FONKSİYONEL TIP BAKIŞ AÇISINDAN İMMUN SİSTEM SAĞLIĞI VE
İNFLAMASYON
Doç. Dr. Mehmet Mahir Atasoy
MALTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
Girişimsel Radyoloji ve Meme Radyolojisi
SUNUM HEDEFLERİ
• İmmun sistemin anahtar basamaklar ile fizyolojisi
• İnflamatuar süreçlerve kronik hastalıklar
• İnflamasyon ve immun cevabın dengesinde kritik
biyokimyasal parametreler
• Kronik hastalıkların tedavisinde ve korunmada bu
parametrelere hayat tarzı, beslenme ve besin
destekleri
İmmun&Onarım
SAĞLIKLI İMMUN SİSTEM
• Hassas ve defansif (zararlılara ve hasara karşı)
• Tolerans gösterebilen
SAMP-Selfantijen Asosiye Moleküler Patern
Kommensal mikroorganizmalar
Normal gıda ve çevresel antijenler
• Kendi kontrol atında tutabilen (genomik ve
enzimatik olarak)
• İyileştirici
PATOJENLERE KARŞI TEMEL SAVUNMA MEKANİZMALARI
• Fiziksel bariyerler
• Silier yapı
• Asit pH
• Enzimler (Lizozimler)
DOĞAL BAĞIŞIKLIK & ADAPTİF BAĞIŞIKLIK
İlk 96 saat 4 - 5 gün
AKUT İNFLAMATUAR CEVAP
Delves P, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.
The Acute Inflammatory Response
ADHEZYONMOLEKÜLLERİ
P-Selectin / E_ Selectin : Nötrofil, monosit ve lenfosit
yuvarlanması
ICAM-1,2 (interselüler adezyon molekülü): Lökositlerin durdurulması
adhezyonu.
VCAM-1 (Vasküler hücre adezyon molekülü): Eozinofil, monosit ve
lenfosit adezyonu.
PECAM (Platelet Endotel Hücre Adezyon Molekülü): Endotel içinden
dokuya migrasyon.
İNFLAMASYONUN FİZYOLOJİSİ
• Mukus üretimi
• Düz kas kontraksiyonu
• Nosiseptör aktivasyonu
• Psiko-nöro-endokrin reflex
• Degranulasyon (salınım)
İnf. Otokoidler
Proteazlar
Kompleman kaskadı akt.
Antimikrobial peptdiler (Defensinler)
İNFLAMASYONUN KLASİK BULGU VE SEMPTOMLARI
(CORNELIUS CELSUS, 30–40 AD)
Tumor
Rubor
Calor
Dolor
Functio Laesa
(Galen of Pergamum, 129–199 AD)
AKUT İNFLAMATUAR CEVAP
Zararlıya karşı SAVUNMA
Hasarlı dokuyu ONARMA
Lökositlerin uyarılması
Adhezyon/migrasyon/aktivasyon
Kan akımınındaki değişimler
Koagulasyon
MOLEKÜLER İNFLAMATUARTETİKLEYİCİLER
• Mikroplar
• Gıdalar (Gliadin, AGE..)
• Travma (mekanik, kimyasal, termal)
Selüler debris (Nükleik asitler ve Mitokondirler)
• Toksinler
Organik kimyasallar ve Ağır metaller
Serbest Radikaller
(Okside olmuş glukoz,
protein yada lipidler)
İMMUNOLOJİ
Doğal bağışıklık: Özgül olmayan hızlı bir cevap
• Makrofaj, NK Hücreler
• Kompleman, Nötrofiller
Kazanılmış bağışıklık: Sonradan kazanılan belirli
antijenik yapılara özgü, özellikle lenfositlerin görev
aldığı bağışık cevap.
• Hücresel Bağışıklık: T helper, T sitotoksik, Makrofajlar
• Humoral Bağışıklık: B lenfositler, Plasma Hücreleri
Doğal İmmunite
PAMPs:Patojen
Assosiye Moleküler
Pattern
DAMPs: Damage
Assosiye Moleküler
Pattern
TOLL-LİKE (ÇAN BENZERİ) RESEPTÖRLER(TLRs)
Doğal immunitede, bakterilere virüslere ve
mantralara karşı çok önemli fonksiyonları var.
Dendritik H, Mast H, Makrofajlar ve T lenfositlerin
yüzeyinde bulunur.
TLRs dendritik hücrelerin aktivasyonuna ve
difansiasyonuna neden olur bu hücrelerde daha
sonra Th1,Th2,Th17,Treg, farklılaşmasını sağlar.
TLR4 –gram – bakterilerde LPS endotoksinini tanır.
TLR2 birçok hücrede bulunur.
LENFOİD ORGANLAR VE HÜCRELER
Primer Lenfoid Organ: Kemik iliği, Timus , GALT ?
Periferik Lenfoid Organlar: Dalak, tonsiller, lenf
düğümleri , diğer lenf dokuları (GALT, MALT).
