Laporan kasus : Manifestasi Oral Defisiensi Vitamin B12
(Oral Manifestations of Vitamin B12 Deficiency:A Case Report)
Oleh :Hélder Antônio Rebelo Pontes, DDS, MSc, PhD; Nicolau Conte Neto, DDS;Karen Bechara Ferreira, DDS; Felipe Paiva Fonseca; Gizelle Monteiro Vallinoto;Flávia Sirotheau Corrêa Pontes, DDS, MSc, PhD; Décio dos Santos Pinto Jr, DDS, MSc, PhD
JADC • www.cda-adc.ca/jadc • Septembre 2009, Vol. 75, No 7, p 533-7.Versi jurnal elektronik : www.cda-adc.ca/jcda/vol-75/issue-7/533.html
Anemia megaloblastik adalah subkelompok dari anemia makrositik
disebabkan oleh gangguan sintesis DNA yang menghasilkan sel darah merah
makrositik (eritrosit makrositik), kelainan pada leukosit dan trombosit serta
perubahan epitel, terutama pada sel-sel epitel yang membelah dengan cepat pada
mulut dan saluran pencernaan. Penyebab paling umum anemia megaloblastik
adalah kekurangan kobalamin (vitamin B12) dan folat (vitamin B9).
Secara klinis, anemia megaloblastik berlangsung perlahan-lahan dan
gejalanya meliputi lemah, mudah lelah, sesak nafas dan kelainan neurologi.
Tanda-tanda dan gejala pada oral meliputi glossitis, angular cheilitis, recurrent
oral ulcer, oral candidiasis, diffuse erythematous mucositis dan mukosa oral yang
pucat, hal ini memberikan kesempatan kepada dokter gigi untuk berpartisipasi
dalam mendiagnosis kondisi ini.
Tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk melaporkan kasus anemia
megaloblastik di mana manifestasi pada oral ditemukan dan untuk meninjau
literatur mengenai gejala, metode diagnostik dan pengobatan.
RINGKASAN
Anemia megaloblastik adalah suatu bagian dari anemia makrositik yang ditandai dengan
kelainan morfologi tertentu dalam prekursor sel darah merah di sumsum tulang. Diantara banyak
peneyebab anemia megaloblastik, gangguan paling umum disebabkan oleh kekurangan kobalamin
atau folat. Gejala klinis meliputi lemah, mudah lelah, sesak nafas, dan kelainan neurologis. Tanda-
tanda dan gejala pada oral meliputi glossitis, angular cheilitis, recurrent oral ulcer, oral
candidiasis, diffuse erythematous mucositis dan mukosa oral yang pucat memberikan kesempatan
pada dokter gigi untuk berpartisipasi dalam mendiagnosis kondisi ini. Diagnosis dini penting untuk
mencegah gejala neurologis yang mungkin tidak dapat diubah. Artikel ini membahas tentang
pengamatan perubahan oral pada pasien anemia megaloblastik karena defisiensi diet kobalamin.
Laporan kasus
Bulan Maret 2005, seorang wanita usia 41 tahun dirujuk oleh dokter gigi
umum ke pelayanan surgery and buccal pathology di João de Barros Barreto
University Hospital. Keluhan utamanya adalah kesulitan dalam makan-makanan
jenis tertentu (terutama pisang dan tomat) karena ada rasa terbakar (burning
sensation) dan terdapat stain merah pada bagian dalam pipi dan lidahnya.
Pasien telah menjadi vegetarian ketat (vegan) selama 2,5 tahun dan tidak
mengkonsumsi susu, keju, ikan, daging atau telur selama waktu itu. Pasien tidak
minum obat apapun. Gejala dirasakan selama lebih dari setahun. Dari riwayat
kesehatan medis dan gigi tidak ada kontribusi dan pasien melaporkan tidak ada
riwayat alergi.
Selama evaluasi klinis, didapatkan bibir yang pucat dan kering. Pasien
juga mengalami gangguan rasa (dia tidak dapat merasakan rasa berbagai macam
buah-buahan dan sayuran), mudah lelah setelah melakukan kegiatan sederhana
sehari-hari, parasthesia pada struktur anatomi yang diinervasi oleh saraf
trigeminal bagian mandibula sebelah kiri, gangguan daya ingat dan kemampuan
mental menurun, ditandai dengan tidak mengingat kejadian terakhir, tanggal, janji
dan kesulitan dalam menjawab pertanyaan sederhana.
