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Dominique Guerrot
Cours DES - 31 Mai 2012
Anomalies du Transport Rénal du NaTubulopathies Héréditaires & HTA
Monogéniques Rénales
Réabsorption du Na le long du Néphron
200 l à 140 mmol/lsoit 650 g
1,5 l à 200 mMsoit 6,5 g
Transports Tubulaires : Notions de Base
Na+
X
Na+
X
Na+
Voie paracellulaire
Voie transcellulaire
3Na+
2K+
ATPSang (CPT)
Pôle baso-latéral
UrinePôle apical
(3)Na+
(2)K+
Na+(3)
K+ K+
mV± ±
Na+Na+
Na+
Na,K-ATPase
Transports Tubulaires : Notions de Base
Anse de Henlé
(2)K+
Ca2+
Mg2+
Urine Sang
(3)Na+
(2)K+
Na,K-ATPase
NKCC2
(3) Na+
(3) K+
(6) Cl-
(2)Cl-
(4)Cl-
CLCK2
(3) K+
ROMK
Anse de Henlé
(2)K+
Ca2+
Mg2+
(3)Na+
(2)K+
Na,K-ATPase
NKCC2
(3) Na+
(3) K+
(6) Cl-
(2)Cl-
(4)Cl-
CLCK2
(3) K+
ROMK
Anse de Henlé
S = +3 S = -3
(2)K+
Ca2+
Mg2+
(3)Na+
(2)K+
Na,K-ATPase
NKCC2
(3) Na+
(3) K+
(6) Cl-
(2)Cl-
(4)Cl-
CLCK2
(3) K+
ROMK
Anse de Henlé
S = +3 S = -3
5-10 mV + -
(2)K+
Ca2+
Mg2+
(3)Na+
(2)K+
Na,K-ATPase
NKCC2
(3) Na+
(3) K+
(6) Cl-
(2)Cl-
(4)Cl-
CLCK2
(3) K+
ROMK
Anse de Henlé
S = +3 S = -3
5-10 mV + -
FurosémideBumétanide
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE I (mutation SLC12A1)
Syndrome de Bartter Type I
NKCC2
Syndrome de Bartter Type I
• Polyurie massive dès la période intrautérine
• Hydramnios
• Perte de sel dès la naissance
• Hypercalciurie
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE II (mutation KCNJ1)
Canal potassique ROMK
Syndrome de Bartter Type II
Syndrome de Bartter Type II
• Polyurie massive dès la période intrautérine
• Hydramnios
• Perte de sel dès la naissance
• Hyperkaliémie
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE III (mutation CLCNKB)
Canal chlore ClCKB
Syndrome de Bartter Type III « Classique »
Syndrome de Bartter Type III « Classique »
• Phénotype très variable
• En général :
• Début post natal
• Hypomagnésémie modérée
• Pas d’hypercalciurie
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE IV (mutation BSND)
Barttine: Sous-unité β de CLCKA&B
B
Syndrome de Bartter Type IV/V
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE V (mutation CLCKA&B)
Syndrome de Bartter Type IV/V
• CLCKB, exprimée dans le tubule rénal et dans
les cellules marginales de la strie vasculaire de
l’oreille interne
• Surdité congénitale
• Sévérité +++ du syndrome de perte de sel
Tube Contourné Distal
5-10 mV- +Urine Sang
Ca2+
ECaC
Cl- CLCK
NCC
Na+
Cl-
Na+
K+
K+
Thiazide
(1) Ca2+
(3) Na+
Ca2+
Tube Contourné Distal
Génétique du Tube Contourné Distal et Na
• Diminution réabsorption Na– Bartter Type III (ClCKB)
– Gitelman (NCC)
• Augmentation réabsorption Na– Gordon = HHF = Pseudohyperaldo Type II (WNKs)
SYNDROME DE BARTTER de type III (mutation CLCNKB)
Syndrome de Bartter Type III
SYNDROME DE GITELMAN (mutation SLC12A3)
Syndrome de Gitelman
Syndrome de Gitelman
Gitelman: 25 cas / million HCTZ: ~ 1% population caucasienne
• Hypomagnésémie < 0,75 mmol/l
• Hypocalciurie Ca u / Créat u < 0,2 mmol/mmol
• Hyperaldostéronisme secondaire• Hypokaliémie < 3,5 mmol/l
• Alcalose métabolique HCO3 > 28 mmol/l
Gitelman, Trans Am Physicians 1966 Knoers, OJRD 2008
Contraction du volume extracellulaire Réabsorption accrue de sodiumdans la branche ascendante anse Henle via activation NKCC2
Augmentation du voltage transépithélial
Réabsorption accrue du calcium dans le tubule proximal
Ca2+
Favre G, CJASN 2012
Inconstante
Mécanisme supposé de l’hypocalciurie
Diminution expression TRPM6 dans TCD Baisse réabsorption Mg
Mg+
Nijenhuis, J Clin Invest 2005Voets, J Biol Chem 2004
Mécanisme de l’hypomagnésémie
Inconstante
+ /- Diminution potentiel de membrane
Mécanisme de l’hypokaliémie
Fuite sodée Hypovolémie Activation SRAA
PA d
iast
oliq
ue
PA sy
stol
ique
Ji, Nature Genetics 2008
Série Française: HTA chez 4/15 patients, en particulier après 40 ans
L’hypertension artérielle n’écarte pas le diagnostic
Pression artérielle et syndrome de Gitelman
Balavoine, EJE 2011
Présentation clinique
Balavoine, EJE 2011 Lin, JCEM 2005
• Age moyen au diagnostic : 24 à 36 ans
• Patients symptomatiques : > 60%
• Mais diagnostic fortuit fréquent ++
Présentation clinique
Cruz, Kidney Int 2001
n =50
Très Fréquentes Fréquentes Occasionnelles Rares
(>50%des patients) (20-50% des patients) (<20% des patients) (Cas rapportés)
Appétence pour le sel Malaise Survenue avant 6ans Crises convulsives
Crampes, faiblesse musculaire, douleur
Polyurie Retard de croissance Tachycardie ventriculaire
Asthénie Arthralgies Ataxie Rhabdomyolyse
Vertige Chondrocalcinose Signe de Trousseau, tétanie
Vision floue
Nycturie Allongement de l’espace QT