KEMİK İLİĞİNDE ÜRETİLEN LÖKOSİTLER:
Lenfoid kök hücrelerden:
B lenfositler, T lenfositler, NK hücreler
Miyeloid kök hücrelerden:
Eritrosit, Trombosit, Lökositler (Nötrofil, Eozinofil, Bazofil,
Mast hücresi, Monosit)
LENFOSİTLER
Lökositlerin %30 unu teşkil eder.
Yüzey işaretleri ile ;
T lenfositler CD4 ( TH1) ( TH2) ( TH3)
CD8 T Sitotoksik
B lenfositler CD 19-22
NK CD 16/56
CD: Cluster of Differentiation (Yüzeydeki
glikoprotein)
CD4 T LENFOSİTLERİ (TH) AKTİVE OLMASI İÇİN GEREKEN 3 SİNYAL
Pro-inflamatuar
TNF
IL-1
IL-6
IL-12
INF-gama
Anti-İnflamatuar
IL-4
IL-10
IL-13
TGF-Beta
SİTOKİNLER
RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM (RES)MAKROFAJ VE MONOSİTLER
Kemik iliğinden sentezlenen bir monosit 8 saat dolaşımda kaldıktan dokuya geçip makrojaja dönüşür.
• KC de Kupffer
• AC de Alveolar Makrofaj
• Kemikte Osteoklastlar
• Deride Langerhans Hücreleri
• MSS de Mikroglial Hücreler
• Kan da Monositler
Makrofajlar ve dentritik hücreler Antijen Presenting Cell (APC) olarak MHC moleküllerini CD4 (TH) lenfositlere sunarlar
RES
Ateş
Akut Faz Reaktanları
C-Reaktif protein
Serum Amiloid A (SAA)
Fibrinojen
Mannoz-bağlayıcı
protein
Fibrinojen
Kompleman bileşikleri
Lökositoz
Lökosit
Lokal akut
inflamatuar
cevap
AKUT İNFLAMASYON FAZI
• IL-6, IL-1b, TNF, INFgama (Monosit ve
makrofajlardan)
• KC den 45 gr/gün e kadar plazma protein salgısını
artırır.
• Lökositoz
• Pirogenler ile vücut ısısını artırır.
• NFkB aktivasyonu ve translokasyonu
• Anabolikten kataboliğe geçer metabolizma
Gabay C, Kushner I. NEJM. 1999;340:448-454.
İNFLAMATUAR CEVAP İLE ARTANLAR
• Serbest Radikaller (Oksidatif patalama)
• NADPH Oxidaz: O2 (süperoksit)
• Myeloperoksidaz: HCLO (Hidroklorik asit)
• İnflamatuar Sitokinler ve Kemokinler
• Akut Faz Reaktanları (CRP…)
AKUT İNFLAMASYON FAZI
• Yavaş artanlar
• Koagulasyon proteinleri (fibrinojen, protrombin)
• Komplemen bileşikleri(CH50, C3, C4)
• Transport proteinleri (Ferritin, Haptoglobulin)
• ESR artışı: Fibrinojen ve immunglobulinlerin rulo
formasyonuna sekonder)
• Geçici olarak serum albümin, tranferrin, AFP,IGF-1,
Fe ve Zn da azalma.
• TGF beta akut fazı sonlandırır.
Gabay C, Kushner I. NEJM. 1999;340:448-454.
DOĞAL İMMUNİTE
• Herhangi bir antijeni tenıtıma gerek duymaz
• Patojenik mikrobial saldırılara karşı kontrollü bir
yanıt ortaya koyar
• İmmun sistemin ön kapısında duran sist
• Yabancı olan/olmayan ayrımı
• Lokal infeksiyon cevabının yönetimi
• Kompleman kaskadının aktivasyonu
• Antijenlerin adaptif immun sisteme sunulması ve
aktivasyonu
DOĞAL İMMUNİTE
• Fagositik hücreler
Polimofonükleer lökositler
Monositler ve makrofajlar
• ‘Profesyonel’ MHC2 antijen sunan hücreler
Dendritik H.
Monosit, Makrofaj
Melanosit,
B Lenfosit (Adaptif İmmun Sistem)
• Sitotoksik Hücreler
NK H.
• Mast Hücreleri
• Eozinofil ve Bazofiller (dolaşımdaki)
DENTRİTİK HÜCRELER
• Profesyonel APC (Antijen sunan hücrelerdir.
• Tüm vücut yüzyelerinde bulunur (Derideki
Langerhans Hücreleri)
• Yabancı antijenlere karşı hassastır ve potansiyel
tehlikeyi değerlendirir .
• Direk hücreden hücreye
yada sitokinler aracılığı ile
tüm sistemik immun hücreler
ile iletişim halindedir.
DENTRİTİK HÜCRELER
Dentritik hücreler
Th0 olan hücrlerinde patojen sunumları ve sitokinler
aracılığıyla dönüşüme neden olurlar.
