Scomparsa della forma attiva di un farmaco
dall’organismo
Fine dell’attività del farmaco
Due sistemi di eliminazione:
escrezione
metabolismo
Eliminazione dei farmaci
Escrezione dei farmaci
•Attraverso i reni con l’urina
•Attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci
•Attraverso i polmoni
•Attraverso il latte (via accessoria)
•Attraverso il sudore (scarso rilievo)
•Attraverso la saliva (trascurabile)
•Attraverso le lacrime (trascurabile)
Artificiali
Escrezione dei farmaci
Il rene Il rene
1. bilancio idrico/salino
2. equilibrio acido/base
3. regolazione p.a.
4. escrezione metaboliti
Il rene
Il nefrone
Filtrato glomerulare:
120-130 ml/min
Lunghezza complessiva
dei tubuli:
80 Km
Flusso renale:
1.2 l/min
Funzioni del rene:
Filtrazione
Riassorbimento
Secrezione
La funzione del rene
Escrezione
Diffusione passiva
Diffusione acquosa attraverso i pori acquosi
1° step: la filtrazione glomerulare
Dimensione delle molecole
Carica delle molecole
Forma delle molecole
Sostanza MW Filtrabilitá
relativa
H2O 18 1
Na+ 23 1
Glucosio 180 1
Inulina 5500 1
Mioglobina 17000 0.75
Albumina 69000 0.005
+
-
neutro
% f
iltr
azio
ne
Diametro molecola
Dimensione delle molecole
Carica delle molecole
Forma delle molecole
1° step: la filtrazione glomerulare
Pressione di Filtrazione
Pf = Pc – (Pb + Po)
Pf = 60 – (18 + 32) = 10 mmHg
Pf = pressione netta di filtrazione
Po = pressione osmotica del sangue
Pc = pressione del sangue nei capillari del glomerulo
Pb = pressione idrostatica nella capsula
Diffusione passiva:
H2O, Soluti, Urea, Cl-
2° step: riassorbimento tubulare
Trasporto con carrier
AA, glucosio, Na+
2° step: il riassorbimento tubulare
Diffusione passiva
Per composti come acidi e basi deboli, il
riassorbimento varia in funzione
di pKa e del pH urinario.
• alcalinizzazione delle urine (somministrazione di
NaHCO3) aumento della velocità di escrezione di
acidi deboli (es., salicilati, barbiturici);
• acidificazione delle urine (somministrazione di
NH4Cl) aumento della velocità di escrezione di
basi deboli (es. amfetamine).
Urina alcalina:
Aumento
escrezione acidi
(barbiturici in
overdose)
Influenza del pH
Urina acida:
Aumento
escrezione basi
(amfetamina in
doping)
Influenza del pH
2° step: riassorbimento tubulare
Trasporto "attivo”
Diffusione facilitata - 70 eV
ANIONI ORGANICI (glicina, solfato, ac glucuronico)
(OAT) sistema di trasporto attivo, aspecifico,
importante per alcune classi di farmaci (penicilline,
cefalosporine, salicilati, diuretici, ecc.)
CATIONI ORGANICI (gruppo aminico carico)
(OCT) sistema di trasporto importante per ammine
endogene e diversi farmaci (alcaloidi, esametonio,
morfina, ecc)
I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco
legata alle proteine:
3° step: la secrezione tubulare
Sistema di trasporto di ioni organici
OCT e OAT
name Protein name Expression /
Localization
Substrates
endogenous
Substrates
exogenous
Transport
Type
SLC22A1 hOTC1 liver, kidney organic cations
acyclovir,
amantadine,
desipramine,
ganciclovir,
metformin
facilitated
transporter
SLC22A2 hOTC2 kidney, brain organic cations
amantadine,
cimetidine,
memantine
facilitated
transporter
SLC22A3 hOTC3
kidney, liver,
skeletal muscle,
placenta, heart,
lung, brain
organic cations Cimetidine facilitated
transporter
SLC22A6 hOAT1 kidney, placenta,
brain organic anions
penicillin,
torasemid,
acyclovir,
methotrexate,
zidovudine, PAH
exchanger
SLC22A8 hOAT3
kidney, liver,
brain, skeletal
muscle,
developing bone
organic anions,
estrone sulfate,
DHEA-S
cimetidine,
methotrexate,
zidovudine, PAH
exchanger
SLC22A hOAT4 kidney, placenta
organic anions,
estrone sulfate,
DHEA-S
Ochratoxin asymmetric
exchanger
Riassorbimento
Attivo Composti endogeni
(vitamine, zuccheri,
aminoacidi)
Passivo Farmaci
Secrezione (carrier)
Farmaci organici anionici
Farmaci organici cationici
Riassumendo…..
