BOLNIKI Z MIELODISPLASTIČNIM SINDROMOM del(5q) IN NJIHOVA

OBRAVNAVA V SB M. SOBOTA

Romana Rotdajč

09.04.2016

• MDS so klonske bolezni krvotvorne matične celice

• v ospredju znaki odpovedi kostnega mozga

• citopenija

• displazija ene ali več mieloičnih celičnih vrst

• hematopoeza je neučinkovita

• prehod v akutno mieloično levkemijo

Mielodisplastični sindrom

MDS = mielodisplastični sindrom; RA = refraktarna anemija; RAEB = RA s pribitkom blastov SZO = Svetovna zdravstvena organizacija Vardiman JW, et al. Blood 2009;114:937–51

kategorija opis Blasti v

kostnem mozgu, %

RA RA eritroidna displazija <5

RARS RA z enovrstno displazijo in prstanastimi sideroblasti (>15%) <5

RCMD Refraktarna citopenija z večvrstno displazijo <5

RCMD-RS RCMD in prstanastimi sideroblasti (>15%) <5

RAEB-1 Podskupina RAEB; <5% blastov v krvi; brez Auerjevih palčk 5–9

RAEB-2 Podskupina RAEB; 5–19% blastov v krvi; z Auerjevimi palčkami 10–19

MDS z izolirano del(5q)

MDS z izolirano delecijo kromosoma 5, 5q-sindrom

megakariociti - normalni do povečani z hipolobuliranimi jedri; brez Auerjevih palčk

<5

MDS neklasificirani MDS, ne sodi v nobeno od zgoraj naštetih kategorij <5

SZO klasifikacija vključuje v kategorijo MDS del(5q) tudi bolnike s sindromom 5q-.

3

MDS SZO-klasifikacija

• delecija 5q redka

• SZO izolirana del 5q, pogosteje znana kot del 5q

normalni kromosom 5 kromosom del (5q)

Mielodisplastični sindrom

*del(5q) with ≥2 additional abnormalities MDS = myelodysplastic syndromes; OS = overall survival

1. Greenberg P, et al. Blood 1997;89:2079–88 2. Haase D, et al. Blood 2007;110:4385–95 3. Mallo M, et al. Leukemia 2011;25:110–2

4. Giagounidis A, et al. Hematology 2004;9:271–7

MDS s kromosomskimi anomalijami

MDS del(5q)

Izolirana del(5q) del(5q)+1 dodatna

sprememba Kompleksna

sprememba*

vse MDS oblike

WHO MDS z izolirano del(5q)

5q– sindrom

OS = 4.8–68.4 mesecev1

OS = 24 mesecev2

OS = 7–80 mesecev2

OS = 66 mesecev3

OS = 107 mesecev4

5

MDS z izolirano del(5q) ni enaka kot ‘5q– sindrom’

*38% bolnikov s kompleksnim kariotipom v MDS-004 je napredovalo v AML AML = acute myeloid leukaemia; OS = overall survival; PRA = pure refractory anaemia; PSA = pure sideroblastic anaemia; RAEB = refractory anaemia with excess blasts; RCMD = refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RSCMD = refractory sideroblastic cytopenia with multilineage dysplasia;

Germing U, et al. Leuk Res 2000;24:983–92

Retrospektivna analiza 1.243 MDS bolnikov; 25 bolnikov po SZO klasifikaciji z izolirano MDS del(5q)

Ugodno: mediana OS = 116 mesecev

Majhno tveganje napredovanja v AML: frekvenca = 8%*

Ku

mu

lati

vno

- d

elež

pre

žive

tja

Meseci

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

p<0,0005

verj

etn

ost

Meseci

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

p<0,0005

RAEB II

RCMD RAEB I

RSCMD

PSA

5q- PRA

RCMD

5q-

RSCMD RAEB II RAEB I

6

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Bolniki z izolirano MDS del(5q) imajo ugodnejši potek bolezni, daljše preživetje in manj napredovanja v AML kot ostale skupine po SZO

MDS del(5q) in genetika

•Delecija na regiji (CDR) 5q32-331

•CDR regija regulira številne gene vključene v uravnavanje hematopoeze

•Izguba CDR dela vodi do razvoja bolezni1

1. Jädersten M et al. Haematologica 2011; 96: 177–80.

5q-sindrom je samo podskupina bolnikov, de novo MDS z delecijo med 31 in 33 krakom, kot

edino spremembo. *

MDS

MDS del(5q)+dodatna sprememba

Izolirana del(5q)

5q-sindrom

V krvi V kostnem mozgu

makrocitna anemija št megakariocitov normalno ali zvečano s hipolobuliranimi jedri

<5% blastov <5% blastov

normalno ali povečano št. trombocitov

brez Auerjevih palčk, izolirana del 5q

*Po SZO klasifikaciji.