Th1 (CD4+): Selüler
Th2 (CD4+): Humoral
Th17 (CD4+): İnflamatuar
T-regulatory (CD4+CD25+): İmmunsupresif
AKUT & KRONİK İNFLAMASYON
Akut:
Stres unsurunu reddetme yada ele geçirme
Genellikle lokalize (anafilksi dışında)
Genellikle Adaptif (alerji dışında)
Kronik:
Maladapitf (sonuçta zararı yararından fazla)
Sürekli devam eden tekrar eden
Homeostazı bozar
Fizyolojik fonksiyonlerı bozar
Doku hasarına neden olur
KRONİK İNFLAMATUAR HASTALIKLAR
Atopik Sendrom/ Egzema
Romatolojik / Otoimmun hastalıklar
Gastroenteroloji Hast. : IBD, Gluten İntoleransı
Kardiyovasküler Hast. Ateroskleroz
Nörodejeneratif Hast. PD, AD, MS
Kanser
Endokrinoloji (Diyabet)
Psikiyatrik hastalıklar: Şizofreni, Depresyon
KRONİK İNFLAMASYONNEDEN VE NASIL ?
Tetikleyicilere karşı genetik yatkınlık
İnflamatuar prekürsörlerin bol olması (AA, şeker)
Antioksidan fitokimyasalların az olması
Endojen medyatörlar aracılığı ile aşırı bir uyarının
olması ve inflamsyonun belli bir düzeye ulaştığında
olması gerekitği gibi baskılanmaması
T regülatör hücrelerin yetersizliği
Th1/Th2 lenfositlerinin dengesizliği
CRP ve IL-6 yüksekliği tip 2 DM gelişimini tahmin
ettirebilir. Data inflamasyonun diyabette rolü
olduğunu desteklemektedir.
JAMA. 2001;286: 327-334.
GALT (GUT ASSOCİATED LYPHOİD TİSSUE)GALT (BAĞIRSAK İLİŞKİLİ LENFOİD DOKU)
• Vücuttaki en büyük lenf organı
• İmmun sistemin ve immunglobulin üreten hücrelerin
%50-70 i burada bulunur.
• Gıdalarla alınan ya da infeksiyonlardan
kaynaklanan antijen maruziyetine karşı ilk savunma
hattıdır.
• GALT ın iki görevi var :
1)Dost ve Düşman ayırımı
2)Uygun bir şekilde bir immun cevabın oluşturulması
ve sürdürülmesi.
GALT IN KOMPONENTLERİ
• Dentiritik hücreler
• Kommensal Bakteriler
• Makrofajlar
• Patern recognition reseptörler (PRR)
• Nötrofiller
• Toll-Like Reseptörler (TLR)
• İmmunglobulinler
• İntraepitelyal lenfositler
• İnterlükinler
• Sitokinler
National Institute of Allergy and InfectionsDisease (NIAID)
Gıda Alerjisi:
Bir gıdaya karşı her seferinde tekrarlayn bir şekilde
immun cevaba bağlı olarak sağlığın negatif
etkilendiği durumların ortaya çıkması
Tip 1 hipersensitivite (IgE)
National Institute of Allergy and InfectionsDisease (NIAID) a göre GIDA REAKSİYONLARI
IgE gıda alerjileri: %4-8
Gıda intoleransları: %1-2
IgE olmayan Gıda Reaksiyonları: %2 (Çölyak
Hastalığı)
IgE/IgE olmayan Karışık %1 (Eozinofilik Özafajitis /
Gastroenteritis)
IFM TANIMLARI
• Gıda Alerjisi: IgE ye bağlı tip 1 hipersensitivite
• Gıda Sensitivitesi: IgA ya da IgG ile gecikmiş
tipte hipersensitivite ile gıday karşı oluşan
immunolojik yanıt
• Gıda İntoleransı: Gıdaya karşı gelişen imunolojik
olmayan reaksiyonlar (Laktoz intoleransı)
İMMUN VE İMMUN OLMAYAN GIDA REAKSİYONLARI
Gıda/
Antijen
İmmunİmmun
olmayan
IgE Diğer ToksikToksik
olmayan
Erken
Geç
IgA
T
hücreleri
IgG
Enzimatik
Laktoz İnt.
Farmakolojik
(Vazoaktif
Aminler)
Diğer
İntoleranslar
İMMUNGLOBULİN İZOTİPLERİ
SINIF ÖZELLİKLER MAJOR AKTİVİTESİ
IgE Mast Hücrelerine bağlanırAlerjenlere bağlanırHistamin deşarjına neden olurT1/2: 2.3 gün
Aşırı hassasiyet oluşturur.Antiparazitik
IgG Komplmen Aktivasyonu4 alt tipi var.Transplasental geçişi varT1/2:23 gün
Dokuları korur
IgA 2 formu varSerumda monomerSekresyonlarda DimerT1/2: 5-6 gün
Mukozaları korurEmilen gıda antijenlerini safra yoluna iletilmesinde
IgE & IgG
IgE Alerjisi IgG Sensitivitesi
Başlangıç Hızlı (dk) Gecikmiş (saatler)
Süresi Kısa (saatler) Uzun (günler)
Mekanizma Mast Hücreleri Dolaşımdaki Kompleksler
Gıda Miktarı Az miktarda Doza bağlı
Gıdalar Herhangi
(Nadirde
olabilir)
Sık tüketilen gıdalar
Hasta farkındalığı Evet Nadiren
Antikorların
dolaşımda
kalması
Hayat Boyu Eliminasyon sonrası aylarca
IgE ALERJENLERİ: EPİTOPLAR
• Lineer Epitoplar: Isı ya da hazırlık işlemlerinden
etkilenmez.
