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Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos
Ana Valencia, Julio 2010
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Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
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Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
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Características principales
• Incidencia de 1/350.000 nacimientos.
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
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• Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50)
• El 90% de los pacientes presenta disfunción medular
• En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD
- Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico.
Características principalesCurso clínico
Kutler, Blood 2003
Evolución de la Enfermedad
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Características principalesSintomatología
• Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos
• 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico
- Anomalías en dedos y brazos
- Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas…
- Problemas renales
- Hiperpigmentación, manchas “café con leche”
- Microcefalia y microftalmia
- Retraso mental o dificultad en el aprendizaje
- Dificultades gastrointestinales
- Hipogonadismo sobre todo en varones
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Mecanismos moleculares
Mecanismos de reparación X
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Mecanismos moleculares
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia
Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario
Xeroderma pigmentosum
Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos
Transformación neoplásica
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
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Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia
Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario
Xeroderma pigmentosum
FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N
XPA - XPG
ATM
BRCA1 – BRCA2MSH2, MSH6, MLH1,
PMS1, PMS2
BLMINESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Mecanismos molecularesGenes implicados en reparación ADN
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Mecanismos moleculares
Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)
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D’Andrea, N Engl J Med 2010
Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway
BRCA2
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Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway
A G
LFE
BC
M
D2 D2
Ub
FANCD1/BRCA2 BRCA1
NJ
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Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
1. FANCD1 / BRCA2
Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+
- Tumores cerebrales
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRCA2 -/+
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Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
2. FANCN
Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+
- Tumores cerebrales
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
CONSEJO GENÉTICOFamiliares PALB2 -/+
- Variante genética rara (1.5%)
- Asociado a cáncer de páncreas
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Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
3. FANCJ
Fanconi BRIP1 -/- Familiares BRIP1 -/+
- Fallo medular
- Riesgo elevado LMA
- Incidencia baja tumores sólidos
CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRIP1 -/+
- Variante genética rara (2%)
- Asociado a cáncer de próstata (0,3%)
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Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
PHA
0h 24h
DEB/MMC
48h 70h 72h
Colcemid Fijación
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Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
1.720.76244476
0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO
CASO
0,910,102,158,319,69MEDIA
NO FANCONI
1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO
2,281,2645,5060,25138,00MEDIA
Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi
% céls. aberrantes:
Roturas/100 céls:FANCONI
1.720.76244476
0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO
CASO
0,910,102,158,319,69MEDIA
NO FANCONI
1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO
2,281,2645,5060,25138,00MEDIA
Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi
% céls. aberrantes:
Roturas/100 céls:FANCONI
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Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0
Ro
tura
s /
cé
lula
ab
err
an
te
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
CasoMosaicoFanconiNo Fanconi
Grupo
![Page 19: Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061304/550095894a79593d1f8b4c77/html5/thumbnails/19.jpg)
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
Paciente FA Paciente FAPaciente FA
mosaico
Reversión por mutación somática
Expansión clonal por selección positiva
TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables
hematológicas
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Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0
Ro
tura
s /
cé
lula
ab
err
an
te
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
CasoMosaicoFanconiNo Fanconi
Grupo
Test fragilidad NEGATIVO
¿Mosaicismo?
Cultivo fibroblastos
Búsqueda mutaciones
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Pruebas diagnósticas
WESTERN BLOT
Anticuerpo FANCD2
A G
LFE
BC
M
D2 D2
Ub
FANCD1/BRCA2 BRCA1
NJ
Control negativo
NT T
Fanconi
NT
FANCD2 FANCD2
FANCD2-Ub
T
FANCD2
CORE FA
FANCD2X
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¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!