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Déficits immunitaires primitifsDéficits immunitaires primitifs
Pauline SOULAS-SPRAUEL
CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC)
« Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité »
Service d’Immunologie clinique
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Plan du cours
II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK)
III. Anomalies du complément
IV. Anomalies des cellules phagocytaires
IV. Anomalies des cellules phagocytaires
I. DéfinitionV. Autres anomalies de l’immunité innée
VI. Conclusion
I. Définition
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-
NKB. Autres DIP avec anomalies
spécifiques des LTC. DIP avec anomalies spécifiques
des LB
III. DIP avec anomalies du complément
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires
V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée
VI. Conclusion
Plan du cours
• Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents éléments du système immunitaire
• diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves)
• le type d'infection est variable selon le type de déficit
• parfois association avec cancers ou maladies autoimmunes
I. Définition
I. Définition : fréquence
• SCIDs (Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/100000 naissances
• Agammaglobulinémies : 1/50000• Déficits immunitaires communs variables
(DICV) : 1/10000 à 1/50000• Déficit sélectif en IgA : 1/500
Fréquence des DIP : quelques exemples :Fréquence des DIP : quelques exemples :
I. Définition
Plusieurs classifications possibles :Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :
Plusieurs classifications possibles :Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :
• Développement lymphocytaire
• Présentation antigénique
• Réparation des cassures de l'ADN
• Commutation de classe des Ig
• Migration cellulaire
• Voie des TLRs
Rem : certaines affections incluent
des anomalies de pls de ces voies
I. Définition
• Destruction des pathogènes
intracellulaires
• Destruction des pathogènes
par la voie oxydative
• Voie cytotoxique
• Apoptose
• Complément…
Degré de sévérité du déficit
Degré de sévérité du déficit
• Si anomalie génétique sur une voie de
signalisation unique : à priori pathologie sévère
• Si anomalie génétique sur une voie redondante :
phénotype moins sévère
• sévérité va également dépendre du type de
mutation : atteinte d'un domaine important de la
protéine ou non ?
I. Définition
Le type d'infection peut orienter sur le type de DIPLe type d'infection peut orienter sur le type de DIP
Système/cellules atteints
LB, anticorps
Cellules phagocytaires
Complément
LT CD4+
LT CD8+
NK
Germes
bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae)
Id
Id + N. meningitidis...
infections opportunistes (cf
VIH)
virus
herpes virus
I. Définition
Les Déficits Immunitaires Combinés SévèresLes Déficits Immunitaires Combinés Sévères
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-
NK
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-
NK
Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2.
Bébés « bulle »
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-
NK
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-
NK
. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT
1
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
1T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
gène IL7Rα : développement Tgène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou
aux 3 lignées
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou
aux 3 lignées
2
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
2
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK
gène γc : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NKgène JAK3 : signalisation récepteurs de cytokinesgène CD45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK
Le déficit en chaîne c des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n°2)
Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
2T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
CD45
Régulation d’autres kinases
J Clin Invest, 2007, 117, 2083
Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165
Déficience en c : essais de traitement par thérapie géniqueDéficience en c : essais de traitement par thérapie génique
Thérapie possible : greffe de
cellules souches hématopoïétiques
d'un donneur compatible (parent,
fratrie)
Pb : manque de donneurs
compatibles
Alternative : thérapie génique
CD34+ haematopoietic progenitor cell
Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165
Déficience en c : essais de traitement par TGDéficience en c : essais de traitement par TG
Science, 2003, 302, 415
J Clin Invest, 2007, 117, 1456
Déficience en c : essais de traitement par TGDéficience en c : essais de traitement par TG
Résultats préliminaires très encourageants : 9/10
patients développent des fonctions T normales
Pb : 3 patients ont développé après pls années
une leucémie T
Causé par l'intégration du rétrovirus dans un
locus contenant l'oncogène LMO2
L'expression de LMO2 dans les cellules T matures
conduit alors à une prolifération incontrolée des
LT
Déficience en c : essais de traitement par thérapie géniqueDéficience en c : essais de traitement par thérapie génique
3
3
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
3
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3
lignées
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3
lignées
. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB
gène Rag1/Rag2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ
L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2
Rappel sur la recombinaison VDJ
De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+
Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+
Artemis est une protéine impliquée dans la
recombinaison VDJ Artemis est une protéine également impliquée
dans la réparation des cassures de l'ADN
Exemple d'une famille
présentant des mutations du
gène artemis
maladie génétique récessive
associée à une
radiosensibilité des cellules
Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627
Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations
Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations
Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris
Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à
une perte partielle de fonction de la protéine :
troncation de la partie C-terminale de la
protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID
Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à
se développer : ces lymphocytes ont un répertoire
polyclonal
Chez ces patients est souvent associé un
développement de leucémie B ; dû au défaut de
réparation des cassures de l'ADN
Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
4
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
4
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux
3 lignées
II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux
3 lignées
. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK
gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire
Essai de TG dans la maladie ALD :
Essai de TG dans la maladie ALD :
ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada
Science, 2009, 326, 805
Essai de TG dans la maladie ALD :
Essai de TG dans la maladie ALD :
NEJM, 2009, 360, 447 TG efficace Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) ?
