G*E: Schizophrénie
Philip Gorwood
CHU Louis Mourier (AP-HP, Paris VII)INSERM U675 (Faculté Bichat, Paris VII)
GxE La technique Les evidences dans
divers troubles psychiatriques
La schizophrénie Adoption Epidémiologie Génétique
moléculaire Psychopharmaco-
génétique
Fact génét Marqueur bio phénotype SZintermédiaire
Facteur environnemental
Co-transmission du risque « génétique » et environnement.
Etude d’enfants adoptés de mères souffrant de schizophrénie Risque génétique Risque
environnemental
Wahlberg et al. (1997) American Journal of Psychiatry, 154: 355-362.
Schizophrénie: Jumeaux et pénétrance incomplète La transmission du
risque est indépendante de l’expression de la maladie
Les parents non-atteints ont « censuré » l’expression du trouble
16.8% 17.4%
Gottesman & Bertelsen A (1989) Arch. Gen. Psychiatry,46 : 274-287
Mesure de l’interaction GxE L’effet GxE (a) est-
il supérieur à celui de l’effet unique de l’environnement (b) additionné à l’effet unique du facteur génétique (c).
Possibilité d’une mesure croisée (multiplicative, et non additive)
Marqueur génétique (G)Présent Absent
Oui a b
Non c dEn
vir
on
nem
en
t (E
)
Fréquence du trouble
Le piège: la Corélation G.E
Corrélation GxE: L’exposition à l’environnement est dépendant du génotype.
Niveau d’exposition variable à un facteur de risque spécifique (mime une interaction GxE)
Modification de l’héritabilité du tabagisme chez la femme selon la période
L’accès au produit, Les modes de vie, La représentation de
la consommation… Ont des rôles sur
l’héritabilité !
Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry,57:886-892.
Prévalence chez la femme Héritabilité chez la femme Prévalence chez l’homme Héritabilité chez l’homme
Pré
vale
nce
ou h
érita
bilit
é
Cohorte (année de naissance)
GxE et anorexie mentale ?
La proposante Biologiste 45 ans ADD=15 ans (hospi,
CS) BMI<13 Aménorrhée Restrictif puis
laxatifs-vomissements.
La sœur « discordante » Dentiste 45 ans Jamais de prise en
charge BMI>18 Jamais d ’aménorrhée Phobie des dérivés
laitiers; Préoccupations corporelles; Périodes de régime grossissant...
Gorwood et al. (1998) Am J Psychiatry, 155(5): 708.
GxE et dépression
Caspi et al. (2003) Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9.
DépressionEvénements
de viestressants
Allèle S
Allèle L
5-HTT
(5-HTT: gène codant pour la cible des antidépresseurs)Les événements de vie stressants sont « dépressogènes », essentiellement chez les sujets porteurs de l’allèle « S » (forme hypofonctionnelle du 5-HTT)
GxE et anxiété
Hariri et al. (2002) Science, 297:400-402.
SL
GxE et agressivité
1037 enfants, suivis de 3 à 26 ans
Gène codant pour l’enzyme de dégradation des monoamines (5-HT, NAd,DA), avec un allèle (forme) hypoactive
Le retentissement des maltraitances infantiles est dose-dépendant, mais essentiellement chez les porteurs de l’allèle hypoactif
Aucune Probable Sévère Maltraitance infantile
MAO formehypoactive
MAO formeactive
Sco
re d
e co
mpo
rtem
ent a
ntis
ocia
l
Caspi et al. (2002) Science, 297:851-854.
GxE et alcoolo-dépendance
Séparation de jeunes singes en deux groupes, avec ou sans allèle « S » (transporteur de la sérotonine), avec ou sans séparation d’avec leur mère dès la naissance.
Jeune singe isolé Jeune singe materné
Initiation àL’alcool
AbstinenceMaintien de la consommation
S L S L
S LBarr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.
L’augmentation de la préférence pour l’alcool n’existe que chez les sujets génétiquement vulnérables (ayant l’allèle « S ») ET élevés dans des conditions (environnementales) stressantes. Elevé par: leur mère seul
Pré
fére
nce
pour
l’al
cool
LS
Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.
Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces »
Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux
(N=145) (N=150)
Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9%
Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3%
Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3%
Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.
Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces »
Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux
(N=145) (N=150)
Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9%
Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3%
Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3%
Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.
Cannabis, un facteur environnemental agissant sur des personnes vulnérables ?