Pemeriksaan oral didapatkan mukosa oral yang pucat, glositis disertai
papillary atrophy dan beberapa daerah eritema terasa nyeri pada permukaan
dorsal dan batas lateral dari lidah dan mukosa bukal (Gambar 1a dan 1b). Mukosa
yang menutupi lesi tampak atrofi, tetapi tidak tampak adanya ulcer terbuka
(Gambar 1c dan 1d).
a b
Gambar 1: (a) Papillary atrophy dan eritema pada batas lateral lidah sebelum pengobatan, (b) Eritema pada mukosa pipi dan lidah bagian anterior, (c) Makula eritematosa berbatas jelas di lidah bagian batas lateral, (d) Eritema bagian mukosa pipi sebelah kanan.
Dilakukan tes hematologi (Tabel 1). Inti neutrofil tampak hipersegmented
dan terdapat lebih dari 5 lobus. Faktor anti intrisik antibodi tidak ditemukan, oleh
karena itu tidak perlu dilakukan tes Schilling.
Tabel 1 Perbandingan hasil uji hematologi pasien dengan nilai normal
Diagnosis anemia megaloblastik dibuat berdasarkan tingkat tingginya
volume sel darah rata-rata dan luasnya distribusi sel darah merah, hipersegmentasi
neutrofil dan defisiensi kobalamin, dan pasien dirujuk ke pusat hematologi dan
hemoterapi. Pengobatan terdiri dari dosis parenteral kobalamin (1.000 mg/minggu
hydroxocobalamin intramuskular lebih dari 30 hari) dan 1 mg asam folat setiap
hari selama 30 hari. Jumlah sel darah diperiksa setiap bulannya. Pasien diminta
untuk mengubah diet dan mengkonsumsi hati sapi setiap hari. Pasien harus
kembali setiap minggunya ke pelayanan surgery and buccal pathology untuk
evaluasi lesi oralnya, dan ditemukan mulai berkurang pada minggu pertama
terapi. Setelah 14 hari pengobatan, lesi telah benar-benar hilang, beserta gejalanya
(gambar 2a-2d).
c d
Gambar 2. (a) Berkurangnya eritema dan semua gejala patologis setelah 1 minggu pengobatan
dosis parenteral dengan asam folat dan kobalamin, (b) Papillary atrophy dan eritema yang
sebelumnya terlihat di perbatasan lateral lidah telah hilang, (c) Regenerasi jaringan mukosa pipi
selesai setelah 2 minggu pengobatan, (d) Regenerasi jaringan lidah selesai setelah pengobatan.
Diskusi
Vitamin B12 hanya ditemukan pada bakteri, telur dan makanan yang
berasal dari hewan. Tidak terdapat pada sayuran dan buah. Kebutuhan harian rata-
rata kobalamin pada orang dewasa adalah 1-2 μg. Banyak kobalamin dalam
makanan terikat pada protein dan dilepaskan ketika protein terkena asam lambung
pencernaan dalam perut. Kobalamin dilepas dengan cepat kemudian menempel
pada protein pengikat kobalamin, R-pengikat, dalam saliva dan asam lambung. R-
pengikat di kompleks R-pengikat dipecah dalam lingkungan alkalin dari jejunum
oleh tripsin pankreas dan pelepasan kobalamin mengikat faktor intrinsik yang
diproduksi oleh sel parietal lambung pada duodenum dan diangkut ke ileum
bagian distal, dimana reseptor spesifik mengikat faktor kompleks B12 intrinsik
yang mengakibatkan penyerapan B12. Ikatan ini tergantung pada kalsium
(calcium dependent) yang dihasilkan oleh pankreas. Jika tidak terdapat faktor
intrinsik, kobalamin diserap secara tidak efisien yaitu dengan cara difusi pasif.