Vomissements Pseudotumeur cérébrale
Soif, polydipsie Accès fébriles (enfant) Constipation Calcifications sclérochoroïdales
Paresthésies Enurésie
Palpitations Paralysie
Hypotension artérielle
Riveira- Munoz, Pediatr Nephrol 2007
Présentation clinique
Présentation clinique
Cruz, Kidney Int 2001
Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes
Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des casQuand hypokaliémie
Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes
Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas
Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l*
Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)7 mutations récemment rapportées
Quand hypokaliémie
2 mutations pathogènes15 patients
- 6 homozygotes- 9 hétérozygotes composites
Une mutation hétérozygote 6 patients
Pas de mutation pathogène5 patients
* exclusion prise de laxatifs, diurétiques,alcool, drogues, HAP, réglisse Balavoine, EJE 2011
Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes
Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas
Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l
Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)7 mutations récemment rapportées
Quand hypokaliémie
2 mutations pathogènes15 patients
- 6 homozygotes- 9 hétérozygotes composites
Une mutation hétérozygote 6 patients
Pas de mutation pathogène5 patients80% de mutations de SLC12A3
Balavoine, EJE 2011
Formes graves
Arythmies cardiaques décrites dans le syndrome de Gitelman
Quelques cas d’arrêt cardiaque
Allongement intervalle QT dans 50% des cas
Bettinelli, Kidney Int 2002
Formes graves
Défauts de perfusion
myocardique à l’effort
Scognamiglio, Eur J Clin Invest 2008
64±5%
43±9%
65±4%
78±5%
FEV
G %
Formes graves
Rhabdomyolyse liée à l’hypokaliémie
Von Vigier RO, Pediatr Nephrol 2010
Une dizaine de cas décrits
Eviter hypokaliémie profonde <2,5mmol/l(sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium)
Consulter rapidement en cas de diarrhée, vomissementsLutte contre hyperaldostéronisme secondaire: réhydratation, NaCl
si QT allongé: Objectif K > 3mmol/l Eviter sports de compétition Attention aux excès d’alcool Attention aux traitements qui allongent le QT
Cortesi, Pediatr Nephrol 2010
Prévention arythmie et rhabdomyolyse
Chondrocalcinose articulaire
Gutierrez, Rheumatology 2010
Calcifications ligament transverse de l’atlas
Calcifications méniscales
Hypomagnésémie
Diminution solubilité pyrophosphate Ca
Syndrome de Gitelman et grossesse
Première grossesse Deuxième grossesse
Balavoine, EJE 2011
Syndrome de Gitelman acquis
Syndrome de Gougerot-Sjogren
Anticorps anti NCCT ?
Kim YK, Am J Kidney Dis 2008
Après transplantation rénale (… donneur atteint)
Bansal , Int Urol Nephrol 2011
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Colussi, CJASN 2007
Administration HCTZ 50 mgMesure excrétion fractionnelle Cl maximale induite par le diurétique dans les 3 heures (recueil urinaire/30mn)
Cohorte de patients GS ou BS prouvé génétiquement
GS, n=41 (18 enfants, 22 adultes)BS n=7 (5 types 1, 2 types III)Pseudo BS, n=3 (2 prises cachées de diurétique, 1 vomissement)
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Colussi, CJASN 2007
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Colussi, CJASN 2007
Recherche mutation du gène SLC12A3
- Atteinte autosomique récessive- Gène SLC12A3 situé en 16q13, codant pour NCCT- Plus de 110 mutations décrites
Simons, Nat Genet 1996
2 tubes EDTAA adresser au Dr Vargas-PoussouDépartement de GénétiqueService du Pr Jeunemaitre HEGP 20- 40 rue Leblanc75908 Paris cedex 15
Tubulopathies avec Perte de Na : Résumé
Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008
Génotype / Phénotype
Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008
Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH
Pseudohypoaldo type II ou Hypertension Hyperkaliémique Familiale
• Transmission autosomique dominante
• Hyperkaliémie
• Acidose métabolique hyperchlorémique
• Rénine basse, aldostérone normale/basse
• Petite taille, retard intellectuel, anomalies dentaires
• Sensibilité aux thiazidiques et régime sans NaCl Garovic, Nat Rev Neph 2008
Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH
ProbandMotherDaughterSon
365810 6
MFFM
26.225.417.815.2
160/100170/95120/80110/70
5.6-6.45.2-5.75.3-5.5 5.5-5.8
74654237
P.R.A(ngAI/ml/h)
18-262217-2116-20
111112111113
0.08-0.50.4
152-14491
++ +++++
ProbandMotherDaughterSon
Age(years)
Sex(M/F)
BMI(Kg/m2)
BP(mmHg)
K+(mmol/L)
Creatinine(µmol/L)
CO2T(mmol/L)
Cl-(mmol/L)
Aldo(pg/ml)
Responseto HCTZ
X.Jeunemaître
Hoorn EJ, JASN 2011
WNKs - Je te tiens tu me tiens….
