FARMACI ANTITUMORALI

FARMACI ANTITUMORALI

Esistono diverse possibilit e strategie per il trattamento farmacologico dei tumori.

Strategie:

chemioterapia classica ( colpisce cell. proliferanti

endocrinoterapia ( si depriva la neoplasia di un ormone essenziale, ovviamente diretto a quelle neoplasie che necessitano di ormoni per crescere (ad es cancro della mammella)

immunoterapia ( si stimola una risposta immunologica nei confronti del tumore (usando ad es . IL-2 ricombinante)

anticorpi monoclonali ( possono distruggere il tumore

transduction therapy ( si pu interferire con pathway essenziali per la crescita neoplastica

terapia genica

CHEMIOTERAPIA CLASSICA

un insieme eterogeneo di molecole che hanno in comune la caratteristica di partire da un presupposto comune : le cellule tumorali hanno un indice di proliferazione pi alto rispetto alle cellule normale. Quindi questi farmaci colpiscono cell. in crescita che si stanno dividendo (cell. ciclanti).

Siccome esistono diversi modi di colpire i processi della replicazione cellulare, possibile fare una ulteriore classificazione di questi farmaci:

F. che danneggiano il DNA ( alchilanti ( sono F. che trasferiscono unit carboniose al DNA danneggiandolo

F. che inibiscono la sintesi degli acidi nucleici ( antimetaboliti ( sono F. strutturalmente simili ai veri metaboliti, ma una volta inglobati danneggiano la cell fino a farla morire

F. che inibiscono la mitosi ( veleni del fuso mitotico ( sono F. che si legano al fuso e impediscono cos la divisione cellulare

F. che inibiscono la topoisomerasi ( questi enzimi normalmente servono a evitare il superavvolgimento del DNA durante la replicazione cellulare, pertanto ( i F. agiranno solo sulle cell. che si stanno moltiplicando come quelle tumorali.

C una ulteriore classificazione per i F. che agiscono sulla divisione cellulare:

1) Agenti ciclo cellulare specifici ( agiscono selettivamente in alcune fasi del ciclo cellulare. Ad es. i veleni del fuso agiscono sulla fase M e pertanto sono ciclo specifici e fase specifici. Allo stesso modo ci sono farmaci selettivi per le altre fasi (G1, S, G2)

2) Agenti non ciclo cellulare specifici (un es dato dalla maggior parte degli agenti alchilanti ( questi F. possono colpire anche cellule non ciclanti, ma si visto che la entit del danno nettamente maggiore nelle cellule proliferanti, le quali sono molto pi sensibili ai F. rispetto a quelle non proliferanti.

Crescita del tumore:

Se noi colpiamo le cellule proliferanti dobbiamo capire se effettivamente c un grosso eccesso di proliferazione cellulare nel tessuto cancerogeno rispetto ai tessuti normali e se per caso i F. agiscono meglio in determinati momenti della storia naturale dei tumori.

Affinch si giunga alla diagnosi di un tumore ovviamente il pz deve presentare dei sintomi, ma perch questi sintomi siano presenti necessario che la quantit delle cellule tumorali presenti nel suo organismo abbia raggiunto un certo valore soglia che stata stimato per 109 ( detto appunto limite per la detenzione clinica. Al di sotto di questo numero il tumore non neanche visibile.

Grafico:

se in un grafico di assi cartesiani poniamo sulle X il tempo e sulle Y come varia il numero di cellule tumorali, possiamo vedere che per i tumori solidi (come il ca del colon o il ca del polmone) landamento della crescita di tipo sigmoidale: allinizio relativamente piccola, poi accelera e infine raggiunge un plateau.

Quindi al momento della diagnosi (detenzione clinica), in realt, la neoplasia sta crescendo gi da un bel po di tempo e gi sta un bel po in avanti rispetto alla sua crescita lineare (ci stiamo avvicinando al plateau). Quindi quando arriviamo alla diagnosi clinica (specie dei tumori solidi, perch ad es le leucemie hanno pi spazio in cui crescere) in realt lentit della proliferazione di questa neoplasie non poi cos grande.

Se confrontiamo i diversi tumori a seconda del momento della diagnosi, a seconda del tipo istologico, a seconda che la neoplasia sia solida o che cresce nel sangue (quindi ha modo di proliferare in maniera incontrollata) notiamo che la frazione di crescita (cio la % di cell. proliferanti) non uguale in tutte le neoplasie ( la crescita pu essere alta o bassa.

Ma se i F. colpiscono solo le cell proliferanti allora non tutti i tumori sono sensibili alla chemioterapia ( le variabili che influenzano la risposta sono: tipo istologico, modalit di crescita, momento della diagnosi.

Momento della diagnosi ( inizio della terapia ( variabilit della risposta

In condizioni ottimali i F. vengono influenzati da alcuni fattori. Grazie agli studi di Skipper su modelli animali di leucemie (condizioni ottimali) si visto che:

il F. agisce uccidendo in maniera esponenziale la neoplasia, cio uccide sempre una frazione costante di una popolazione di cellule tumorali (a parit di frazione di crescita) ( segue una cinetica di 1 ordine. Quindi se siamo in presenza di moltissime cell neoplastiche il chemioterapico ne uccider il 50 % e quindi dopo trattamento nellorganismo sar rimasta la met della popolazione tumorale e quindi ancora molte cellule neoplastiche. Invece, se a parit di frazione di crescita noi interveniamo quando il numero di cell limitato, visto che comunque il chemioterapico ne uccider sempre la stessa frazione quello che resta nel nostro organismo sensibilmente pi basso ( la chemioterapia funziona tanto meglio quanto minore la massa di cellule tumorali presenti nel nostro organismo ovvero quanto prima comincia la terapia stessa

la frazione uccisa strettamente dose dipendente ( quanto pi farmaco antineoplastico diamo tanto pi alta la frazione di cellule tumorali che riusciamo a uccidere (nei limiti del possibile ovviamente) ( quindi dovrebbe essere usato a dose piene

se si uccide sempre una frazione costante questo vuol dire che, teoricamente, non si riuscir mai a eliminare completamente il tumore ( teoricamente un ciclo di terapia non pu ripulire completamente lorganismo dalle cell tumorali.