BM = bone marrow; CDR = commonly deleted region RA = refractory anaemia; RARS = RA with ringed sideroblasts RBC-TD = red blood cell transfusion-dependent Giagounidis A, et al. Hematology 2004;9:271–7

Klinične in laboratorijske značilnosti

• bolj pogosta pri ženskah

• večina postane odvisna od transfuzij

• makrocitna anemija

• nizke ali normalne vrednosti levkocitov in nevtrofilcev

• normalne ali povečane vrednosti trombocitov

Morfološke značilnosti

• Pretežno RA ali RARS

• Hipolobularni megakariociti v kostnem mozgu

• <5% blastov v kostnem mozgu

Citogenetske značilnosti

• 5q – delecija med 31 in 33 krakom, kot edina sprememba

Molekularne značilnosti

• patogenetski procesi niso v popolnosti znani

• CDR na mestu 5q31–q33

• Haploinsuficienca tumor supresorskih genov pri CDR je najbrž vzrok patogenetskih procesov

5q– sindrom

9

Značilnosti bolnikov

• vzrok neznan

• posledica mutacije gena na celičnem nivoju

• staranje, kemikalije, kajenje, obsevanje, debelost, citotoksična kemoterapija

• bolj pogost pri ženskah nad 67 letom

5 q - sindrom

• opazovanje

• podporna terapija

• transfuzije

• antibiotiki

• kelacija

• lenalidomid

Zdravljenje 1

• poslabšanje anemije

• povišan serumski eritropoetin

• ni odgovora na rekombinantni humani eritropoetin

Zdravljenje 2

DAR = darbepoietin; EPO = erythropoietin MDS = myelodysplastic syndromes Kelaidi C et al Leuk Res 2008; 32:1049–53

Retrospektivna analiza 345 MDS bolnikov zdravljenih z eritropoetinom ali darbepoetinom

Odgovor na zdravljenje

del(5q) n=48

non-del(5q) n=297

Trajanje odgovora

46

64

p=0,03

0

70

bo

lnik

i, %

40

30

20

10

50

60

del(5q) n=48

non-del(5q) n=297

14

25

p=0,02

0

30

mes

eci

15

10

5

20

25

13

Slab odgovor na zdravljenje z EPO pri bolnikih z MDS del(5q) vs non-del(5q)

Endogene vrednosti EPO1

del(5q)

n=48

non-del(5q)

n=297

Slab odgovor na eksogeni EPO lahko pripišemo visokim vrednostim

endogenega ob postavljeni diagnozi bolnikov z MDS del(5q)

*Pretherapeutic levels EPO = erythropoietin MDS = myelodysplastic syndromes

1. Kelaidi C et al Blood 2006;108:757a 2. Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol 2003;120:1037–46

faktor vrednost točke vrednost točke

potreba po transfuziji*

<2 U/mesec

+2 ≥2

U/mesec –2

serumski EPO*

<500 U/l +1 >500 U/l –3

Predviden odgovor

točke >+1: 74%

točke –1 to +1: 23%

točke <–1: 7%

Algoritem za napoved odgovora na EPO2

350

EP

O, U

/l

300

250

200

150

100

50

0

14

Slab odgovor na zdravljenje z EPO pri bolnikih z MDS del(5q) vs non-del(5q)

• slabša kvaliteta življenja zaradi kronične anemije

• hipertrofično remodeliranje srca tekom bolezni

• odvisnost od transfuzij zmanjša preživetje pri MDS z malim tveganjem zaradi preobremenitve z železom, srčnega popuščanja in prehoda v akutno mieloično levkemijo

Zdravljenje 3

• Decembra 2005 je FDA odobrila uporabo lenalidomida “za zdravljenje od transfuzij odvisnih bolnikov, ki sodijo v skupino MDS z majhnim ali srednjim tveganjem, z delecijo 5q z ali brez dodatnih citogenetskih nepravilnosti”

• V EU je junija 2013 odobrila zdravilo Revlimid za zdravljenje bolnikov z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, povezanih z izolirano citogenetsko nepravilnostjo – delecijo 5q, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne.

• mehanizem delovanja nejasen

• povzroča citogenetsko remisijo in zmanjša potrebo po transfuzijah

Zdravljenje 4

• Bolniki z dobrim odgovorom na lenalidomid morda nikoli več ne potrebujejo transfuzije krvnih pripravkov.

• Pri mlajših bolnikih transplantacija kostnega mozga.

Zdravljenje 5

• Po podatkih Registra hematoloških bolnikov, ki obstaja od začetka leta 2012, je v Sloveniji registriranih 9 bolnikov.

• 5 bolnikov od teh se zdravi v SB M. Sobota.

MDS del(5q) MDS del(5q)

Demografski podatki

število bolnikov 5 (100%)

moški 1 (20%)

ženske 4 (80%)

starost (let) 77,25 (73 – 83)

sledenje (let) 5

Bolniki

Laboratorijski izvidi ob postavitvi diagnoze

hemoglobin (g/L) 77,8 (47 – 105)

neutrofilni granulociti (x 10⁹/L) 1,55 (1,1 – 2,5)

trombociti (x 10⁹/L) 370 (191 – 682)

Bolniki

Zdravljenje

transfuzija 4 (80%)

povprečno število enot krvi 38,5 (32 – 54)

eritropoetin 4 (80%)

lenalidomid 4 (80%)

porast koncentracije Hg po 1. krogu lenalidomida

33 (24 – 41)

Bolniki