Fisiopatologia del polmone
Atelettasia (collasso polmonare)Espansione incompleta del polmone o collasso
di un polmone, con formazione di aree di
parenchima prive di aria.
Atelettasia acquisita
da riassorbimento: causata da ostruzione
completa bronchiale da secrezione eccessive
(es.muco), essudato all’interno dei piccoli
bronchi (es. Asma, bronchite)
da compressione: 1) causata da essudato fluido
(sangue), aria o cellule neoplastiche che
occupano la cavità pleurica. 2) da
pneumotorace iperteso (pressione dell’aria
determina compressione del polmone).
da contrazione: alterazioni fibrotiche del
polmone o della pleura impediscono una piena
espansione.
Edema polmonareEdema polmonare emodinamico:
aumento della pressione idrostatica, con accumulo di liquido nelle regioni basali dei lobi inferiori. Capillari alveolari congesti, microemoraggie alveolari e macrofagi carichi di emosiderina. La fibrosi puo’ portare ad ispessimento delle pareti polmonari e i polmoni diventano duri e bruni (indurimento bruno). Predispone ad infezioni.
La transferrina presente nel liquido
edematoso e l’emoglobina contenuta
negli eritrociti trasudati dai capillari
congesti, vengono fagocitate dai
macrofagi e trasformate in
emosiderina che appare come
corpuscoli marroni nel citoplasma
cellulare (cellule da insufficienza
cardiaca o da vizio cardiaco
Edema da lesioni microvascolari
Dato da lesioni dei capillari dei setti alveolari, a causa di lesioni
dell’endotelio vascolare o danno delle cellule epiteliali alveolari.
Comporta fuoriuscita di liquidi e proteine nello spazio interstiziale e nello
spazio alveolare.
L’edema alveolare contribuisce alla sindrome da distress respiratorio
Acuto (ARDS), in cui si hanno lesioni endoteliali ed epiteliali.
Le lesioni endoteliali innescano anche la formazione di microtrombi che
inducono danno ischemico.
Al danno contribuiscono lo squilibrio fra mediatori pro ed anti-infiammatori.
La patogenesi comprende : dispnea, tachipnea, cianosi e ipossiemia da
insufficienza respiratoria.
Alveolo normale comparato con quello in ARDS. IL-8, IL-1, eTNF (rilasciati dai macrofagi), causano
adesione dei neutrofili ai capillari polmonari e migrazione verso gli spazi alveolari. L’attivazione dei
neutrofili induce rilascio di fattori pro-infiammatori che inducono danno, formazione di edema,
inattivazione del surfattante. Il rilascio di citochine come TGF-beta e PDGFstimolano I fibroblasti e
la deposizione di collagene.
ENFISEMA
Ingrandimento irreversibile dell’area distale del bronchiolo terminale accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi.
Evoluzione clinica: dispnea, calo ponderale, tosse
ASMA
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa dispnea con
sibili respiratori, senso di costrizione e tosse, fenomeni che si accentuano la notte e
nelle prime ore del mattino.
Aumentata reattività bronchiale a diversi stimoli, broncocostrizione episodica,
infiammazione delle pareti bronchiali ed aumento della secrezione di muco.
Asma atopica: reazione di ipersensibilità di tipo I, scatenata da agenti ambientali
Asma non atopica: causata principalmente da infezioni virali delle vie respiratorie
Asma farmaco-indotta: indotta da agenti farmacologici (spesso FANS) con fenomeni
asmatici e orticaria.
Asma professionale: esposizione a vapori (resine, plastiche) polveri organiche
(segatura, ecc) gas, con risposta principalmente d’ipersensibilità di I tipo.
Patogenesi
Sensibilizzazione agli allergeni stimola l’induzione di Th2 che secernono
citochine come IL4 che stimola i linfociti B a produrre IgE, IL5 che attiva gli
eosinofili e IL13 che stimola la secrezione di muco dalle ghiandole
sottomucose.
La reazione di fase immediata è caratterizzata da broncocostrizione, aumento
della produzione di muco, vasodilatazione ed aumento della permeabilità
vascolare.
La fase tardiva è connotata da stato infiammatorio con reclutamento di
leucociti e linfociti T dato dalla produzione di chemochine ed aumento dei
mediatori pro-infiammatori.
Comparazione bronco
normale verso asmatico.
Accumulo di muco e delle
cellule caliciformi muco-
secernenti. Intensa
infiammazione cronica
dovuto al reclutamento
leucocitario. Ipertrofia ed
iperplasia delle cellule
muscolari liscie.