Per questo motivo i farmaci antitumorali in genere si somministrano in cicli, cio pi somministrazioni interrotte in un intervallo di tempo. Dopo la 1 dose del F. uccido una certa quantit di cellule, ma quelle che restano nellorganismo continueranno a moltiplicarsi nellintervallo tra le dosi dei diversi tempi e cos la massa tumorale risalir ( questa salita funzione della dose applicata, che uccider un certo num. di cellule e dellintervallo che intercorre tra un ciclo e quello successivo. Quindi dose e intervalli tra un ciclo e laltro sono dipendenti dai cicli di crescita delle singole neoplasie.

Tra un ciclo e laltro la quantit di cellule tumorali si abbassa sempre di pi, perch la quantit di cellule che ricrescono tra un ciclo e laltro comunque inferiore rispetto a quelle che uccido.

E chiaro che se prima dei cicli di chemioterapia si riesce in qualche modo a ridurre sensibilmente la massa tumorale (vedi terapia chirurgica) il successo terapeutico sar pi probabile ( il chirurgo rimuover il grosso, mentre la chemioterapia uccider le restanti. ( terapia combinata

Se un pz non presenta metastasi evidenziabili al momento della diagnosi, non significa che non abbia nellorganismo cell. neoplastiche. Ma semplicemente le masse sono troppo piccole per essere visibili. Per se la massa molto piccola, allora la frazione di crescita molto alta (molte cell proliferanti) e che quindi sar molto sensibile ai chemioterapici -> chemioterapia adiuvante, una chemioterapia che viene fatta dopo il trattamento dellarea primaria (chirurgia e/o radioterapia) a pz nei quali non c evidenza di metastasi a distanza. Razionale: si sfrutta la estrema sensibilit di queste micro masse tumorali occulta ai chemioterapici. Questa tecnica ha cambiato sensibilmente la prognosi dei ca della mammella ( oggi si vive molto di pi rispetto a 30 anni fa.

Problematiche:In molti casi durante il trattamento il pz risponde, entra in remissione, ma poi ricade in una recidiva ( purtroppo i F. usati durante la prima fase non sono pi utili, perch non funzionano pi, ci comporta lutilizzo di altri farmaci, che provocheranno una seconda remissione, e poi ancora una recidiva e cos via fino a che il pz non muore.

Questo accade perch si sviluppato un fenomeno di resistenza nei confronti della chemioterapia antitumorale. Questa resistenza pu essere:

primitiva ( se la terapia resistente fin dalla prima somministrazione

secondaria ( se la resistenza si sviluppa nel corso del trattamento.

Cause dello sviluppo delle resistenze

1) Fattori relativi al pz:

Possono essere rappresentati da tutti quei fenomeni per i quali allimprovviso non siamo in grado di mantenere adeguati livelli di agenti chemioterapici in circolo ( a causa di interazioni farmacocinetiche. Ad es., A) poich, comunque, sono farmaci metabolizzati e inattivati, pu capitare che lagente antineoplastico venga degradato in maniera pi accentuata. Un esempio pratico: in caso di metastasi cerebrali i pz manifestano spesso le convulsioni, per cui si devono somministrare dei farmaci antiepilettici, che sono per degli induttori enzimatici (resistenza secondaria immediata). B) Esistono santuari farmacologici (SNC oppure testicoli) ovvero regioni in cui il farmaco non riesce ad arrivare (resistenza secondaria non immediata). C) esistono fenomeni di variabilit genetica dei processi di metabolizzazione del farmaco (resistenza primitiva) ( farmacogenomica

2) Fattori relativi alla neoplasia: Come e quanto la neoplasia sta crescendo ( via via che la neoplasia cresce lentit della sua vascolarizzazione tende a diminuire. Spesso, infatti, al centro delle masse tumorali ci sono dei fenomeni di necrosi, dovuti al fatto che la neoangiogenesi non riesce a seguire la crescita tumorale ( ci saranno quindi cellule neoplastiche che non riceveranno abbastanza farmaco dal sangue e poi saranno anche poco ossigenate. Alcuni F. antineoplastici, che agiscono tramite un danno radicalico, non riusciranno a colpire le suddette cellule neoplastiche ( neoplasia resistente.

Sensibilit della cellula neoplastica al farmaco (fenomeni simili alla resistenza antibiotica):

Il F. non entra pi nella cell. neoplastica ( modificazioni dei sistemi di trasporto

Il F. entra, ma viene buttato fuori ( pompe di efflusso

Il F. viene modificato allinterno della cell. tumorale

Il danno che viene determinato dal F. potrebbe essere corretto

Il recettore del F. potrebbe essere mutato

Il fattore unificante tutti questi fenomeni in genere una o pi mutazione. La comparsa di fenomeni di resistenza nei confronti dei farmaci antitumorali sar in primo luogo correlata alla frequenza delle mutazioni nella popolazione neoplastica e in secondo luogo sar tanto pi probabile osservare una cellula resistente quanto pi larga sar la popolazione delle cell neoplastiche che noi osserviamo.

Queste osservazioni derivano dalla Teoria di Goldie e Coldman che ci dice che:

la frequenza delle mutazioni in genere superiore nelle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali

la probabilit di vedere emergere la resistenza nei confronti dei F. antineoplastici proporzionale alla variazione di frequenza della mutazione e a variazione della massa

Ne consegue che la chemioterapia dovrebbe cominciare precocemente e che quanto pi la ritardiamo tanto maggiore il rischio di vedere comparire la resistenza.

Siamo costretti, pertanto, a mettere in atto delle misure per evitare la comparsa di resistenze.

Innanzitutto, i F. antineoplastici non si usano tutti insieme, alcuni vengono appositamente conservati per tappe successive della storia naturale della neoplasia. Poi, si devono associare pi farmaci (polichemioterapia) in modo da controllare i fenomeni di resistenza, perch proprio come per gli antibiotici, si riduce la probabilit che si formino fenomeni di resistenza ( la cell tumore o uccisa da un F. o uccisa dallaltro).