• Konformasyonel Epitoplar: SI ve diğer işlemler ile
şekil değiştirirler ve antijenikliği kaybolabilir.
• Sensitizasyon (özellikle konformasyonel
epitoplarda) barsak permeabilitesinden etkilenir.
• Bir gıdadaki epitopların sayısı reaksiyonun
derecesi ile orantılıdır.
4 TİP HİPERSENSİTİVİTENİNMEKANİZMASI
GIDA ALERJİSİNDE ATM / ZTK
• İntestinal permeabilite: Normal bir barsakta bile
emilen proteinlerin %2 si epitopdur.
• Epidermal permebilite
• İatrojenik: Antibiyotikler, aşılar, NSAİD, PPI
• Çevresel Toksin Maruziyeti
• Besin eksiklikleri
• Genetik ve epigenetik
• Mikrobiata
• Stres
İNTESTİNAL PERMEABİLİTE DÖNGÜSÜ
1. Genetik yapı,
çevresel Faktörler, Stres,
İnfeksiyon, Malnutrisyon,
Mikrobiyota
2. Antijen 3. Atopik yapı,serumda ve
barsakta IL-4 yüksekliği,
IgE yüksekliği, CD23
overekpresyonu, tolerans
bozulması
4. Alerjik
reaksiyon
tetiklenir
5. Mast hücrelerini
aktivasyonu ile
inflamatuar medyatörlerin
sekresyonu ve tight
junction hasarı
6. Paraselüler
ve Transelüler
permeabilite
artışı
7. Antijen/
Allerjen
pasajında
artış
Perrier, C. and Corthésy, B. (2011), Gut permeability and food allergies. Clinical &
Experimental Allergy, 41: 20–28.
Tekrar eden
permebilite
bozukluğu
İntestinal
Premeabilite
Döngüsü
GIDA İNTOLERANSLARI
Lektinler
Tiramin
Histamin
MSGve diğer gıda katkı maddeleri
Salisilatlar
FODMAPs (Laktoz intoleransı da dahil)
GLUTEN İLE İLİŞKİLİ RAHATSIZLIKLAR
Çölyak hastalığının sıklığı her 15 yılda bir 2 kat artıyor.
Biyopsi ve detaylı lab. Testeleridaha fazla teşhis koyuyoruz.
Eskiden %90 ı teşhis almıyor diyorduk, artık %80 Çölyaklıhasta teşhis edilmiyor.
Toplumun %30 unda genetik yatkınlık var (DQ2-DQ8) ancak bu yatkınlık olanların sadece %3 ünde Çölyak Hastalığı oluyor.
ÇÖLYAK HASTALIĞISilent (Subklinik
Çölyak) : Demir
eksikliği gibi bulgular
var ancak GI
semptom yok.
Latent ( Potansiyel
Çölyak) : Seroloji +
Biyopsi – Villöz atrofi
ile riski artar.Celiac Disease and Malabsorptive Disorders. Clevelandclinicmededcom. 2017. Available at: http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/gastroenterology/celiac-disease-malabsorptive-disorders/. Accessed October 4, 2017.2.Kaukinen K, Collin P, Mäki M. Latent coeliac disease or coeliac disease beyond villous atrophy? Gut. 2007;56(10):1339-1340. doi:10.1136/gut.2006.113084.
Mukozal
lezyonlar
var
Mukozal
lezyonlar
yok
PREVALANS VE TERMİNOLOJİ
Çölyak Hastalığı (Teşhis konulan): Toplumun %1 i
Gluten intoleransı /Buğday intolerasnı
Non-Çölyak Gluten/ Buğday Sensitivitesi
BuğdayAlerjisi (IgE)
Toplumun
%20 si
BUĞDAY PROTEİNLERİ
Gluten = Gliadinler + Gluteninler (%75)
Albumin
Globulin
50 den fazla immun sistemi uyarıcı epitop var
glüten proteinlerinde
(İmmun akt,sitotoksisite, intestinal permeabilite
artışı)
BUĞDAY PROTEİNLERİ
• 33-mer gliadin fragmanı en immunojenik epitop
• Gastrik, brush border yada pankreatik enzimlere karşı dirençli
• Tissue Tranglutaminaz (tTG) da İP olan barsak duvarından sızıyor ve ona karşı da antikor oluşuyor.
• Anti-tTG şu anda en sensitivmarkır.
