estimados, son la incertidumbre del nivel de utilidad asociado con la monitorización
del INR, y el uso de dabigatrán, el precio de la monitorización de INR, y el precio de
dabigatrán.
En el análisis de sensibilidad determinístico, se demuestra que el modelo es robusto,
donde la mayoría de las simulaciones tienen RCEI por debajo del WTP. Lo anterior
secundario a que la RCEI hallado no tiene un valor alto, y el límite mínimo y máximo
tanto de probabilidades como de costos no son extremos. Con este análisis se valida lo
Resultados y Discusión 49
hallado en la RCEI, y apoya la hipótesis que los NACO son costo-efectivos comparados
con warfarina.
Existen varias limitaciones del estudio. Por la metodología del estudio (observacional tipo
cohorte), sus resultados están estrechamente ligados a la calidad del registro de la
historia clínica, y esta a su vez de la experticia y pericia de los médicos tratantes en el
diagnóstico y manejo de los pacientes.
Se tuvo limitaciones con el seguimiento de las historias clínicas. En este estudio se
asumió que si el paciente no reconsultaba fue porque no tuvo complicación, o secundario
a la patología, o secundario al tratamiento, que son los determinantes de la efectividad en
este estudio. Pese a que se revisó que los pacientes de Méderi no hayan reconsultado a
Shaio y viceversa, no fue posible revisar esto en otras instituciones, y lo anterior es
producto de la limitación de no tener la información de los pacientes en un solo sistema
Nacional. Cabe anotar que ningún paciente de Shaio reconsultó a Méderi, ni viceversa.
Tampoco fue posible tener la información de la historia clínica del manejo ambulatorio,
igualmente por la fragmentación de la información del sistema de salud colombiano. Sin
embargo se considera que los supuestos realizados se acomodan bien a lo que debería
ser el tratamiento ambulatorio según las guías disponibles.
Con respecto al tamaño de la muestra, inicialmente se había calculado un tamaño de
muestra mayor, sin embargo con el tamaño de muestra de éste estudio fue posible definir
diferencias con significancia estadística en los dos grupos comparados, lo anterior
probablemente debido a que dado los criterios de inclusión y exclusión realizados fue
posible la obtención de una muestra más homogénea, que requiera un tamaño de
muestra menor para demostrar diferencias. E igualmente los datos para el cálculo del
tamaño de muestra se tomaron de un estudio de costo-efectividad de pacientes con todo
el espectro de la ETEV, de los cuales no se incluyeron pacientes con TEP en éste
estudio.
Con respecto a los resultados, no es posible conocer cuál de los dos NACO es costo-
efectivo (dabigatrán o rivaroxabán) entre ellos con los datos de este estudio en el
50 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
contexto de TVP, dado que no sólo existía el grupo NACO. No se hizo la distinción entre
los diferentes NACO por el tamaño de la muestra.
Adicionalmente tampoco fue posible conocer si realmente los pacientes recibieron los
medicamentos prescritos, teniendo en cuenta los problemas de acceso a los servicios en
salud ya conocidos en Colombia. La imposibilidad se debió a que únicamente se realizó
el seguimiento de la historia clínica, y se asumió que el paciente tuvo tratamiento con el
medicamento prescrito en su historia clínica.
5. Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones
En la muestra de pacientes obtenida, la efectividad y seguridad de los nuevos
anticoagulantes orales fue mejor que la de warfarina en el contexto del
tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda.
En dicha muestra, los costos estimados de la administración de los nuevos
anticoagulantes fueron mayores a los costos de la administración y monitorización
de warfarina en el manejo de TVP.
Los costos totales de la atención de las complicaciones propias de la enfermedad,
y por reacciones adversas medicamentosas fue mayor en el grupo warfarina, que
en el grupo nuevos anticoagulantes orales en TVP.
Los nuevos anticoagulantes orales son una estrategia costo-efectiva para las dos
instituciones de III nivel analizadas, con un umbral de un PIB per cápita,
comparado con warfarina, en el tratamiento de TVP aguda. El modelo utilizado es
robusto al análisis de sensibilidad probabilístico.
52 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
5.2 Recomendaciones
Verificar la costo-efectividad de los NACO teniendo en cuenta pacientes de
clínicas de anticoagulación en el contexto de TVP aguda.
Realización nuevos análisis de costo-efectividad comparando los nuevos
anticoagulantes orales entre sí en el manejo de TVP aguda.