POMPE DI EFFLUSSO

Rappresenta un problema comune alla chemioterapia, identificato con la sigla MDR ( multi drug resistance. Significa che la cell tumorale diventa resistente a pi farmaci antitumorali contemporaneamente, perch le pompe di efflusso non sono specifiche (esattamente come quelle dei batteri), quindi se non sono specifiche saranno in grado di pompare fuori dalla cell. tumorale tanti diversi tipi di farmaci antitumorali (vengono coinvolte pi famiglie).

Esistono diversi tipi di pompe di efflusso:

1) Il pi comune di tutti tra questi sistemi di pompe di efflusso la MDR1 (P glicoproteina), che ha una struttura composta da 2 domini, ciascuno dei quali composti da 6 segmenti transmembrana; una proteina che fa parte della famiglia delle ATP binding cassette (brucia ATP per trasportare i suoi substrati).

2) Una seconda famiglia quella delle MRP: strutturalmente differente rispetto a quelle delle MDR1

3) B CRP ( proteine di resistenza del cancro della mammella, che hanno una struttura simile a una met della P glicoproteina

4) LRP ( proteine di resistenza del cancro del polmone

Concetti importanti:

sono polimorfe, quindi esisteranno soggetti che avranno diversi livelli di attivit di queste pompe di efflusso e quindi diversa sensibilit ai farmaci ( variabilit genetica

se la MDR si deve a sistemi di trasporto si pu aggirarla bloccando queste pompe ( esistono gi tali farmaci. Ad es. il Verapamil (Ca antagonista) o la Ciclosporina A (immunosoprressore) bloccano la P glicoproteina

si cercato di modificare un po la struttura di queste molecole per ottenere farmaci migliori, ad es. modificando la Ciclosporina A si ottenuto il Valspodar. Ma questi F. hanno deluso le aspettative, perch non sono risultati efficaci come si aspettava.

TOSSICIT DELLA CHEMIOTERAPIA

Ovviamente, poich i F. antitumorali agiscono su cellule proliferanti sar inevitabile che vengano colpiti quei tessuti altamente proliferanti e cio:

- midollo osseo ( con conseguente anemia , leucopenia, trombocitopenia

ossigenazione infezioni opportunistiche emorragie

(probl. cardiovascolari) (morte per sepsi/polmonite)

Per la profilassi si usano F. di crescita ematologia (eritropoietina, G-CSF, GM-CSF), che funzionano meglio se somministrati prima della mielosoppressione

- mucose GI e del cavo orale ( con mucositi, che derivano dal fatto che lagente antitumorale blocca la proliferazione della mucosa, che si ulcera e si infetta diventando unulcera complicata. Le conseguenze sono diverse a seconda del sito colpito:

nella bocca : il problema pi comune la mancata alimentazione

nellintestino : si avr malassorbimento, diarrea, infezioni opportunistica (a causa dellulcerazione della mucosa) e rischio di perforazione e di sepsi

Profilassi: Palifermina : fattore di crescita, che una variante ricombinate del KCF (fattori di crescita dei cheratinociti), che stimola la proliferazione degli epiteli

- danni al DNA ( molti dei F. antitumorali creano dei danni al DNA con effetto mutageno, questo significa che:

sono sostanze teratogene che non vanno date in gravidanza, e bisogna consigliare laborto terapeutico in caso di somministrazione

gli effetti teratogeni si potranno osservare anche a distanza di tempo, quindi se stata danneggiata la cellula germinale ci saranno maggiori probabilit di malformazioni fetali

sterilit, dovute al danno alle cellule proliferanti delle gonadi

rischio di neoplasie secondarie: in genere un linfoma o una leucemia

ALCHILANTI

Comprendono le mostarde azotate, le etilenimine, gli alchilsolfonati, le nitrosuree e i triazeni. I complessi del platino e la metilidrazina, nonostante non siano propriamente degli alchilanti vengono annoverati in questa classe per la propriet di formare addotti covalenti con il DNA.

CHIMICA: Sono una famiglia di molecole in grado di trasferire gruppi alchilici (catene carboniose) al DNA, lipidi e proteine.Gli alchilanti hanno in comune la propriet di diventare elettrofili in seguito alla formazione di intermedi carbocationici o di complessi di transizione correlati; questi intermedi reattivi (elettrofili) portano alla formazione di legami covalenti attraverso l'alchilazione di gruppi nucleofili come : fosfati, sulfidrili, idrossidi, carbossili, amine e imidazoli (gruppi reattivi in grado di accettare la catena carboniosa).

Sono stati scoperti durante la 2 guerra mondiale, con luso di gas vescicanti contenenti mostarde solforate, le quali sono formate da uno zolfo e da due catene cloroetiliche. Questi gas erano estremamente irritanti e determinavano la comparsa di bolle sulla pelle, mentre se inalati causavano una polmonite chimica e successivamente anche mielodepressione. Questultimo effetto stato sfruttato terapeuticamente, tramite esperimenti in neoplasie ematologiche del topo.

Le mostarde solforate sono troppo reattive per essere usate nelluomo, per questo si utilizzano dei derivati molto meno reattivi.

FARMACODINAMICA: il DNA il bersaglio fondamentale dellalchilazione, ma queste molecole non sono ciclo cellulare specifiche, significa che lalchilazione pu avere luogo indipendentemente dal ciclo cellulare, cio sia che la cellula proliferi sia che la cellula non proliferi. Per stato visto (tramite studi di farmacocinetica e di tossicit) che sono pi attivi nelle cellule proliferanti dal momento che in queste ultime il DNA pi accessibile perch non compattato nella cromatina, invece in una cell che non sta proliferando il DNA molto protetto e superavvolto nella cromatina.

Gli agenti alchilanti possono essere divisi in 2 grosse categorie:

monofunzionali ( significa che la sostanza chimica in grado di donare solo una catena alchilica al DNA, o meglio in grado di alchilare solo una base. Sono meno usati perch sono meno attivi nel determinare morte delle cellule neoplastiche, e il loro effetto predominante di mutagenesi cellulare.

bifunzionali ( lagente alchilante pu legare 2 diverse catene carboniose in 2 punti diversi del DNA, o meglio in grado di legarsi a 2 diverse basi. Lalchilazione bifunzionale pu avere luogo sulla stessa catena di DNA (cross-link intracatena) oppure tra le 2 catene complementari (cross-link intercatena). Sono pi usati, perch funzionano meglio nei processi di distruzione delle cellule neoplastiche.