BUĞDAY
Antigliadin antikorlar sadece alga gliadin için bakılabilir
GLUTENE BAĞLI HASTALIKLAR
Otoimmun AlerjikOtoimmunǾ
/AlerjikǾ
ÇölyakDermetitisHerpetif.
Gluten
Atksisi
Buğday
AlerjisiGluten
Sensitivitesi
Semptomatik SubklinikRespiratuar
AlerjiPotansiyel Gıda
Alerjisi WDEIAKontaktÜrtiker
ÇÖLYAK HASTALIĞI TEŞHİSİ
Testten önce glütensiz beslenmediğinden emin olun.
1. Aşama : Laboratuvar
• tTG2: tissue transglutaminaz (IgA)
• DGP: Deamidated Gliadin Peptid (IgA,IgG)
Total IgA düşük ise IgG ye güveniriz.
Çölyaklılarda IgA eksikliği x5 kat
• EMA: Anti Endomisyal IgA antikoru (IFA Reflex)
• Total Ig A
2. Aşama : Bunlar pozitif ise HLA tip. (DQ2 ve DQ8)
3. Aşama : Biyopsi
GLUTEN SENSİTİVİTESİ
Volta, U. and DiGiorgio, R. (2012). New Understanding of gluten
sensitivity. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 9:295-299.
Hem GIS
semptonları var hem
de extraintestinal
semptomlar var.
%50 sinde antiGliadin antikoru var.
%50 sinde DQ2/DQ8 var.
Testler ANLAMSIZ .
• Kronik Diyare
• Karın Ağrısı
• Kilo dalgalanmaları
• Güçsüzlük
• Kötü kokan dışkı
• Diyare
• Karın ağrısı
• Kilo kaybı
• Gaz
İNTESTİNAL SEMPTOMLAR
Gluten Sensitivitesi Çölyak
1. İlk 5 GS nin ilk 5 maddesi ile aynı
2. Menstrüasyon prob.
3. İnfertilite /Düşükler
4. Büyüme geriliği
5. Tiroidit
6. Diş renginde değişme
7. Nöbetler
8. Demans
9. Hepatit
1. Kemik/eklem ağrısı
2. Osteporoz
3. Bacak uyuşması
4. Açıklanamayan
anemi
5. Kas krampları
6. Glossit
EKXRA-İNTESTİNAL SEMPTOMLAR
Gluten Sensitivitesi Çölyak
• Otoimmun
• İntestinal Hasar (Villöz
Atrofi, Kript Hiperplazi,
Lenfosit infiltrasyon)
• İnfalamatuar cevap var
• Malabsorbsiyon var
• HLA DQ2/DQ8 %99 +
• Otoimmun
komorbiditeler +
• GI mukoza normal ve
inraepitelyal lenfosit artışı
(hafif)
• Sistemik inflamasyon
markırları yüksek değil
(CRP,ESR,WBC)
• Malabsorbsiyon Yok
• HLA DQ2/DQ8 %50 sinde +
(Genel Populasyonda %30)
NÇGS & ÇÖLYAK
Gluten Sensitivitesi Çölyak
ALESSİO FESANO
Hiç kimse tam olarak
glüteni sindiremez.
Farklılıklar;
mikrobiotanın çeşitliliği,
intestinal permeabilitenin
olmaması ve bunlara bağlı
olarak abartılı immun
cevabın olmamasıdır.
VojdaniA, O'bryanT, KellermannG. The Immunology of Immediate and
Delayed Hypersensitivity Reaction to Gluten. European Journal of
Inflammation. 2008;6(1):1-10. doi:10.1177/1721727x0800600101.
Tip 1 Alerji
Gluten Sensitivitesi
Çölyak Hast.
İNFLAMATUAROTOKOİDLER
• Histamin: Mast Hücreleri, EC hücrelerinöronlar
• Bradikinin: Sistemik sirkülasyonda
• Serotonin: Enterokromafin Hücreler
(%90),plateletler ve nöronlar
• Takininler: (Substance P) Barsak, nöron,MSS
• Palmitoylethanolamide : Lokal hasar antagonisti
HİSTAMİN
Histidin a.a den elde edilen vazoaktif amin
Tüm dokularda sentezlenir mukozal yüzeylerde çok.
Mast hücreleri ve bazofillerde depolanır.
Gıdalarda bulunur (Peynir, Şarap, turşu, bozulmuş balık)
Salınımı:
Kompleman akt. (Travma ve enfeksiyon)
IgE bağlanması (Bakteri, kimyasal, toksin)
Çevresel Faktörler
HİSTAMİNİN ETKİLERİ
• Akut alerjik cevap (H1 reseptörleri)
Kaşıntı, hapşırma, kapiller permeabilite
artışı
mukus artışı
Düz kaslarda kasılma ve
bronkokonstrüksiyon
• Gastrik asit üretimi (H2 reseptörleri)
• Nörotransmiterler (H3)
Uyarıcı (anxiete )
Nöbet eşiğini yükseltir .
Antihistaminikler nöbet riskini artırır.
QUERCETİN
Flavonol: Soğandaki sarımtırak antioxidan pigment
Kromolinden daha efektif olarak mast h.