L-WNK1 KS-WNK1
WNK1 Expression
Cl-Na+Cl-
NCC
WNK4
L-WNK1 KS-WNK1
K+
ROMK
WNK4
claudinsP
ENaC Na+
L-WNK1
SGK1
Nedd4-2
pP
ECaC Ca2+
APICAL
BASOLATERAL
P
rP
Ex1 Ex4a
?
KS-WNK1
WNKs
X.Jeunemaître
L-WNK1 KS-WNK1
WNK1 Expression
Cl-Na+Cl-
NCC
WNK4
L-WNK1 KS-WNK1
K+
ROMK
WNK4
claudinsP
ENaC Na+
L-WNK1
SGK1
Nedd4-2
ECaC Ca2+
APICAL
BASOLATERAL
P
?
KS-WNK1
Régime Riche en K+
WNKs
X.Jeunemaître
L-WNK1 KS-WNK1
WNK1 Expression
Cl-Na+Cl-
NCC
WNK4
L-WNK1 KS-WNK1
K+
ROMK
WNK4
claudinsP
ENaC Na+
L-WNK1
SGK1
Nedd4-2
pP
ECaC Ca2+
APICAL
BASOLATERAL
P
rP
Ex1 Ex4a
?
KS-WNK1
FHH deletion
WNKs
X.Jeunemaître
Hyperkaliémie du Gordon : 2 Mécanismes
(1) Augmentation activité NCC entraîne
diminution de la charge en Na au CCD
(1) Moindre échange Na/K secondaire
(2) Diminution de l’activité de ROMK
Garovic, Nat Rev Neph 2008
Canal Collecteur
30-60 mV +-
Na+(3)(3)Na+
(2)K+
(2) K+
ENaC
ROMK
Urine Sang
Na,K-ATPase
CCD: Cellule Principale
Rôle central du MR
Staruschenko A, Comp Physiol 2012
SpironolactoneEplérénone
Amiloride
Génétique du Canal Collecteur et Na
• Diminution réabsorption Na
– Perte de fonction MR – Perte de fonction ENaC
• Augmentation réabsorption Na
– Excès Apparent en Minéralocorticoïdes (11bHSD2)– HTA Exacerbée par la Grossesse (MR L810)– Liddle (ENaC)
Perte de Fonction du MR (Pseudohypoaldo 1)
• Perte de NaCl néonatale
• Tendance à l’hyperkaliémie
• Hyperaldo secondaire
• Amélioration avec supplémentation NaCl
Transmission Autosomique dominante Sporadique
Autosomique récessive
Retard de croissance Vomissements
Présentation clinique
Perte de sel variable Déshydratation
Perte de sel importante Déshydratation sévère Infections du système respiratoire
Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, aldostéronémie et réninémie élevées
Paramètres biologiques
Traitement Supplémentation en sodium
Mécanisme pathogénique
Résistance rénale aux minéralocorticoïdes
Résistance généralisée aux minéralocorticoïdes
Anomalie génétique Mutations de hMR Mutations des sous-unités de ENaC
Forme rénale Forme généralisée
Pseudo Hypoaldostéronismes Type 1
HTA Monogéniques
Garovic, Nat Rev Neph 2008
11-bHSD2
White PC, Hypertension 1996
Déficit en 11-bHSD2 (AME ou acquis)
White PC, Hypertension 1996
Excès Apparent en Minéralo (AME)
Pathologie autosomique récessive rareHTA sévère dès les premiers mois ou années de vieHypokalémie ++, alcalose métaboliqueHypercalciurie, néphrocalcinoseRénine et Aldo effondrées
Déficit en 11 BHSD2
Traitement - restriction sodée- glucocorticoides- antialdostérones, modamide- autres antihypertenseurs
White PC, Hypertension 1996
Hypertension exacerbée par la grossesse
La progestérone est un activateur puissant du récepteur MR_L810 (antagoniste sur le MR sauvage)
La spironolactone est agoniste sur MR_L810 (antagoniste sur le MR sauvage)
Na+(3)(3)Na+
(2)K+
(2) K+
ENaC
Suite et fin … Lise !