Le catene alchiliche si attaccano su gruppi che accettano le catene carboniose:

N7 della guanina, che essendo molto reattivo particolarmente sensibile all'alchilazione.

N1 ed N3 dell'adenina,

N3 della citosina e O6 della guanina

Anche i gruppi amminici e sulfidrilici delle proteine possono essere alchilati

La molecola alchilica in grado di donare il suo gruppo a unaltra molecola perch fortemente instabile. Questa instabilit si traduce in 2 meccanismi fondamentali di alchilazione detti:

Y-

1) SN1 : RX R+ + X- RY + X-

Il donatore (agente alchilante) instabile e cede un qualcosa (ad es. Cloro nel caso della mostarda solforata) formando un radicale. Il gruppo radicalico estremamente reattivo e tende a legarsi dove viene accettato, ad es. si lega allN7 della guanina. Il radicale intermedio che si viene a formare potr essere detossificato dai processi cellulari stessi. Inoltre, poich anche la radioterapia agisce generando radicali liberi, allora c sinergismo tra alchilazione e radioterapia.

lalchilazione pi frequente di tutti gli agenti alchilanti.

2) SN2 : RX + Y- [Y-R-X] RY + X- Non possibile identificare un intermedio radicalico libero, ma troviamo un intermedio nel quale si forma una molecola contente lagente alchilante originale, che porta legato a s in maniera instabile laccettore (la base del DNA). Questo intermedio instabile si stabilizza cacciando dallintermedio stesso un qualcosa appartenente alla molecola dorigine e si ha alla fine lalchilazione.

un tipo di alchilazione effettuata solo dagli alchili sulfurati (busulfano).

Conseguenze dellalchilazione:

dopo che la base stata alchilata ovviamente stata anche modificata rispetto alla base originaria. Questo comporta diverse conseguenze:

La base alchilata instabile e pu rompersi, quindi si ritrovano nellambito del DNA dei residui abasici, cio lo scheletro fosfodiesterico privo di basi.

La base alchilata distorta e pu appaiarsi in maniera errata con la base complementare (ad es. lalchilazione su N7 fa appaiare la G con la T invece che con la C), cos quando il DNA viene duplicato si formano delle mutazioni.

Formazione di cross-link intra- ed intercatena.[Prendiamo come paradigma il meccanismo d'azione della mecloretamina: in primo luogo una catena laterale 2cloroetilica va in contro a ciclizzazione intramolecolare, con liberazione di ione cloro e formazione di un intermedio etileniminico molto reattivo, quindi da unammina terziaria si passati ad un composto ammonico quaternario instabile, che per mezzo della formazione di un carbocatione pu reagire con siti ad alta densit elettronica. Questa reazione una sostituzione nucleofila di secondo ordine.

Quando l'azoto 7 della guanina alchilato questa pi acida favorendo la forma tautomerica enolica, dove normalmente favorita quella chetonica, ci porta all'appaiamento della guanina con la timina al posto della citosina.

In secondo luogo l'alchilazione di N7 rende instabile l'anello imidiazolico favorendone l'apertura o favorendo la depurinazione del nucleotide.

In terzo luogo se l'alchilante bifunzionale la seconda catena laterale pu andare incontro allo stesso processo di cui sopra formando alchilando un secondo gruppo nucleofilo ci porta alla formazione di legami crociati tra due catene di acidi nucleici oppure all'unione di un acido nucleico ad una proteina. Ci spiega sia la mutagenicit che la citotossicit, quest'ultima prevalente negli alchilanti bifunzionali, invece prevale l'attivit mutagena in quelli monofunzionali. by uninamed] La risposta al danno del DNA comprende: interruzione del ciclo cellulare e attivazione dei meccanismi di riparazione se il danno quantitativamente contenuto, in alternativa se il DNA molto danneggiato p53 attiva il patway apoptotico. Questo ci fa capire perch in molte neoplasie, specie quelle ematologiche, la resistenza degli agenti alchilanti si associa a mutazioni di p53. Quindi, se p53 mutata si ha resistenza ai farmaci alchilanti.

Alcuni farmaci alchilanti sono attivati dai CYP, altri hanno un'attivazione spontanea.

L'alchilazione di una singola catena di DNA (monoaddotti) viene riparata dal sistema di taglio e riparazione (NER) dei nucleotidi, mentre i legami crociati richiedono il sistema di connessione di terminali omologhi (sistema incline all'errore di ricombinazione omologa) o in alternativa la via metabolica che meno suscettibile di errori. I monoaddotti compaiono prima rispetto ai legami crociati. L'emivita degli addotti varia nei diversi tessuti. Il sistema di connessione dei terminali omologhi ha molteplici componenti: sensori di integrit del DNA (p53) segnali di attivazione (ATMutato ATRADcorrelato) il complesso di riparazione attivato (proteina dell'anemia di fanconi e BRCA2). Altri enzimi coinvolti nella rimozione degli addotti sono: AGT (O6alchilguaninatrasferasi che leva addotti metilici o etilici) 3metiladeninaDNAglicosilasi (depurinazione di N3 addotti dell'adenina e di N7 addotti della guanina.

MECCANISMI DI RESISTENZA: rapida resistenza in monoterapia,

1) ridotta permeabilit ai farmaci trasportati attivamente come melfalan mecloretamina.

2) aumento intracellulare di sostanze nucleofile come il glutatione che si coniugano agli intermedi elettrofili detossificandoli

3) aumentata attivit dei sistemi di riparazione del DNA, per esempio un aumento del NER associato a resistenza agli addotti cloroetilici e al platino mentre un aumento dell'AGT produce resistenza alle nitrosuree e ai composti metilanti.

4) aumentata velocit di metabolizzazione delle forme attive (ciclofosfamide ifosfamide nei loro metaboliti chetonici e carbossilici inattivi).