Stabilizasyonu yapar.
Tipik doz: 1000-3000 mg.
Rutin tabiatta en fazla bulunan quercetin
prekürsörü, kimyasal ismi ile quercetin-3-O-rutinoside
BARDİKİNİN
Doku hasarı ile aktifleşir. Fosfolipaz akt. İle
prostaglandin artışı
Mast H. Artışı ile histamin artışı
Kızarıklık, ısı artışı, ağr ve şişmeye neden olur.
Bronkospazm , ödem (vazodilatasyon-kap
permebabilite artışı)
Bromelain, (ananas enzimi) tarafında inhibe edilir.
Kan basıncını ayarlanmasında
İnsülin sensitivitesini artırır.
Renoprotektif etkileri var.
İNFLAMATUAR OTOKOİDLAR
Eikosanoidler (Prostaglandinler, Lökotrienler)
Platelet-aktivating faktör (mast hücreleri, bazofiller,
nötrofiller, plateletler ve ednotelyum)
Anjiotensin 2: Sistemik sirkülasyon
NO: Endotel, lökosit, MSS
Endothelins: Vazokonstriktör
SİTOKİNLERİN ÜRETİMİ İÇİN HÜCRELER NASIL AKTİVE OLUR?
CEVAP:SİNYAL İLETİM YOLAKLARI
SİTOKİNLER
• İmmun hücreler, endotel, fibroblastlar ve stromal
hücreler tarafından sentezlenen hücrelerarası
mesajcılardır.
• İnflamasyona cevap olarak salgıanır> uyan
hücre yüzeyine bağlanır>Hücre içi sinyalleri
akt.>genetik upregulasyona neden olur.
• İnterferonlar
• İnterlükinler
• TNF
• TGF
SİTOKİNLER
• İnterferonlar : INF-alfa ve INF-gama> antimikrobial
• TNF:
• TNF-alfa endojen pirojendir; CRF > ACTH>GC
• Obezite de yüksektir ve IR indükler
• TGF beta
• Hücresel çoğalmayı ve diferansiasyonu
kontrol eder
• T hücre regülatör
• Pro<anti inflamatuar özellikleri var.
İNTERLÜKİNLER
• 21 civarı tespit edilmiş.
• IL1, TNF alfa ile birlikte endojen pirojen ve akut
faz cevabını başlatır.
• IL-6 IL1 ve TNF-alfa nın etkilerini destekler . Plazma
seviyeleri unstabil KAH da mortalite için önemli
bir markır)
• IL-17: Yüksek derecede inflamatuar.
İNFLAMASYON VE PSİKOLOJİ
Otokoidler (serotonin, histamin, substance P, NO,
VIP) nöromodulatör ve nörotransmiter olarak çalışır.
Sitokin hastalığı: İnflamatuar sitokinler birçok
nöropsikiyatrik hastalıkta etkili.
İNFLAMATUAR SİNYAL İLETİMİ
Sinyal ( TNF alfa, PAMP, DAMP)
PAMP. Patojen Asosiye Moleküler Patern
DAMP. Damage Asosiye Moleküler Patern
Reseptör (TLR, TNFR, RAGE)
Kinazlar
Transkripsiyon Faktörleri (NF-kB ve AP-1)
Nükleus
Gen Ekspresyonu
Biyolojik Cevap:
Pro-inflmatuar
Sitokinler
Omega 3Omega 6
NÜKLEER FAKTÖR KAPPA B
Normalde tüm hücrelerde sessiz inaktiftir.
Hızlı cevap veren bir transkripsiyon faktörüdür.
DNA ya bağlanarak inf. gen transkripsiyonunu artırır.
İnfeksiyon ya da hasara karşı hücre içi immun cevabın
santral regülatörüdür.
Apoptozi, hücre ömrünün belirlenmsini regule eder.
NFkB AKTİVATÖRLERİ
• İnfeksiyonlar (PAMPs, LPS)
• Doku Hasarı (DAMPs)
• Oxidatif Stres (süperoksit, H2O2, oks.LDL), ion.
Rad
• AGE (Advanced Gycation Endproducts)
• Transyağlar
• Sentetik toksinler: kokain,
ağır metaller
• İnflamatuar sitokinler
(IFN-gama, TNF-alfa
KRONİK NFkB UPREGULASYONU
• Kronik inflamasyon
• Persistan Oksidatif Stres (Sigara)
• Viseral yağ fazlası
• DM
• Kardiyovasküler Hastalık
• Kroni İnfeksiyon
• Kanser
• Depresyon
• Yaşlanma
NFkB Yİ İNHİBE EDENLER
• Glukokortkoidler
• Kalori kısıtlaması
• Omega 3 (EPA+DHA)
• Alfa Lipoik asit
• N-Acetyl Sistein (NAC)
• Antioksidanlar: Vitamin C & E
• Baharatlardaki Fitokimyasallar
• Flavonoidler: Quersetin, üzüm çekirdeğiekstraktı, soya izoflovanları, resveretrol, curcuminoidler, yeşil çay kateşinleri
• Nar suyu (Ellajitaninler)
İNFLAMATUAR SÜREÇ
Allerjenler,Toksinler,Stres, İnfeksiyon,
Travma,İlaçlar, Alkol, Hipoksi
Polimorfizmler (TLRs)
Makrobesinler, mikrobesinler,
fonksiyonel ve fitobeslenme
İnflamsayona bağlı fizyolojik
durumdan alarm durumuna
İnflamasyon şiddetinde artış
ÇEVRE
GENLER
DİYET
FONKSİYON
İNFLAMASYON
SEMPTOMLARI
Science. 2002,
Vol 298:2149-
2153.
