BOLNIKI Z MIELODISPLASTIČNIM SINDROMOM del(5q) IN NJIHOVA
OBRAVNAVA V SB M. SOBOTA
Romana Rotdajč
09.04.2016
• MDS so klonske bolezni krvotvorne matične celice
• v ospredju znaki odpovedi kostnega mozga
• citopenija
• displazija ene ali več mieloičnih celičnih vrst
• hematopoeza je neučinkovita
• prehod v akutno mieloično levkemijo
Mielodisplastični sindrom
MDS = mielodisplastični sindrom; RA = refraktarna anemija; RAEB = RA s pribitkom blastov SZO = Svetovna zdravstvena organizacija Vardiman JW, et al. Blood 2009;114:937–51
kategorija opis Blasti v
kostnem mozgu, %
RA RA eritroidna displazija <5
RARS RA z enovrstno displazijo in prstanastimi sideroblasti (>15%) <5
RCMD Refraktarna citopenija z večvrstno displazijo <5
RCMD-RS RCMD in prstanastimi sideroblasti (>15%) <5
RAEB-1 Podskupina RAEB; <5% blastov v krvi; brez Auerjevih palčk 5–9
RAEB-2 Podskupina RAEB; 5–19% blastov v krvi; z Auerjevimi palčkami 10–19
MDS z izolirano del(5q)
MDS z izolirano delecijo kromosoma 5, 5q-sindrom
megakariociti - normalni do povečani z hipolobuliranimi jedri; brez Auerjevih palčk
<5
MDS neklasificirani MDS, ne sodi v nobeno od zgoraj naštetih kategorij <5
SZO klasifikacija vključuje v kategorijo MDS del(5q) tudi bolnike s sindromom 5q-.
3
MDS SZO-klasifikacija
• delecija 5q redka
• SZO izolirana del 5q, pogosteje znana kot del 5q
normalni kromosom 5 kromosom del (5q)
Mielodisplastični sindrom
*del(5q) with ≥2 additional abnormalities MDS = myelodysplastic syndromes; OS = overall survival
1. Greenberg P, et al. Blood 1997;89:2079–88 2. Haase D, et al. Blood 2007;110:4385–95 3. Mallo M, et al. Leukemia 2011;25:110–2
4. Giagounidis A, et al. Hematology 2004;9:271–7
MDS s kromosomskimi anomalijami
MDS del(5q)
Izolirana del(5q) del(5q)+1 dodatna
sprememba Kompleksna
sprememba*
vse MDS oblike
WHO MDS z izolirano del(5q)
5q– sindrom
OS = 4.8–68.4 mesecev1
OS = 24 mesecev2
OS = 7–80 mesecev2
OS = 66 mesecev3
OS = 107 mesecev4
5
MDS z izolirano del(5q) ni enaka kot ‘5q– sindrom’
*38% bolnikov s kompleksnim kariotipom v MDS-004 je napredovalo v AML AML = acute myeloid leukaemia; OS = overall survival; PRA = pure refractory anaemia; PSA = pure sideroblastic anaemia; RAEB = refractory anaemia with excess blasts; RCMD = refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RSCMD = refractory sideroblastic cytopenia with multilineage dysplasia;
Germing U, et al. Leuk Res 2000;24:983–92
Retrospektivna analiza 1.243 MDS bolnikov; 25 bolnikov po SZO klasifikaciji z izolirano MDS del(5q)
Ugodno: mediana OS = 116 mesecev
Majhno tveganje napredovanja v AML: frekvenca = 8%*
Ku
mu
lati
vno
- d
elež
pre
žive
tja
Meseci
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
p<0,0005
verj
etn
ost
Meseci
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
p<0,0005
RAEB II
RCMD RAEB I
RSCMD
PSA
5q- PRA
RCMD
5q-
RSCMD RAEB II RAEB I
6
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
Bolniki z izolirano MDS del(5q) imajo ugodnejši potek bolezni, daljše preživetje in manj napredovanja v AML kot ostale skupine po SZO
MDS del(5q) in genetika
•Delecija na regiji (CDR) 5q32-331
•CDR regija regulira številne gene vključene v uravnavanje hematopoeze
•Izguba CDR dela vodi do razvoja bolezni1
1. Jädersten M et al. Haematologica 2011; 96: 177–80.
5q-sindrom je samo podskupina bolnikov, de novo MDS z delecijo med 31 in 33 krakom, kot
edino spremembo. *
MDS
MDS del(5q)+dodatna sprememba
Izolirana del(5q)
5q-sindrom
V krvi V kostnem mozgu
makrocitna anemija št megakariocitov normalno ali zvečano s hipolobuliranimi jedri
<5% blastov <5% blastov
normalno ali povečano št. trombocitov
brez Auerjevih palčk, izolirana del 5q
*Po SZO klasifikaciji.