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
PER VIA RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni
superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione
dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume
delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente
Fattori che influenzano
il processo di eliminazione dei farmaci
assenza di legame con le
proteine plasmatiche
elevata idrofilia
grado di ionizzazione
sistemi di trasporto attivo
tutti i fattori che
influenzano la funzionalità
renale ed epatica
età
gravidanza
condizioni patologiche
Drug Metab. Pharmacokinet. 23 (4): 223–235 (2008).
Polymorphisms in human OCTs
• Metformina
• Cisplatino
• Dipende da filtrazione, secrezione e riassorbimento
• Dipende dal flusso ematico renale = 650-700 ml/min
• Filtrazione glomerulare = 125 ml/min
CLpl (ml/min) = ([Farmaco]ur x flusso) /[Farmaco]pl
Escrezione urinaria
La velocità di eliminazione renale (Vel) varia con
la concentrazione plasmatica, Cp, seguendo una relazione
di proporzionalità diretta
Vel = CL x Cp.
CL = Vel/Cp
La clearance è quindi la velocità di eliminazione
normalizzata rispetto alla concentrazione plasmatica.
Velocità di eliminazione renale
CLEARANCE (ml/min) = Cu x V
Cp Cu = Concentrazione del farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
Cp = Concentrazione del farmaco nel plasma
Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza
Clearance
Clearance totale e clearance d’organo
• La clearance misura la capacità depurativa totale
dell’intero organismo.
• Nel caso di xenobiotici eliminati tramite diverse
vie (metabolismo epatico, escrezione renale ecc.),
ciascun organo contribuisce per una certa
percentuale.
La clearance totale è quindi pari alla somma delle
singole clearance d’organo.
Cl = Flusso ematico x (Ca – Cv)/Ca
Ca e Cv sono le concentrazioni arteriosa (all’ingresso nell’organo) e venosa (all’uscita). Il rapporto (Ca – Cv)/Ca è definito indice (o rapporto) di estrazione ed è costante (indipendente da Cp, se non intervengono fenomeni di saturazione).
CLEARANCE DI ORGANO
Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale CL Cle CLr
Clearance metabolica
CLm
Clearance biliare
CLb
Clearance totale
Eliminazione fecale e
circolo entero-epatico
• Quantitativamente importante per molti farmaci.
• L’importanza relativa dell’escrezione biliare di un
farmaco dipende dal PM della sostanza o dei suoi
metaboliti: è trascurabile per composti con basso
PM (<325 Da) e aumenta all’aumentare del PM.
• I farmaci coniugati con acido glucuronico e con
glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile
Escrezione biliare-intestinale
trasporto attivo:
anioni, cationi
acidi biliari
sostanze neutre
Tetracicline
Cloramfenicolo
Steroidi
Morfina glucuronide
Acidi biliari
Estrogeni
Vitamina D
Vitamina B12
Esistono almeno 4 sistemi di trasporto negli epatociti: 2 per gli anioni, 1 per i cationi ed 1 per i
composti neutri.
classe [bile]/[plasma] meccanismo
A:
Na, K, Hg, glucosio,
ecc
circa 1 ??
B:
ac. biliari, bilirubina,
Pb, As, ecc
>1
(10-10000)
Trasporti attivi
C:
Zn, Fe, Cr, ecc
<1 ??
OAT2
OATP 1B1, 1B3
2B1
NTCP
OCT1
MRP1,3
MRP2
MDR1,3
Hepatocyte
Bile
Blood
Il trasporto nel fegato
OATP= Organic Anion Transporting Polypeptides
Ligandine Proteina Z
Plasma pravastatin concentration-time profiles in eight subjects
with a SLCO1B1 variant haplotype and in eight controls
after treatment with 40 mg pravastatin daily for 3 weeks (see text
for study design and characteristics of the subjects).
Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 2, February 2007
Quasi tutti i farmaci passano nel latte
(capillari alveoli della ghiandola mammaria)
Il passaggio dal plasma al latte avviene principalmente per diffusione passiva, ed è
quindi influenzato da:
legame alle proteine plasmatiche
liposolubilità (?)
pKa: il pH del latte (6,5-7,2) è leggermente più acido di quello
del plasma (7,4) favorita l’escrezione di basi deboli.
peso molecolare
Escrezione nel latte
Farmaci e latte materno
• Antitumorali possibile immunosoppressione riportata per
methotrexate e ciclofosfamide, oltre al rischio generale a
distanza
• Bromocriptina soppressione dell'allattamento
• Cloramfenicolo depressione midollare
Farmaci da evitare
cloramfenicolo methotrexate bromocriptina
• Acido nalidixico emolisi in bambini con deficienza congenita di G-6-PDin dosi elevate puo' essere tossico per il lattante
• Aminofillina irritabilità
• Amiodaronesi ritrova ad alte concentrazioni nel latte
• Aminoglicosidi basso indice terapeutico ed emivita protratta nei neonati
• Analgesici oppiacei sindrome da astinenza in bambini di madri dipendenti
• ASA da evitare in dosi elevate, dosi occasionali permesse
• Atropina effetto anticolinergico in lattanti intolleranti
• Benzodiazepine sedazione con dosi ripetute
• Corticosteroidi depressione surrenalica ad alti dosaggi
• Diuretici alcuni sembrano sopprimere la lattazione
• Fenobarbital sonnolenza per elevate concentrazioni plasmatiche materne
Alcuni farmaci da tenere sotto controllo
• FATTORI:
– Solubilità plasmatica
– Output cardiaco
– Respirazione
Escrezione polmonare
Aria esterna
Superficie alveolare
circolo
Spazio
morto
alveolare
CLEARANCE POLMONARE
Anestetici volatili
120 3 30 60
Tensione
alveolare
(mm Hg)
Tempo (min)
N2O
Alotano Etere
Escrezione polmonare è inversamente proporzionale alla solubilità nel plasma
41
Tempo
Co
ncen
trazio
ne p
lasm
ati
ca
di fa
rmaco
(u
nit
à a
rbit
rari
a)
100
50
0
iniezione t1/2
iniettati 100 mg
iniettati 50 mg
Il tempo di
dimezzamento del
farmaco non dipende
dalla grandezza della
dose somministrata
Un parametro farmacocinetico importante:
il tempo di dimezzamento o emivita (T1/2)
E’ il tempo necessario
perché la concentrazione
si dimezzi ed è costante
per ogni farmaco
(Cinetica di ordine 1)
Ricordate????
43
60
30
10
5
Quando la cinetica di eliminazione è di I° ordine, il tempo necessario affinché Cp si dimezzi è costante (qualunque sia il
valore iniziale di Cp). Tale valore temporale è chiamato
emivita o tempo di dimezzamento (t1/2).
Emivita
Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%
N° di t½ Frazione di farmaco rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
T1/2 = 0.693 / Ke
Tempo di emivita (t1/2)
• Necessario per determinare:
– Intervallo tra dosi successive di farmaco
– Durata dell’effetto benefico o tossico
– Tempi di sospensione
• Per le reazioni di I° ordine
– t1/2 SEMPRE costante
– t1/2 = 0.693 / K
46
47
•Sono necessarie circa
5-7 emivite per
raggiungere lo steady-
state
•Somministrando un
farmaco a intervalli di
una emivita si
ottengono minime
oscillazione della
concentrazione ematica
intorno a quella
terapeutica (steady-
state)
0 4 8 12 0
20
40
60
80
[C]
pla
smat
ica
( μ
g/m
l)
Emivite
100 Steady-state
Steady-state
48
EMIVITE APPROSSIMATIVE DI ALCUNI FARMACI
NEI NEONATI E NELL’ADULTO
Farmaco Età Neonati
emivita (ore)
Adulti
emivita (ore)
DIAZEPAM 25-100 15-25
FENOBARBITALE 0-5 giorni
5-15
16-30
200
100
50
64-140
SALICILATO 4.5-11 2-4
TEOFILLINA neonato
bambino
13-25
3-4
5-10
• I farmaci tendono ad alterare l’equilibrio omeostatico dell’organismo
• Spesso l’organismo risponde cercando di ripristinare l’equilibrio iniziale
• La risposta complessiva alla somministrazione del farmaco è la risultante dell’effetto del farmaco e
della risposta dell’organismo
CONCLUSIONI