FARMAKOLOJİK İMMUN MODULATÖRLER
• Glukokortikoidler
• NSAIDler
• Statinler
• Kolşisin
• Opioidler
BİYOLOJİK İMMUN MODULATÖRLER
Sitokinler
İmmunglobulinler
Aşılar
Monoklonal antikorlar
Hormonlar
Hücre tedavileri
İMMUN TOLERANSI ETKİLEYEN SİTOKİNLER
ARAŞİDONİK ARİT YOLU
ARAŞİDONİK ASİT KASKADINIDÜZENLEYEN DOPAL AJANLAR
NFKB YOLUNU ETKİLEYEN DOĞAL AJANLAR
FİTOKİMYASALLAR
İMMUN MODULATÖRLER
Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha
Doğru beslenme,
Fitokimyasallar
Vitaminler Mineraller
ve Omega 3
Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha
DOĞAL ANTİ-İNFLAMATUAR AJANLAR
EİKOSANOİDLER: İNTERSELÜLERHABERCİLER
• 20 karbonlu uzun zincirli PUFA dan üretilen sinyalleşme molekülü
• (omega 3/ omega 6)
• Yarı ömrü kısadır, gerekli olduğunda sentezlenir
• Esansiyel yağ asitlerinin membrana bağlı fosfolipidler içinde depolanırlar. Miktarları diyete bağlı değişiklik gösterir.
• İnflamatuar reaksiyonların tümünü etkiler (rubor,tumor,calor,dolor)
• Düz kas tonusu modülasyonu (vasküler, GIS, Uterus, Broşlar)
• Kan akımı modulasyonu
EİKOSANOİDLERİN FİZYOLOJİK ETKİLERİ
Sinirsel iletiyi ve ruh halini etkiler
Hormon sekresyonunu etkiler
Trigliseritleri düşürür (prostanoidin PPAR a
bağlanması ile ).
Anti-inflamatuar
EPA,DHA = omega 3
GLA = Omega 6
Pro- inflamatuar
Araşidonik asit= omega 6
EİKOSANOİDLER
Prostanoidler (COX tarafından üretilen)
• Prostaglandinler
• Prostasiklinler
• Tromboxanlar
Lökotrienler (LOX tarafından üretilen)
Bazı hücrelerde spesifik olarak üretilenler:
• Trombositler: TXA2 (COX)
• Endotel Hücrelerinde: Prostasiklin (Prostasiklin
sentaz)
PGE
Sentaz
SİKLOOKSİGENAZ 1
Bir çok dokuda bulunur.
Normal şartlarda hakim olan enzimdir.
Tromboistlerde TRXA2
Endotel ve gasitrik mukozada Prostasiklin
Böbrekte Prostaglandin E2
Sitokinler ile uyarılabilir.
SİKLOOKSİGENAZ 2
Normalde çok düşük miktarlardadır.
Uyarılmaya çok müsaittir.
Sadece inflamasyon alanında aktiftir.
COX-1 suprese olduğunda aktive olur.
Uyarıldığında Araşidonik asitten (AA) pro-inflmatuar
eikosanoidlerin üretimini artırır. (Proteazlar,
Prostaglandinler ve diğer inflamatuar medyatörler)
Prostasiklin üretiminde ve rezolvin gibi
medyatörlerin sentezinde de görev alır.
SİKLOOKSİGENAZ 2 UYARICILARI
Serbest radikaller
Lipopolisakkaritler
Hiperglisemi (mitokondiral superoksiti artırır)
Sitokinler
Hormon ve büyüme faktörleri
Hipoksi
OMAGA 3
• Ani kalp krizi ölümü oranını %90 azaltan bir ilaç
çıktı.
• Ağrıyı kesme de humira kadar etkili
• Alzheimer riskinizi %50 düşürüyor
• TNF alfa IL-1betayı %90 oranında azaltıyor
Bunları yan etkisiz olarak yapıyor!! desem
AA/EPA ORANIwww.drsears.com
Plazma ya da tam kan da bakılabilir
Hücresel İnflamasyon göstergesidir
<3 : İdeal
3-6: Orta derecede risk (İnflamasyon?)