BM = bone marrow; CDR = commonly deleted region RA = refractory anaemia; RARS = RA with ringed sideroblasts RBC-TD = red blood cell transfusion-dependent Giagounidis A, et al. Hematology 2004;9:271–7
Klinične in laboratorijske značilnosti
• bolj pogosta pri ženskah
• večina postane odvisna od transfuzij
• makrocitna anemija
• nizke ali normalne vrednosti levkocitov in nevtrofilcev
• normalne ali povečane vrednosti trombocitov
Morfološke značilnosti
• Pretežno RA ali RARS
• Hipolobularni megakariociti v kostnem mozgu
• <5% blastov v kostnem mozgu
Citogenetske značilnosti
• 5q – delecija med 31 in 33 krakom, kot edina sprememba
Molekularne značilnosti
• patogenetski procesi niso v popolnosti znani
• CDR na mestu 5q31–q33
• Haploinsuficienca tumor supresorskih genov pri CDR je najbrž vzrok patogenetskih procesov
5q– sindrom
9
Značilnosti bolnikov
• vzrok neznan
• posledica mutacije gena na celičnem nivoju
• staranje, kemikalije, kajenje, obsevanje, debelost, citotoksična kemoterapija
• bolj pogost pri ženskah nad 67 letom
5 q - sindrom
• opazovanje
• podporna terapija
• transfuzije
• antibiotiki
• kelacija
• lenalidomid
Zdravljenje 1
• poslabšanje anemije
• povišan serumski eritropoetin
• ni odgovora na rekombinantni humani eritropoetin
Zdravljenje 2
DAR = darbepoietin; EPO = erythropoietin MDS = myelodysplastic syndromes Kelaidi C et al Leuk Res 2008; 32:1049–53
Retrospektivna analiza 345 MDS bolnikov zdravljenih z eritropoetinom ali darbepoetinom
Odgovor na zdravljenje
del(5q) n=48
non-del(5q) n=297
Trajanje odgovora
46
64
p=0,03
0
70
bo
lnik
i, %
40
30
20
10
50
60
del(5q) n=48
non-del(5q) n=297
14
25
p=0,02
0
30
mes
eci
15
10
5
20
25
13
Slab odgovor na zdravljenje z EPO pri bolnikih z MDS del(5q) vs non-del(5q)
Endogene vrednosti EPO1
del(5q)
n=48
non-del(5q)
n=297
Slab odgovor na eksogeni EPO lahko pripišemo visokim vrednostim
endogenega ob postavljeni diagnozi bolnikov z MDS del(5q)
*Pretherapeutic levels EPO = erythropoietin MDS = myelodysplastic syndromes
1. Kelaidi C et al Blood 2006;108:757a 2. Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol 2003;120:1037–46
faktor vrednost točke vrednost točke
potreba po transfuziji*
<2 U/mesec
+2 ≥2
U/mesec –2
serumski EPO*
<500 U/l +1 >500 U/l –3
Predviden odgovor
točke >+1: 74%
točke –1 to +1: 23%
točke <–1: 7%
Algoritem za napoved odgovora na EPO2
350
EP
O, U
/l
300
250
200
150
100
50
0
14
Slab odgovor na zdravljenje z EPO pri bolnikih z MDS del(5q) vs non-del(5q)
• slabša kvaliteta življenja zaradi kronične anemije
• hipertrofično remodeliranje srca tekom bolezni
• odvisnost od transfuzij zmanjša preživetje pri MDS z malim tveganjem zaradi preobremenitve z železom, srčnega popuščanja in prehoda v akutno mieloično levkemijo
Zdravljenje 3
• Decembra 2005 je FDA odobrila uporabo lenalidomida “za zdravljenje od transfuzij odvisnih bolnikov, ki sodijo v skupino MDS z majhnim ali srednjim tveganjem, z delecijo 5q z ali brez dodatnih citogenetskih nepravilnosti”
• V EU je junija 2013 odobrila zdravilo Revlimid za zdravljenje bolnikov z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, povezanih z izolirano citogenetsko nepravilnostjo – delecijo 5q, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne.
• mehanizem delovanja nejasen
• povzroča citogenetsko remisijo in zmanjša potrebo po transfuzijah
Zdravljenje 4
• Bolniki z dobrim odgovorom na lenalidomid morda nikoli več ne potrebujejo transfuzije krvnih pripravkov.
• Pri mlajših bolnikih transplantacija kostnega mozga.
Zdravljenje 5
• Po podatkih Registra hematoloških bolnikov, ki obstaja od začetka leta 2012, je v Sloveniji registriranih 9 bolnikov.
• 5 bolnikov od teh se zdravi v SB M. Sobota.
MDS del(5q) MDS del(5q)
Demografski podatki
število bolnikov 5 (100%)
moški 1 (20%)
ženske 4 (80%)
starost (let) 77,25 (73 – 83)
sledenje (let) 5
Bolniki
Laboratorijski izvidi ob postavitvi diagnoze
hemoglobin (g/L) 77,8 (47 – 105)
neutrofilni granulociti (x 10⁹/L) 1,55 (1,1 – 2,5)
trombociti (x 10⁹/L) 370 (191 – 682)
Bolniki
Zdravljenje
transfuzija 4 (80%)
povprečno število enot krvi 38,5 (32 – 54)
eritropoetin 4 (80%)
lenalidomid 4 (80%)
porast koncentracije Hg po 1. krogu lenalidomida
33 (24 – 41)
Bolniki