A. Anexo: Costos totales en COP de la atención de cada paciente para la realización del caso base.
No Tratamiento Atención hospitalaria inicial
Hospitalización domiciliaria
Manejo Ambulatorio
Manejo de complicación
Total
1 DABIGATRAN 166305,5 1172878 1339183,5
2 DABIGATRAN 0 1166406 1166406
3 DABIGATRAN 640952 1103304 1744256
4 DABIGATRAN 33297 1159934 1193231
5 DABIGATRAN 0 1166406 1166406
6 DABIGATRAN 419344 1132428 1551772
7 DABIGATRAN 126525 1134046 1260571
8 DABIGATRAN 1208334 1095214 1706870 4010418
9 DABIGATRAN 31679 1156698 1188377
10 DABIGATRAN 957804 1069326 2027130
11 DABIGATRAN 597015 1134046 1731061
12 DABIGATRAN 25888 1172878 1198766
13 DABIGATRAN 795558,5 1108158 1903716,5
14 DABIGATRAN 291201 1117866 1409067
15 DABIGATRAN 567261 1111394 1678655
16 DABIGATRAN 319667 1146990 1466657
17 DABIGATRAN 1353782,5 1069326 2423108,5
18 DABIGATRAN 307381 1117866 1425247
19 DABIGATRAN 166294 1172878 1339172
20 DABIGATRAN 163750,5 1137282 1301032,5
21 DABIGATRAN 435524 1108158 1543682
22 DABIGATRAN 540436 1108158 1648594
23 DABIGATRAN 295180 1117866 1413046
24 DABIGATRAN 163058 1159934 1322992
25 DABIGATRAN 297673 1127574 1425247
26 DABIGATRAN 273454 1117866 1391320
27 DABIGATRAN 169530 1137282 1306812
28 DABIGATRAN 777341 1146990 1924331
29 RIVAROXABAN 31679 1092366 1124045
30 RIVAROXABAN 46564,6 1092366 1138930,6
31 RIVAROXABAN 277381 1092366 1369747
32 RIVAROXABAN 672260 1092366 1764626
33 RIVAROXABAN 791036 1092366 1883402
34 RIVAROXABAN 440025 1092366 1532391
54 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
35 RIVAROXABAN 688379 1092366 1780745
36 RIVAROXABAN 1293157 1092366 2385523
37 RIVAROXABAN 168654 1092366 1261020
38 RIVAROXABAN 374721 1092366 1467087
39 RIVAROXABAN 442835,5 1092366 1535201,5
40 RIVAROXABAN 1712460 1092366 2804826
41 RIVAROXABAN 730642 1092366 1823008
42 RIVAROXABAN 730642 1092366 1823008
43 RIVAROXABAN 573375 1092366 1665741
44 RIVAROXABAN 192182 1092366 1284548
45 RIVAROXABAN 300776 1092366 1393142
46 RIVAROXABAN 816717 1092366 1909083
47 RIVAROXABAN 1535777 1092366 2628143
48 RIVAROXABAN 149981 1092366 1242347
49 RIVAROXABAN 585151 1092366 1677517
50 DABIGATRAN 9708 1156698 1166406
51 WARFARINA 869772,2 159303 454357,1 1483432,3
52 WARFARINA 441345,5 158268 599613,5
53 WARFARINA 1018011 158268 1176279
54 WARFARINA 1328568,5 158268 1486836,5
55 WARFARINA 868686 158268 1026954
56 WARFARINA 163069,5 158268 321337,5
57 WARFARINA 299637,6 158268 457905,6
58 WARFARINA 1512994,5 158268 1671262,5
59 WARFARINA 699272,5 158268 857540,5
60 WARFARINA 682953 158268 841221
61 WARFARINA 0 216516 216516
62 WARFARINA 716312 158268 874580
63 WARFARINA 467249 158268 625517
64 WARFARINA 131379 158268 289647
65 WARFARINA 1181122 159303 1340425
66 WARFARINA 159827,7 157233 317060,7
67 WARFARINA 614881,5 158268 1123975,5 1897125
68 WARFARINA 858978 158268 1017246
69 WARFARINA 734133 159303 893436
70 WARFARINA 1092642,2 157233 1249875,2
71 WARFARINA 885997 158268 1044265
72 WARFARINA 0 216516 216516
73 WARFARINA 9770 158268 168038
74 WARFARINA 1072950,9 158268 1231218,9
75 WARFARINA 846925 157233 126931,5 1131089,5
76 WARFARINA 610016 158268 768284
77 WARFARINA 12944 158268 171212
78 WARFARINA 445328,5 158268 603596,5
79 WARFARINA 124907 158268 283175
80 WARFARINA 0 216516 216516
81 WARFARINA 990514,2 157233 1147747,2
82 WARFARINA 1626244,2 157233 1783477,2
83 WARFARINA 743148,5 158268 901416,5
84 WARFARINA 1809500 159303 1968803
85 WARFARINA 617425 158268 775693