7-15: Yüksek risk
>15: Çok yüksek risk
Rizzo et al. Lipids in Health and Disease 2010, 9:7
OMEGA 3 İNDEKS(William Harris,PhD)
Eritorositlerdeki yağ asitlerinin içindeki Total EPA +
DHA yüzdesi
Koroner hastalıklar ile ters orantılı
>%8 kardiak hastalaıklardan en iyi koruma
<%4 kardiak hastalık riski yüksek
Lipid Technology, 2010
Vol 22(7) 151-154
OMEGA 3 KULLANIMINDAN FAYDA GÖREBİLECEK DURUMLAR
• Alerji, Astım, Egzema
• Otoimmun hastalık (RA, SLE, Psoriazis)
• Kardiyovasküler Hastalık (Hipertrigliseridemi, HT)
• Kronik Böbrek Hastalığı
• Nörodejeneratif Hastalıklar (Alzheimer)
• Psikolojik Durumlar (Depresyon, Şizofreni)
• Dismenore
• Kanser Kaşesisi
Keten tohumu,ceviz, kanola, soya, çia,
kenevir
Balık, yumurta (zenginleştirilmiş)
Balık, yumurta (zenginleştirilmiş),
algae
Ayçiçeği, Aspir yağı, yer fıstığı ve bitkisel yağların
büyük bir kısmı
Hodan, Siyah frenküzümü çekirdeği,
evening primrose oil(EPO)
Hayvansal yağ, süt ürünleri ve kabuklu deniz ürünleri
EPA/DHA seviyeleri iki grupta da aynı.
Omega oranları %4.66 & %4.48 ( %0.18 lik bir fark)
PROSAT KANSERİ RİSKİNİ AZALTTIĞINI GÖSTEREN ÇALIŞMALAR
JAMA review ına karşı birçok yazı çıktı
Verilen dozlar yeterli değil
Plasebo olarak zeytin yağı veriliyor
P değeri 0,05 yerine nedense 0.0063 alınıyor
İlaç altındaki kalp damar hastaları üzerinde çalışılıyor
Omega 3 düzeyinin yüksek olması özellikle yaşlılardaki
KKH na bağlı ölümlerde olmak üzere mortaliteyi
düşürmektedir.
• Kardiovaküler hastalığı olanlarda %37-50 risk
azalması
• Ort. 2.2 yıl yaşam süresi uzaması
ESANSİYEL YAĞ ASİDİ (OMEGA 3) DÜŞÜKLÜĞÜ İNFLAMATUAR BİR
MEDYATÖR
Lemon SC, OlendzkiB, MagnerR, Li W, Culver AL, OckeneI, Goldberg RJ. The dietary quality of persons with heart failure in NHANES 1999-2006. J Gen Intern Med. 2010 Feb;25(2):135-40. doi: 10.1007/s11606-009-1139-x.
American heart Association bir haftada 8 ons yani 250 gr
yağlanmış balık yemeyi öneriyor. 1750 mg EPA/DHA/hafta
Kalp krizi geçirenlerin %98 i bu miktarın altında omega 3
alanlar.
SORUN: OMEGA 6 / OMEGA 3 ŞİFTİ
Bin yıllardır O6/O3
oranımız 1 iken son 50
yıldaki ani değişimler
neticesinde artık
O6/O3 oranı 25
düzeylerinde.
Superko, H. Robert, Superko, Scott M., Nasir, Khurram, Agatston, Arthur, & Garrett, Brenda C. (2013). Omega-3 fatty acid blood levels: Clinical significance and controversy.Circulation,128(19), 2154-2161.
2.SimopoulosAP. The omega-6/omega-3 fatty acid ratio, genetic variation, and cardiovascular disease. Asia Pac J ClinNutr. 2008;17 Suppl1:131-4.
BALIK YAĞLARI KANAMAYA NEDEN OLABİLİR Mİ? ? (PT/INR)
OMEGA 3 KULLANMAYANLARDA OMEGA İNDEKSİ
Sands, S., Reid, A., Windsor, K., & Harris, J. (2005). The impact of age, body mass index, and fish intake on the
EPA and DHA content of human erythrocytes. Lipids, 40(4), 343-347.
PAZARTESİ NE YAPACAĞIM? Detaylı hikaye ve sorgulama (Formlar- Zaman Çizelgesi –
Matrix)
Eliminasyon yada Düşük FODMAP diyeti
Hayat tarzı ve psikolojik etkenlerin düzenlenmesi
Omega 3 1000mg-3000mg/gün
Vitamin D3 (60-80 ng/mL aralığına taşıyana kadar)
Magnezyum Bi-glisinat / Sitrat/ Taurinat (500mgx1)
Multivitamin – Mineral (Aktif formda B12 )
• Vitamin A 12500IU (Mukoza fonksiyonları için)
• Pre-Probiyotikler
• Glutatyon uyarıcılar (İmmun modülasyon, antioksidan)
NAC, ALA (alfa linolenik asit), Silymarin (%70 silymarin içeren
stnd. Ekstrakt 200 mgx2), Kurkumin……
fonksiyoneltipegitimi.com
@fonksiyoneltipegitimi
KISALTMALAR
KISALTMALAR