Alcune molecole sono state studiate per prevenire la resitenza al farmaco: Lbutionina-sulfoximina che riduce i livelli di glutatione, composti sulfidrilici come l'amifostina che detossificano le specie alchilanti selettivamente nelle cellule normali, la O6benzilguanina che inattiva l'enzima guaninaO6alchiltrasferasi (AGT) e l'acido etacrinico che inibisce gli enzimi che coniugano i tioli (tra cui il glutatione) con gli alchilanti. Tuttavia non ancora dimostrata l'efficacia clinica di queste molecole mentre dimostrata la capacit di aumentarne gli effetti tossici.

EFFETTI COLLATERALI:

Midollo osseo: tossicit dose dipendente, grave mielodepressione (anemia, trombocitopenia)con caduta dei granulociti a 16 giorni e recupero in 14-21 giorni. Soppressione dell'attivit immune umorale e cellulo-mediata (infatti questi F. sono usati anche nelle malattie autoimmuni).

Tossicit sulle mucose: ulcerazioni orali e denudazione intestinale. Particolarmente gravi a dosaggi elevati poich predispongono a sepsi batteriche provenienti dal tratto intestinale.

Alopecia.

Neurotossicit: nausea e vomito in particolare dopo somministrazione endovenosa.

Tossicit sul sistema riproduttivo: amenorrea permanente in particolare nelle donne in premenopausa e azoospermia irreversibile nell'uomo.

Leucemogenesi massima dopo circa 4 anni dall'inizio della terapia pu colpire fino al 5% dei pazienti trattati con farmaci alchilanti, spesso preceduta da un periodo di neutropenia o anemia e alterazioni del midollo osseo compatibili con la mielodisplasia.

Reazioni di ipersensibilit

Tossicit cardiaca, polmonare

Altro: a differenza delle tossicit sulle mucose e sul midollo osseo si osserva dopo un uso prolungato o ad alti dosaggi e possono essere irreversibili o perfino letali: Fibrosi polmonare (diversi mesi dopo il trattamento), il danno endoteliale pu far precipitare un malattia venoocclusiva, per prevenire quest ultimo effetto collaterale si cosomministra defibrotide.

Tossicit renale/vescicale: Quelli pi instabili hanno potenti attivit vescicanti e venodestruenti, se stravasano provocano ulcerazione. [Teratogenicit e mutagenicit]

La malattia venoocclusiva epatica una occlusione delle piccole vene epatiche, perch lalchilazione comporta danno a carico dellendotelio, con fenomeni trombotici/embolici che causano occlusione specialmente delle piccole vene epatiche e ci porta poi a insufficienza epatica acuta responsabile dellelevata mortalit.

Oltre che una complicanza della chemioterapia antitumorale, anche una conseguenza della somministrazione di questi F. nei protocolli per il trapianto di midollo osseo: infatti, viene utilizzato leffetto mielosoppressivo per eliminare il midollo osseo del ricevente, e poi trapiantare il midollo osseo del donatore. MOSTARDE AZOTATE

CHIMICA: sono analoghi pi stabili delle mostarde solforate. Differiscono da queste perch al posto dellatomo di zolfo c un atomo di azoto, che rende le molecole pi stabili. Condividono tutte la presenza di un gruppo biscloroetilico, e il prototipo di tutti la mecloretamina: prima utilizzata in clinica, il pi reattivo. Dalla mecloretamina si sono ottenuti poi tutta una serie di derivati: clorambucil, melfalan, Ciclofosfamide, ifosfamide (azossifosforine) ( posseggono tutti i 2 gruppi cloroetilici, ma differiscono per il 3 sostituente dellN che ne condiziona la potenza e la selettivit tissutale. La sostituzione sullN determina, innanzitutto, composti sempre meno reattivi e quindi pi tollerabili (meno tossici). Infatti, sono farmaci che non possono essere somministrati per os, perch distruggerebbero lepitelio gastro-intestinale. Si somm. solo e.v., ma bisogna stare attenti a non farlo fuoriuscire, perch altrimenti si hanno lesioni da stravaso e poi comunque nel tempo la vena tende a sclerosare. Quindi si cercato di abbassare la reattivit con dei sostituenti (ad es. anelli aromatici). Poi, con la sostituzione sullN si cercato anche di ottenere una qualche selettivit tissutale oppure di facilitare lingresso nelle cellule bersaglio. A questo proposito, Melfalano e Clorambucile hanno 2 strutture aromatiche, che ricordano gli aa aromatici (Phe, Tyr) e quindi nelle cellule sono trasportati dai carrier dei gruppi aromatici ( quindi si ha una maggiore penetrazione cellulare del farmaco. Invece, lestramustina presenta, come sostituente dellN, uno scheletro di estrogeno per cercare di dirigere il farmaco verso tessuti che avessero i recettori per gli estrogeni. Infatti, stato usato, ma purtroppo con poco successo, contro il ca della prostata e della mammella-[Melfalan derivato fenilalaninico della mostarda azotata.]

FARMACODINAMICA: lalchilazione procede perch una delle due catene cloroetiliche cede un gruppo cloro e ciclizza formando un intermedio molto instabile: anello aziridinico (1N e 2C), il quale poi si lega allN7 della guanina (meccanismo SN1). Siccome ci sono 2 catene cloroetiliche allora le mostarde azotate sono agenti alchilanti bifunzionali.

FARMACOCINETICA: mecloretamina: somministrazione endovenosa rapida poich ha propriet ulceranti e vescicanti. Si modifica rapidamente a seconda del ph, il composto di partenza scompare dal sangue in pochi minuti.

Ciclofosfamide: un profarmaco che viene assorbito per os, ma pu essere somministrata anche per endovena. Lattivazione metabolica avviene mediante un processo di idrossilazione (CYP2B), che trasforma la ciclofosfamide in 4idrossi-ciclofosfamide, che poi in tautomeria con laldofosfamide (variante aldeidica); questultima una molecola estremamente instabile che tende a rompersi. Quindi si scinde in acroleina e fosforamide mostarda, la quale altamente reattiva ed in grado di operare lalchilazione (quindi responsabile degli effetti antitumorali). Invece, lacroleina non dotata di attivit alchilante, per molto tossica per la vescica, infatti vi si accumula e causa una cistite emorragica, che pu essere limitata con il composto MESNA. Ciononostante, in alcuni soggetti pu essere cos grave da richiedere la sospensione del trattamento o addirittura la rimozione chirurgica di parte della vescica.