Progressione della risposta allergica nell’asma. Modo d’azione dei farmaci
Fibrosi Cisticasegni e sintomi
Gene cfrt
• Localizzato nel braccio lungo del cromosoma 7 (7q31.2)
• 27 esoni trascritti in un mRNA di circa 6,5kb contenente 6128 nucleotidi
• Diverse isoforme derivanti da fenomeni di splicing tessuto-specifici
• Il cftr è espresso nelle cellule epiteliali di una varietà di tessuti ed organi: pancreas, fegato, intestino e ghiandole sudoripare, polmone e trachea
Proteina CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator) • Il CFTR è una proteina transmembrana di 1480 aa regolatrice della
conduttanza che da luogo ad un canale per lo ione cloro regolato dall’ AMP ciclico e presente in una varietà di epiteli
Mutazionipiù di 1700 mutazioni a carico del gene cftr suddivise in 6
classi
CLASSE FENOTIPO MUTAZIONE
I GRAVE G542X, W1282X, R553X 3950delT
II GRAVE F508del N1303K
III GRAVE G551D
IV MENO GRAVE R334W G314E R347P D1152H
V MENO GRAVE 3849 + 10 kb C > T 3272 - 26 A > G
VI GRAVE 1811 + 1.6 kb A > G
Muco in condizioni fisiologiche
Il gel del muco delle vie respiratorie è posizionato in cima ad uno strato periciliare di circa 7 μm di profondità
La quantità di NaCl è regolata principalmente dall'assorbimento di sodio attraverso il canale epiteliale del sodio e dall' estrusione dello ione cloruro attraverso il canale regolatore della conduttanza transmembrana CFTR
Nella fibrosi cistica le mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR, provocano ridotta secrezione di cloruro e maggiore assorbimento di sodio, questi fattori risultano in un insufficiente livello di liquido luminale nelle vie aeree
DIAGNOSI
• Screening prenatale: villocentesi e amniocentesi
• Screening neonatale: valutazione dei livelli di tripsinogeno immunoreattivo e analisi genetica
• Test definitivo: ionoforesi indotta dalla pilocarpina (“test del sudore”), dove una concentrazione superiore a 60 mEq/L di cloro indirizza alla diagnosi
Strategie terapeutiche
Terapie extrapolmonari Terapie polmonari
Mirano a mitigare le patologie conseguenti al malfunzionamento del CFTR.
antibiotici mucolitici reidratazione delle vie aeree antinfiammatori, antiproteasi e antiossidanti fisioterapia toracica trapianto polmonare
Terapie attuali• Fisioterapia e riabilitazione respiratoria per rimuovere dalle vie respiratorie il muco che le ostruisce e
favorisce le infezioni
• Aerosolterapia (Dornase alpha) per fluidificare il muco, per dilatare i bronchi o somministrare
antibiotici per controllare l'infezione respiratoria cronica
• Antibioticoterapia (Tobramicina, Aztreonam, Azitromocina,
Ciprofloxacina) per os, per via endovenosa, a cicli o per periodi molto prolungati,
anche in continuazione (soprattutto per via inalatoria), al fine di eliminare o contenere la carica e l'aggressività dei batteri: particolarmente Pseudomonas aeruginosa
Fisiopatologia Ossea
Cellule del tessuto osseoOsteprogenitrici: cellule staminali mesenchimali pluripotenti, che differenziano in
osteoblasti.
Osteoblasti e cellule di rivestimento: sono localizzate sulla superficie dell’osso. Trasportano e organizzano le varie proteine della matrice e avviano il processo di mineralizzazione. Esprimono recettori per l’ormone paratiroideo, vitamina D, leptine ed estrogeni. Circondati da nuova
matrice organica si trasformano in osteociti.
Osteociti: controllano i livelli di calcio e fosfato e trasformano gli stimoli meccanici in stimoli biologici (meccanotrasduzione).
Osteoclasti: cellule responsabili del riassorbimento osseo.
Originano dalle cellule ematopoietiche progenitrici (che danno origine anche
ai macrofagi), ed il loro differenziamento è indotto da M-CSF (Macrophage
Colony-Stimulation Factor), IL-1 e TNF.
Si legano alla superficie ossea mediante le integrine e rimuovono il materiale
osseo generando un ambiente acido e digeriscono la componente organica
mediante il rilascio di proteasi.
I meccanismi di controllo della funzionalità degli osteoclasti comprendono:
1) RANK (recettore presente sugli osteoclasti immaturi)
2) RANK-L (rilasciato dagli osteoblasti e dalle cellule stromali)
3) Osteoprotegerina (OPG) decoy receptor prodotto dagli osteoblasti
affine per RANK-L
4) M-CSF (rilasciato dagli osteoblasti e i suo recettore presente sugli
osteoclasti)
OSTEOPOROSI
Caratterizzata da ossa porose e riduzione della massa ossea, che possono
predisporre a fratture.
Il processo puo’ essere locale o coinvolgere l’intero scheletro (malattia metabolica
dell’osso).
Frequente nell’età senile e nella menopausa.
Concause:
1.riduzione dell’attività fisica,
2.fattori genetici predisponenti (mutazioni nei geni RANK, RANK-L, OPG, recettore
della vitamina D;
3.Carenza di Calcio nella dieta,
4.Influenze ormonali (carenza di estrogeni che aumentano i livelli di citochine
infiammatorie che inducono RANK-L e aumentano il reclutamento di osteoclasti)
For Internal Use Only. Amgen Confidential.
Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function,
and Survival
HormonesGrowth factorsCytokines
Bone Formation Bone Resorption Inhibited
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited
CFU-M OsteoclastPrecursor
CFU-M = colony forming unit macrophageM-CSF = macrophage colony stimulating factor
Osteoblasts
RANKL
RANK
OPG
Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction
RANKL
RANK
Denosumab
Bone Formation
HormonesGrowth factorsCytokines
Bone Resorption Inhibited
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited
CFU-M Pre-FusionOsteoclast
Osteoblasts
Artrite ReumatoidePatologia infiammatoria cronica sistemica
che colpisce prevalentemente le
articolazioni, dando luogo a sinovite
infiammatorie non suppurativa che porta a
distruzione della cartilagine articolare e
all’anchilosi (riduzione o perdita totale dei
movimenti) delle articolazioni.
L’effetto scatenante è data dall’esposizione
di un ospite geneticamente sensibile ad un
antigene artritogeno, che compromette la
tolleranza immunitaria verso il self.
Quindi s’instaura una reazione autoimmune
normaleArtrite reumatoide
Artrite reumatoide