2.047 sujets suivis pendant 4 ans (18-22 ans) à Munich
Recherche d’émergence de symptôme(s) de schizophrénie et d’utilisation ou dépendance au haschich
Au départ: 17% de symptômes psychotiques et 13% d’utilisation de cannabis0
Henquet et al. (2005) BMJ;330(7481):11
Les sujets à risque de schizophrénie sont-ils plus à même d’être fumeur de cannabis précocement,
ou la cannabis constitue-t-il un facteur de risque indépendant ?
Première étude prospective tenant compte des facteurs de risque génétique
Interactions entre la consommation de cannabis et la vulnérabilité à la psychose pour le risque de déclenchement de schizophrénie
≠ de risque
Consommation Nbre de Nb de Risque de symptômesDe cannabis cas de SZ cas sains psychotiques
Sans vulnérabilitéPas de conso 294 1642 15% 5,6% Conso (≥5 fois) 59 216 21% (0.4 à 11) p=0.03
Avec vulnérabilitéPas de conso 47 133 26% Conso (≥5 fois) 23 22 51% 23,8%
(8 à 40) P=0.003
Gène COMT et SZ
PsychopharmacogénétiqueTable 1: Allelic distribution of the CB1 genetic
polymorphisms (-1359 A/G polymorphisms) among controls and 133 schizophrenic subjects according to their response to different atypical antipsychotics.
AllelesSamples A allele G allele
N (%) N (%)Responsive patients 42 (28.4) 106 (71.6)Refractory patients 17 (14.4) 101 (85.6)Controls 15 (19.7) 61 (80.3)
Hamdani et al. (submitted)
La clinique se glisse parfois entre G et E…
Table 3. Comparison of clinical parameters between schizophrenic subjects classified as responders versus non responders for atypical antipsychotics.
Characteristics Responders Non responders Significance(N=74) (N=59) (p) mean ± SD N (%) mean ± SD N (%)
Gender 49 (66.2%) 40 (67.8%) 0.847Duration illness 8.39 ± 8.09 10.90 ± 8.84 0.093Age at onset 28.33 ± 5.30 23.11 ± 5.90 0.719 SANS score 6.40 ± 4.45 9.43 ± 4.56 0.0003SAPS score 3.09 ± 10.41 5.10 ± 3.44 0.001EPS* score 2.55 ± 2.43 3.46 ± 2.84 0.097Cannabis use 19 (25.7%) 22 (37.3%) 0.133Age at onset cannabis 20.44 ± 3.94 19.00 ± 4.05 0.268Consumption duration 4.76 ± 7.03 5.05 ± 4.77 0.883Alcohol use 14 (18.9%) 8 (13.6%) 0.373Comorbid depression 28 (37.8%) 19 (32.2%) 0.463
Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »
Premier épisode: Le DRD3 est un récepteur DAessentiellement localisé dans les aires mésolimbiques, c’est un bon gène candidat dans la schizophrénie
Première étude positive du gène DRD3 gene (ser9gly BalI) dans la schizophrénie
(Crocq et al., 1992) Suivi de trois réplications positives
(Nanko, 1994; Kennedy, 1995; Griffon, 1996)
Deuxième épisode:
29 échantillons indépendants24 études différentes2.619 patients avec SZ et 2.517 sujets contrôles
homozygotes (OR=1.09, 95%CI=0.98-1.22)genotype 1-1 (OR=1.06, 95%CI=0.95-1.18)
Hétérogénéité: 2= 11.4, df= 4, p= 0.02
Dubertret et al. (1998) Am J Med Genet, 81 :318-322
Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »
Troisième épisode: -Première étude positive entre les dyskinésies tardives (DT) et
le gène du DRD3 -Très nombreuses réplications, avec des approches variées
* Explication de 5% de la variance totale des DBF*Incidence d’akatisie aiguë de 88% (vs 47%)*Schizophrénie avec vs sans DT, vs contrôles (p=0.0008)* 112 patients avec DT induites par les NL (p<0.0005)
(Steen, 1997;Segman, 2000; Eichhammer, 2000; Segman, 1999; Basile, 1999)
Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »
Schizophrénie GxE
Une approche qui se rapproche du concept clinique.. et des cliniciens
Comme toujours, l’exhaustivité de l’analyse a un coût: la puissance
Comme toutes nouvelles approches, des conséquences éthiques et médico-légales mal estimées