C una II strada: La 4Idrossiciclofosfamide/aldofosfamide pu essere ulteriormente ossidata sia nel fegato che nei tessuti tumorali dall'aldeide deidrogenasi (e forse da altri enzimi) formando metaboliti inattivi (carbossifosfamide, 4chetociclofosfamide). Questa aldeide deidrogenasi molto rappresentata in quei tessuti che tradizionalmente sono interessati dalla tossicit dose-dipendente degli agenti alchilanti, ovvero midollo osseo e intestino! Quindi la ciclofosfamide pu essere, in maniera intelligente, inattivata specificatamente in quei tessuti maggiormente interessati dalla tossicit degli agenti alchilanti ( perci poco tossica!

n.b. i metaboliti intermedi attivati sono successivamente trasportati ai siti d'azione; la selettivit del farmaco pu essere dovuta alla capacit dei tessuti normali di proteggersi attraverso la degradazione enzimatica degli intermedi attivati. Velocit di metabolizzazione diversa nei vari pazienti e aumenta con il proseguire della terapia soprattutto ad alte dosi. Eliminata per metabolismo epatico pu essere somministrata a pieno dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Ifosfamide attivata dal CYP3A4, ci spiega la differente farmacocinetica e anche la bassa attivit in vivo, inattivazione analoga alla ciclofosfamide. Composto di partenza ha un'emivita di 15 h, ma la farmacocinetica ha un'alta variabilit interindividuale.

Melfalan: assorbimento del 50-80%, per os, emivita 45-90 min ,10-15% escreto nelle urine immodificato.

Clorambucil assorbito per os emivita 1.5 h metabolizzato quasi completamente a mostarda dell'acido fenilacetico e a prodotti di decomposizione.

USI TERAPEUTICI: mecloretamina: associazione chemioterapica MOPP (mecloretamina vincristina procarbazina prednisone) in pazienti con linfoma di Hodgkin. Topica per linfoma cutaneo a cellule T.

ciclofosfamide: linfomi, leucemia linfocitica cronica e protocolli di chemioterapia per parecchi tumori solidi, per es. ca della mammella, ca ovario, ca del polmone. [Nadir dei neutrofili 500-1000/mm3 serve ad aggiustare il dosaggio in caso di terapie prolungate.] In associazione ad altri chemioterapici nei linfomi non hodgikin nel cancro delle ovaie e nei tumori solidi nei bambini. Frequentemente associato a metotrexato o doxorubicina e fluorouracile nella chemioterapia adiuvante dopo chirurgia del tumore della mammella (protocollo CMF) . Rigetto ai trapianti e malattie autoimmuni (granulomatosi di Wegener e altre vasculiti, artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni). Regimi mieloablativi.

Ifosfamide in associazione ad altri farmaci contro il carcinoma a cellule germinali del testicolo e nei sarcomi. I pazienti devono ricevere almeno 2 l di liquidi al giorno.

Melfalan mieloma multiplo in combinazione con altri agenti. Regimi mieloablativi.

Clorambucil leucemia linfocitica cronica (CLL), macroglobulinemia primaria, pu essere usata anche nei linfomi follicolari. Aggiustare il dosaggio per mantenere neutrofili e piastrine a livelli accettabili.

EFFETTI COLLATERALI: mecloretamina: acute: nausea, vomito, lacrimazione, mielodepressione. Leucopenia e trombocitopenia sono i fattori che limitano la dose massima somministrabile. Oligospermia, irregolarit mestruali. Anomalie nel feto: non va usato nel primo trimestre e con molta cautela nei mesi successivi. Sospendere l'allattamento prima dell'inizio della terapia. In caso di stravaso somministrare nell'area interessata soluzione isotonica di sodiotiosolfato, che reagisce fortemente con le mostarde azotate proteggendo il tessuto.

Ciclofosfamide determina pi difficilmente degli altri alchilanti piastrinopenia e pi raramente degli altri danni alle mucose e leucemia. Comunque determina mielosoppressione. A dosaggi elevati si ha tossicit cardiaca, epatica e malattie venoocclusive. Causa tossicit vescicale. SIADH a dosi elevate (sindrome da inappropriata secrezione di ADH), con considerevole rischio di intossicazione da acqua. Come gli altri alchilanti determina sterilit ed effetti teratogeni.

Ifosfamide il pi neurotossico degli alchilanti, la sua neurotossicit associata al rilascio di cloracetaldeide causando stati mentali alterati, coma, convulsioni e atassia cerebellare, tale tossicit si manifesta tra le 12 h e i 7 giorni. Dopo cicli multipli di terapia pu causare insufficienza renale, dose dipendente, tale sindrome pu essere imputata sia alla cloracetaldeide che all'acroleina. Malattia venoocclusiva anoressia leucopenia.

ciclofosfamide e ifosfamide danno luogo ad un metabolita nefro-urotossico (acroleina) causando cistite emorragica, il 2mercapt-etansulfonato sodico (MESNA) previene tale effetto collaterale coniugandosi all'acroleina nelle urine; inoltre raccomandata, allo scopo di prevenire la nefrourotossicit, un adeguato apporto idrico anche per via endovenosa se il trattamento ha dosaggi elevati, sospendere il farmaco se compare ematuria.

Melfalan ridotta tossicit orale, nausea e vomito sono meno frequenti, causa pi frequentemente degli altri alchilanti leucemia. Non vescicante, non causa alopecia alle dosi standard. Pazienti con insufficienza renale possono sviluppare una grave mielosoppressione.

Clorambucil l'azione mielosoppressiva di solito moderata, graduale e facilmente reversbile. Raramente si osservano sintomi gastrointestinali azoospermia e amenorrea, fibrosi polmonare, convulsioni ,dermatiti e epatotossicit. Marcato aumento dell'incidenza di leucemia mielocitica ed altri tumori.