Sebagian besar kobalamin disimpan dalam hati (sekitar 4-5 mg). Anemia
megaloblastik terjadi ketika kadar kobalamin tubuh berada di bawah 0,1 mg.
a b
c d
Makrositosis karena kekurangan kobalamin atau folat merupakan
pengaruh langsung dari eritropoiesis yang tidak efektif atau eritropoiesis yang
displastik. Vitamin ini merupakan kofaktor terpenting yang diperlukan untuk
pematangan normal semua sel dan kobalamin diperlukan untuk sintesis DNA,
karena jika kekurangan dapat menghambat pembelahan sel dalam sumsum tulang.
Ketika kekurangan salah satu dari faktor ini, sel darah merah (RBCs) menjadi
large erythroblasts dengan inti atau sitoplasma asynchrony (poikilocytosis), yaitu
karakteristik dari semua anemia megaloblastik.
Keterlibatan dokter gigi dalam mendiagnosis kondisi ini berdasarkan pada
perubahan membran mukosa oral telah dilaporkan 50%-60% dari semua pasien
dengan anemia megaloblastik. Perubahan oral dapat terjadi dengan tanpa gejala
anemia atau makrositosis, karena banyak didahului indikator sistemik dari
kekurangan vitamin B12. Dengan demikian, dokter gigi umum, yang sadar akan
nilai-nilai darah normal dan dapat menafsirkan kelainan, dapat memerintahkan tes
darah tertentu sebelum pasien dirujuk ke hematologis. Namun, pasien harus
dirujuk ke pusat hematologi untuk pengobatan yang memadai.
Berbagai tanda dan gejala mulut dapat muncul pada pasien anemia sebagai
akibat dari perubahan dasar metabolisme sel epitel mulut. Perubahan ini
menimbulkan kelainan pada struktur sel dan pola keratinisasi epitel mulut yang
menyebabkan lidah menjadi "bengkak (beefy)" kemerahan dan radang dengan
lesi makula eritematosa pada permukaan dorsal dan perbatasan lidah karena
mengalami atrofi epitel dan menipisnya ketebalan lapisan epitel. Dalam hal yang
disebut di atas, misalnya, makula eritematosa yang terjadi pada permukaan
mukosa pipi dan lidah pasien. Selain itu, rasa sakit pada lidah dan ulserasi secara
umum, kepekaan rasa berkurang, sakit mulut yang umum atau mulut terasa bakar
biasanya dilaporkan dalam literatur dan juga hadir dalam kasus pada saat ini.
Meskipun kandidiasis dan angular cheilitis merupakan keluhan rongga mulut yang
umum dari pasien dengan anemia megaloblastik, masalah ini tidak diamati pada
pasien kami. Diagnosis banding pada pasien adalah dengan tanda-tanda dan gejala
yang meliputi kekurangan zat besi, diabetes, alergi, penyakit autoimun, cedera
fisik dan kimia, kandidiasis atrofik dan penyakit anemia kronis.
Anemia megaloblastik berkembang secara perlahan dan memakan waktu
2-5 tahun untuk berkembang, karena tubuh menyimpan jumlah vitamin B12 yang
relatif besar dibandingkan dengan kebutuhan sehari-hari. Jangka waktu ini
konsisten dengan kasus klinis kami, pasien melaporkan bahwa dia telah menjadi
vegetarian ketat (vegan) selama 2 tahun lebih.
Meskipun kekurangan vitamin B12 hampir selalu dikaitkan dengan orang
yang vegetarian ketat (vegan), kondisi tersebut juga disebabkan oleh malabsorpsi
vitamin, yang dapat terjadi secara sekunder untuk produksi asam lambung yang
tidak teratur atau kecacatan pada fungsi faktor instrinsik. Kondisi lain yang dapat
menyebabkan kekurangan vitamin B12 termasuk gastrektomi, pertumbuhan bakteri
yang berlebihan pada usus kecil, divertikulitis, penyakit celiac, penyakit Crohn,
alkoholisme, HIV dan obat seperti neomisin dan colchicine. Selain itu,
malabsorpsi protein yang terikat vitamin B12 telah dikaitkan dengan penggunaan
antagonis reseptor H2 dan penggunaan proton-pump inhibitors pada jangka waktu
yang panjang, seperti omeprazole, biasanya diresepkan untuk penyakit
gastroesophageal refluks. Malabsorbsi vitamin B12 dianggap akibat dari gangguan
pelepasan dari protein makanan, yang membutuhkan asam lambung dan pepsin
sebagai langkah awal dalam proses penyerapan. Menurut beberapa laporan
penggunaan jangka panjang antagonis reseptor H2 atau proton-pump inhibitors
dapat memberikan kontribusi untuk perkembangan defisiensi vitamin B12. Pasien
yang menggunakan obat ini dalam jangka waktu yang lama, terutama > 4 tahun,
harus dipantau untuk status vitamin B12.