86 WARFARINA 628619 158268 786887
Anexo A. Costos totales en COP de la atención de cada paciente
para la realización del caso base
55
87 WARFARINA 612559,5 158268 770827,5
88 WARFARINA 0 216516 216516
89 WARFARINA 0 216516 216516
90 WARFARINA 451217 158268 609485
91 WARFARINA 595493 157233 752726
92 WARFARINA 617363 158268 775631
93 WARFARINA 799167,5 158268 957435,5
94 WARFARINA 640749,5 304187,5 158268 1103205
95 WARFARINA 307404 286078,5 158268 991993,6 1743744,1
96 WARFARINA 827276 158268 985544
97 WARFARINA 317106,2 868109 157233 45618 1388066,2
98 WARFARINA 748010,5 158268 304661,6 1210940,1
99 WARFARINA 435558,5 158268 593826,5
100 WARFARINA 1066775,7 159303 1226078,7
101 WARFARINA 605162 158268 763430
102 WARFARINA 141087 455092 158268 754447
103 WARFARINA 1180069 394857,5 158268 557675,5 2290870
104 WARFARINA 614881,5 158268 773149,5
105 WARFARINA 467237,5 320367,5 158268 945873
106 WARFARINA 435558,5 219452,5 158268 813279
107 WARFARINA 1841823 158268 2000091
108 WARFARINA 592915 158268 751183
109 WARFARINA 162206 377121,5 158268 697595,5
110 WARFARINA 1083582 767001 158268 2008851
111 WARFARINA 179261 1473945,7 158268 1811474,7
112 WARFARINA 1368910 200036,5 158268 1727214,5
113 WARFARINA 131379 253730 158268 543377
114 WARFARINA 442897,5 158268 601165,5
115 WARFARINA 1205416 157233 59937,5 1422586,5
116 WARFARINA 689289,5 857137,5 158268 1704695
117 WARFARINA 708852,5 158268 59937,5 927058
118 WARFARINA 773016,7 159303 932319,7
119 WARFARINA 740593,5 158268 898861,5
120 WARFARINA 498928 343081,5 158268 1000277,5
121 WARFARINA 159822 495834,5 158268 813924,5
122 WARFARINA 457529,5 158268 615797,5
123 WARFARINA 23 476356,5 160338 636717,5
124 WARFARINA 172777,5 343081,5 158268 674127
125 WARFARINA 172839,5 158268 331107,5
126 WARFARINA 1661900 1144484 158268 2964652
127 WARFARINA 442785 476356,5 158268 1077409,5
128 WARFARINA 1203035,5 158268 1361303,5
129 WARFARINA 607779 158268 454707,5 1220754,5
130 WARFARINA 12944 256915,5 158268 80612 508739,5
131 WARFARINA 201975 680947,5 158268 1041190,5
132 WARFARINA 1606923,5 158268 1765191,5
133 WARFARINA 1072337,5 362526,2 158268 1593131,7
134 WARFARINA 479500,5 158268 637768,5
135 WARFARINA 701699,5 158268 859967,5
136 WARFARINA 179261 343081,5 158268 680610,5
137 WARFARINA 157278,5 524958,5 158268 840505
138 WARFARINA 271796,5 260202 158268 690266,5
56 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con
Warfarina en trombosis venosa profunda
139 WARFARINA 605196 159799,8 764995,8
140 WARFARINA 618860,5 158268 777128,5
141 WARFARINA 297696 200036,5 160338 1709196,5 2367267
142 WARFARINA 297696 598068 158268 1054032
143 WARFARINA 320410 158268 23647 502325
144 WARFARINA 596123,5 378677,5 158268 1133069
145 WARFARINA 1020054 541076,5 160338 1721468,5
146 WARFARINA 0 362497,5 158268 520765,5
147 WARFARINA 423357,5 1001476 158268 1583101,5
148 WARFARINA 617363 991607 158268 1767238
149 WARFARINA 1106292,5 158268 1264560,5
150 WARFARINA 1365949 850007 159303 2375259
151 WARFARINA 1024490 158268 628260,3 1811018,3
152 WARFARINA 445317 1201289,5 158268 1804874,5
153 WARFARINA 159845 419427 158268 737540
154 WARFARINA 596140,7 159303 755443,7
155 WARFARINA 157290 299034 158268 614592
156 WARFARINA 3031015 160338 3191353
157 WARFARINA 433100 123617,5 159303 716020,5
158 WARFARINA 1242030,5 158268 1400298,5
159 WARFARINA 593034,5 158268 59937,5 811240
160 WARFARINA 275702 827166,5 158268 1261136,5
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