ALCHILANTI MONOFUNZIONALI:

A) TRIAZENI

CHIMICA: Dacarbazina. I triazeni presentano 3 atomi di azoto (N=N-N).

Temozolomide un analogo della dacarbazina, ma un tetrazinone, perch formato da 4N.FARMACODINAMICA: Dacarbazina come nitrosuree ed attiva in ogni fase del ciclo cellulare.

Temozolomide forma lo stesso metabolita alchilante e ha uguale farmacodinamica.

FARMACOCINETICA: Dacarbazina viene somministrata endovena, un profarmaco attivato nel fegato per N-metilazione, che porta alla formazione di un interdemedio alchildiazonico, un radicale libero formato da 2N legati da un triplo legame e da una catena carboniosa responsabile dellalchilazione; emivita iniziale 20 minuti, finale 5 h, prolungata in disfunzioni epatiche o renali. 50% escreto immodificato con le urine per secrezione tubulare.

Temozolomide somministrata per os, biodisponibilit quasi 100%, emivita 2h. Rompe spontaneamente formando un anello triazenico e poi si decompone ulteriormente portando alla formazione di un anello alchildiazonico.

USI TERAPEUTICI: Dacarbazina in associazione con altri per trattamento del linfoma di Hodgkin, meno efficace nel melanoma maligno e nel sarcoma dell'adulto.

Temozolomide in associazione a radioterapia nei gliomi maligni e melanomi.

n.b. la Temozolomide sta diventando un farmaco essenziale nel trattamento di neoplasie intracraniche (gliomi, metastasi intracraniche), perch passa molto bene la BEE e sta di fatto sostituendo le nitrosuree.EFFETTI COLLATERALI: Dacarbazina nausea e vomito in pi del 90% dei pazienti, modesta mielosoppressione, sindrome simil-influenzale; lo stravaso pu causare danno tissutale e forte dolore. Temozolomide ha effetti sovrapponibili.

B) METILIDRAZINE

CHIMICA: Procarbazina, unidrazina (2 atomi di N)FARMACODINAMICA: si sviluppa rapidamente resistenza in monoterapia (induzione di AGT).

FARMACOCINETICA: assorbita per os, si distribuisce rapidamente nel SNC. Viene attivata per ossidazione dai CYP epatici in una specie alchilante altamente reattiva ( intermedio ALCHILDIAZONICO; escreta principalmente con le urine.

USI TERAPEUTICI: terapia MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisone) per trattamento del linfoma di Hodgkin. In associazione con lomustina e vincristina per il trattamento dei tumori cerebrali primari appena diagnosticati o ricorrenti.

EFFETTI COLLATERALI: procarbazina causa pi frequentemente degli altri alchilanti leucemia. Nel giro di due settimane compaiono e scompaiono trombocitopenia e leucopenia.

INTERAZIONI: non va usato con simpaticomimetici, antidepressivi triciclici e cibi ad alto contenuto di tiramina ( debole inibitore delle MAO); non va usato con altri sedativi (potenziamento dell'azione sedativa); ha azione disulfiram-like.

ETILENIMINE E METILMELAMINE

CHIMICA: contengono un anello aziridinico (1N e 2C), che non carico ed pi stabile rispetto a quello delle mostarde azotate, ma comunque tende ad alchilare altre molecole. In alcune molecole (altretamina) sono presenti pi di questi anelli condensati.

Di questa famiglia fanno parte: Tiotepa (contiene tre gruppi etileniminici stabilizzati dall'attacco a una base tiofosforil-nucleofila), Altretamina (esametilmelamina), Diazochinone

FARMACOCINETICA: Altretamina :assorbita per os, viene rapidamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti pentametilmelamina e tetrametilmelamina, poi escreta nelle urine. Ha unemivita di 4-6 h.

Tiotepa unetilenimina che agisce dopo conversione dai CYP a TEPA (trietilene-fosfor-amide), che forma legami crociati con DNA. Tiotepa ha emivita 1-2 h, TEPA 3-24 h. Meno del 10% escreto per via renale.

USI TERAPEUTICI: Altretamina: trattamento palliativo del cancro ovarico resistente alle altre terapia di prima scelta (all'associazione cisplatino-altri alchilanti). Tiotepa : ca dellovaio e ca della mammella e carcinometosi meningea.

EFFETTI COLLATERALI: Altretamina: causa mielosoppressione e neurotossicit (irreversibile dopo interruzione di terapia) con atassia che risponde alla piridossina: prima della terapia va effettuato esame neurologico e conta delle cellule nel sangue periferico. Altri effetti collaterali sono nefrotossicit, nausea e vomito, alopecia e epatotossicit. Tiotepa come gli altri, ma causa pi raramente tossicit mucosale. Mielosoppressione si sviluppa pi tardi della ciclofosfamide.

MITOMICINA

CHIMICA: viene classificato tra i prodotti naturali, perch un antibiotico, ma possiamo considerarlo anche parte delle etilenimine/metilmelamine, perch composto da un anello aziridinico e da un gruppo carbammato.

FARMACODINAMICA: composto alchilante bi-trifunzionale, per riduzione enzimatica intracellulare o chimica spontanea del chinone. Il farmaco inibisce la sintesi di DNA, forma legami crociati in posizione N6 dell'adenina, O6 o N7 della guanina. Infatti, dopo lingresso dellanello aziridinico sulla guanidina, poi il carbammato estremamente reattivo lega una seconda guanina realizzando il cross link. Causa frammentazione dei singoli filamenti di DNA e dei cromosomi, un radiosensibilizzante. Resistenza per estrusione da parte della glicoproteina P o per ridotta attivazione.

FARMACOCINETICA: somministrazione endovenosa, emivita 25-90 min, non passa la BEE, inattivato metabolicamente o per coniugazione, meno del 10% eliminato immodificato. Escreto con bile e urina.

USI TERAPEUTICI: limitata utilit clinica, stata rimpiazzata da farmaci meno tossici e pi efficaci. Comunque pu essere utile nel ca mammario, endocervice e nel ca del tratto GI.