Pemeriksaan yang cermat tentang sejarah (riwayat) klinis dan pemeriksaan
klinis sangat membantu dalam menentukan penyebab anemia megaloblastik.
Bahkan, riwayat pasien sering sekali mengungkapkan penyebabnya. Nilai MCV,
RBC, kadar hemoglobin, blood film dan kadar serum folate, red cell folate dan
serum B12 merupakan pemeriksaan utama. Juga penggunaan tes untuk serum atau
holo-transcobalamin II, suatu protein yang aktif secara metabolik yang
mengangkut kobalamin pada reseptor membran sel. Peningkatan kadar metabolit
biasanya mendahului perkembangan kelainan hematologi, dan dengan demikian
gangguan ini dapat menunjukkan tidak adanya kelainan hematologi. Diagnosis
pasti dari anemia pernisiosa, bagaimanapun juga dibuat dengan menggunakan tes
Schilling untuk menyelidiki faktor intrinsik.
Ketika kadar kobalamin serum diperiksa (dinilai), kadar folat juga harus
diuji pada saat yang sama untuk mengetahui kemungkinan dari defisiensi utama
adalah folat daripada kobalamin. Namun, kadar serum folat cenderung meningkat
pada pasien dengan defisiensi kobalamin, mungkin dikarenakan terdapat
gangguan dari jalur sistesa mentionin dan akumulasi methyltetrahydrofolate,
merupakan bentuk utama folat dalam serum. Sebaliknya, kadar RBC folat rendah
terlihat pada pasien dengan defisiensi kobalamin. Sekitar 60% pasien dengan
anemia pernisiosa memiliki kadar RBC folat rendah, kemungkinan karena
kobalamin diperlukan untuk transfer normal methyltetrahydrofolate dari plasma
ke sel darah merah (RBC). Pada pasien kami, kadar RBC folat tidak diperiksa.
Dalam situasi ini, Aslinia dkk menyarankan bahwa pasien yang menerima
pengobatan untuk defisiensi kobalamin juga harus menerima suplementasi folat
sebesar 400 μg/hari sampai 1 mg/hari. Dengan demikian pada pasien kami juga
diberikan folat.
Defisiensi kobalamin biasanya diobati dengan pemberian parenteral dari
sianokobalamin (intramuskulet atau subkutan, 1000 μg/minggu selama 1 bulan
dan bulanan setelahnya) atau hydroxocobalamin dalam dosis yang sama setiap 1-3
bulan secara intramuskular. Pemberian intramuskular telah digunakan sejak
bertahun-tahun, dalam kasus saat ini, metode ini dipilih karena adanya penurunan
kognitif dan neurologis pasien. Namun demikian, pemberian secara sublingual
dan oral dari kobalamin sama-sama efektif. Hati direkomendasikan sebagai
suplemen makanan karena hati sapi mengandung sekitar 110 μg kobalamin dan
140 μg folat per 100 gram. Respon optimal dari suatu dosis terapi konalamin
menguatkan diagnosis defisiensi kobalamin. Respon suboptimal dapat
menunjukkan diagnosis awal yang salah, tetapi lebih sering merupakan akibat dari
disertainya kekurangan zat besi, infeksi, gangguan inflamasi kronis, gagal ginjal
atau penggunaan obat-obatan seperti cotrimoxazole (kombinasi trimethroprim dan
sulfamethoxazole, obat sulfa).
Kesimpulannya, anemia megaloblastik memiliki patogenesis yang
kompleks. Lesi oral merupakan suatu gejala awal yang paling umum, dokter gigi
adalah orang yang sering dituju pertama kali untuk berkonsultasi, sehingga dokter
gigi memiliki peluang utama dan bertanggung jawab untuk berkontribusi pada
diagnosis.