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
= classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment)
. Autres anomalies de développement des LT :. Autres anomalies de développement des LT :
Syndrome de Di George : gène TBX
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
. Anomalies d’activation des LT :. Anomalies d’activation des LT :
+ déficit CD40-CD40L (cf hyper IgM3)
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
. Anomalies de fonction des LT :. Anomalies de fonction des LT :
Maladie : XLP : syndrome
lymphoprolifératif lié à l'X
Mutation du gène SH2D1A = SAPLTeff
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT4. Anomalies de régulation des LT :4. Anomalies de régulation des LT :
Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermal-dystrophy-syndromeMutation du gène AIRE
Souris AIRE KOSouris AIRE KO
Aire KO mice
WT mice
Science, 2002, 298, 1395
Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes
AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.
Les auteurs ont purifié les ARN des cellulesMECs de souris AIRE KO et WT, ont préparéles ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes murins présents sur une puce à ADN.
L’absence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de l’expression d’un nombre important de gènes dans les cellules MECs
Rôle du gène AIRERôle du gène AIRE
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies
spécifiques des LT4. Anomalies de régulation des LT :4. Anomalies de régulation des LT :
Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X-linked syndromeMaladie endocrinienne et autoimmuneDéficit en cellules T régulatricesMutation du gène FoxP3
ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndromeMutation de plusieurs gènes de l’apoptoseProlifération des LT et LB : nombre ecessif de LT DN CD4-/CD8-
Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie
Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
+ Artemis…
= DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment)Hypo ou agammaglobulinémies
1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle :1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle :
Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques
des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques
des LB :2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
Rappel sur la diversification du répertoire B
AID
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig
SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
a. Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM)
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Hyper-IgM2 :Déficit AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase)Enzymes exprimés dans les LBDéfaut du processus de switch Hyper-IgM3 :Déficit CD40 exprimé sur les LBHyper-IgM4
Hyper-IgM1 :Déficit CD40L exprimé sur les LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
Comprend :
des anomalies de signaling par le CD40
impliquant les LT
des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à
des déficits de commutation isotypique des Ig
Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le
traitement par des Ig est en général efficace
a. Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM)
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
Déficit en AIDDéficit en AID
défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch
activité enzymatique anormaleactivité enzymatique normale
Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855
b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855
Déficit en I (NEMO) : voir partie V.
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
c. DICV
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
DICV : déficit immunitaire communs variables
Les DICV sont caractérisés par un
déficit en anticorps IgG et IgA
Sont diagnostiqués plus tard dans
la vie au décours d'infections
répétées type otites, sinusites...
Nombre LB souvent normal
Défaut de différenciation en
cellules plasmocytaires
Taux d'IgM svt normal
c. DICV2. Anomalies de fonction des LB matures :
d. Déficit sélectif en IgA
Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD1
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
CONCLUSION :
II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
CONCLUSION :
III. DIP avec anomalies du complément :III. DIP avec anomalies du complément :
Rappel sur le système du complément
III. DIP avec anomalies du complément :III. DIP avec anomalies du complément :
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes :1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes :
a. Neutropénies congénitales sévères :
gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN+ autres gènes
b. Neutropénies cycliques :
gène ELA2 (elastase 2)
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
2. Anomalies de migration des phagocytes :2. Anomalies de migration des phagocytes :
Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD2)
Déficit en sous unité CD18 d’intégrine 2 (LAD1)
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
3. Anomalies de fonction des phagocytes :3. Anomalies de fonction des phagocytes :
a. Maladies granulomateuses chroniques :
gènes CYBA et CYBB : transporteurs d’elections (production ROS)+ défauts de la voie de la NADPH oxydase
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
3. Anomalies de fonction des phagocytes :3. Anomalies de fonction des phagocytes :
b. Déficits de la voie de l’IFN- :
MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
Tyk2
Boucle d’amplification de la production d’IL-12/IL-23
V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée :V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée :
Déficits dans la voie de NF-kB :
NEMO = I-
IL-1R
2. Déficits dans la voie TLR/IL-1R :
IRAK-4MyD88
3. Déficits dans la voie TLR3/UNC93B :
TLR3UNC93B
UNC93B
VI. Conclusion :VI. Conclusion :
DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire
DIP illustrent rôle vital de l’immunité innée et adaptative dans la défense contre les infections
Autres DIP : exemples :
• voie cytotoxique LT CD8+
• Maladies autoinflammatoires : TNF-R etc…
Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165