EFFETTI COLLATERALI: mielosoppressione, nausea, vomito, diarrea, stomatite, dermatite. SUE (sindrome emolitica-uremica) la pi pericolosa manifestazione tossica. Emolisi alterazioni neurologiche polmonite interstiziale danno glomerulare, talora insufficienza cardiaca congestizia.

ALCHILSOLFONATI

CHIMICA: Busulfano. lunico agente alchilante ad usare un meccanismo di tipo SN2.FARMACOCINETICA: Busulfano ben assorbito per os, emivita 2-3 h, coniugato a glutatione dalla glutatione-S-trasferasi A1A e ulteriormente metabolizzato dai CYP. Giovani 60 aa che non siano candidati per una terapia citotossica convenzionale.

EFFETTI COLLATERALI: Gentuzumab ozogamicin reazioni all'infusione (attenuate dai glicocorticoidi), soppressione del midollo osseo ( anemia, neutropenia, trombocitopenia dose limitanti ma reversibili) e danni epatici (come una malattia veno-occlusiva epatica fatale), mucositi e prurito.

IMMUNOTOSSINE

Si sfrutta la selettivit tissutale degli anticorpi monoclonali per indirizzare specifiche molecole citototossiche verso il loro bersaglio. essenziale utilizzare Ab diretti verso antigeni suscettibili ad internalizzazione.

I primi coniugati sono stati ottenuti per legame con la tossina difterica, lesotossina di Pseudomonas o tossine vegetali come la ricina. I successi sono stati limitati a causa dellalta tossicit sistemica da perdita vascolare e dalla rapida comparsa di anticorpi antitossina.

FARMACODINAMICA: denileukin diftitox prodotto dalla ricombinazione genetica di IL-2 e dal frammento cataliticamente attivo della tossina della difterite. Il recettore di IL-2 costituito da tre subunit: CD25 CD132 e CD122 il complesso trimolecolare IL2R ad alta affinit che in grado di internalizzare IL-2 mentre quello a bassa affinit (solo CD25) non internalizza IL-2. Il complesso trimolecolare espresso nei linfociti tumorali originanti da cellule T e B ed quindi un bersaglio idoneo per il trattamento del cancro

FARMACOCINETICA: emivita di distribuzione 2-5 min terminale 70 min

USI TERAPEUTICI: linfomi cutanei a cellule T ricorrenti refrattari

EFFETTI COLLATERALI:pazienti ipersensibili alla tossina della difterite e ad IL2 non andrebbero tratti. Vedi tossicit di IL2. L'ipersensibilit pu essere ridotta con glucocorticoidi

ORMONI E COMPOSTI CORRELATI

Classificazione (dalla guida!): Corticosteroidi ( prednisone, metilprednisone, desametasone

Anticorticosurrenalici ( aminoglutetimide, mitomane

Progestinici ( idrossiprogesterone, medrossiprogesterone, megestrolo, noretindrone

Estrogeni ( dietilstilbestrolo, etinilestradiolo, estrone, estradiolo, esestrolo, clorotianisene

Antiestrogeni ( tamoxifene, clomifene, nafoxidina

Androgeni ( testosterone, fluossimesterone, testolattone, calusterone

Antiandrogeni ( ciproterone, flutamide, finasteride

Inibitori delle aromatasi ( aminoglutetimide, arastrazolo, tetrazolo

Analoghi del GnRH ( leuprolide, buserelin, nafarelin: per tumori ormonosensibili (mammella)

GLUCOCORTICOIDI

risultano utili nel trattamento della leucemia acuta nei bambini e nel linfoma maligno leucemia mieloide cronica mieloma multiplo grazie alle loro propiet linfolitiche e antimitotiche dei linfociti. La terapia viene iniziata con prednisone e vincristina e spesso seguita da antracicline o metotrexato e L asparaginasi. Vedi corticosteroidi.

PROGESTINICI

utili come terapia ormonale di seconda scelta nel tumore della mammella metastatico ormone sensibile e nel trattamento del carcinoma dell'endometrio (trattamento palliativo) in pazienti sottoposte a chirurgia o terapia radiante. Stimolano l'appetito e restituiscono il benessere in pazienti cachettici con cancro in stadi avanzato e AIDS. Vedi progestinici.

ESTROGENI E ANDROGENI

Vedi estrogeni e androgeni.

n.b. Gli estrogeni riducono il rischio di cancro al colon

Tamoxifene

Modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni.

Agonista per osso, endometrio e fegato

Antagonista per mammella

Farmacocinetica ( assorbito per os, metabolizzato dai CYP a 4idrossitamoxifene, metabolita molto pi potente. Escrezione con le feci.

Usi ( trattamento ca della mammella e prevenzione nei soggetti a rischio

Effetti collaterali ( malattia tromboembolica, ca dellendometrio, vampate, nausea, atrofia dellepitelio vaginale, perdita di capelli, aumento di peso, depressione.

ANTIESTROGENI

Vedi estrogeni e progestinici.

ANTIANDROGENI

vedi androgeni.

La terapia antiandrogena per il carcinoma della prostata si pu fondare su orchiectomia bilaterale, uso di antiandrogeni o somministrazione di agonisti del GnRH.

Attenzione ai flare-ups che si osservano allinizio della terapia ( aumento della fostatasi alcalina e dolore in pz con metastasi ossee. Questi non si osservano in pz trattati con Cetrorelix e GnRH antagonisti.

INIBITORI DELLE AROMATASISono una nuova classe di agenti ormonali per il trattamento del ca della mammella.

Inibiscono gli enzimi aromatasi che convertono il testosterone in estradiolo, e landostrenedione in estrone ( sopprimono la sintesi di estrogeni in tutti i tessuti.

Si possono dividere in:

inibitori non selettivi ( aminoglutetemide

inibitori selettivi ( reversibili (anastrazolo, letrozolo) e irreversibili (exemestano)

Lanastrazolo rispetto al Tamoxifene non aumenta il rischio di ca endometriale, ma aumenta il rischio di fratture e malattie tromboemboliche.

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