in PBPK
Schätzung von Modellparametern
M odel ( K )cause
orinput ( x )
effector output ( y )P aram eter ( p )
Direktes Problem vs.Inverses Problem
Direktes Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Parameter p• Input x
gesucht• Output y z.B.Konzentration
?
M odel ( K )cause
orinput ( x )
effector output ( y )P aram eter ( p )
Direktes Problem vs.Inverses Problem
Ein inverses Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Output y • Input x
gesucht• Parameter p
?
(model identification)
Ein BeispielLösen des Gleichungssystems:
G x = y • y zu bestimmen ist einfach
(Matrix*Vektor)• x oder G zu bestimmen kann bei
größeren Matrizen aufwendig sein, da eine, keine oder unendlich viele
Lösungen existieren können.
Parameter aus Experimenten
• Im letzter Vortrag: Näherungsweise Bestimmung eines Parameter durch einen anderen.
• Jetzt: Aus experimentellen Daten werden Parameter zur Benutzung in PBPK gefittet.
IdeeGemessene Konzentrationen in einem
Kompartimenty1,y2,y3,.....
Berechnete Konzentrationeny(p,t1), y(p,t2), y(p,t3),.....
Wir versuchen den Euklidischen Abstand zwischen den Vektoren zu minimieren.
Minimierungsproblem
Objektivfunktion• Zu minimieren: euklidische Norm von
g(p)= [experiment] - [modell] = g(p)= yexp - y(p,t)
• d.h.
(ein nicht-lineares Problem)
2)(min pg
p
auf der Suche nach dem Minimum
• Lokal: Wo ist das nächste Tal?
• Global: Wo ist das tiefste Tal?
Optimierungsmethode
direkte Optimierung– Simplex (lineare Programmierung)– Nelder-Mead
lokale Optimierung (ableitungsbasiert)• Steepest Descent• Newton Methode ersten Grads• Conjugate Gradient• Quasi-Newton
globale Optimierung - „Brute-force“ – Simulated Annealing– genetische/evolutive Algorithmen
Newton Methode 1. Grads•Wir tauschen
–ein nicht-lineares Problem
•gegen–viele lineare Probleme–in einem iterativen Verfahren
Linearisierung• wir tauschen das nicht-lineare:
• gegen 1. Ordnung Taylor Linealisierung
• da die Funktion und ihre Quadrat monoton anwachsen
2)(min pg
p
2)(')(min ppgpg
p
22
)(')(min ppgpgp
Taylorentwicklung• um gegebenen Punkt pk
• ursprüngliche Funktion
...!)(...
!2)('')(')()(
)(2
n
ppgppgppgpgppgn
kn
kkkk
Taylorentwicklung1. Ordnung 2. Ordnung
z.B. um Punkt pk=3.0
2)(')()( ppgpgppg3
2
!2)('')(')()(
ppgppgpgppg
Lösung der linearen Gleichung
22
)(')(min ppgpgkp
einmal pro Iteration
Newton Methode(auch Gauss-Newton-Raphson-Simpson-Fourier)
• Parametersatz am Anfang p0 schätzen• bis p < Toleranz:
1. Löse Gleichungssystem zu Parametern pk
2. Setze g(pk)= [experiment] - [modell]= yexp - y(t,pk)
3. Berechne Ableitung g’ gegen p numerisch4. Löse Minimierungsproblem
also5. Setze
2)(')( ppgpg kk
)]()('[)](')('[ 1k
Tkk
Tk pgpgpgpgp
ppp kk 1
DicloxacillinHintergrund:
• Penicillin ähnliches Antibiotikum
• Wird bei bakteriellen Infektionen der Haut gegen ein weites Spektrum gram-positiver Bakterien eingesetzt.
• Inhibiert die Zellwandsynthese• Verhindert Quervernetzung
DicloxacillinDas PBPK-Toolbox Programm modelliert die Konzentration von Dicloxacillin in den Venen. Dabei werden folgende Parameter benutzt:
• 1. f_muscle 0.48521 Fraction that equilibrates between
blood and muscle tissue in one pass• 2. T_renal 3.22817
renal clearance
Dicloxacillin - Curve fitting
Dicloxacillin• Zuvor exakte
Konzentrationen ausrechnen direktes Problem lösen.
DicloxacillinParameter 1 Parameter 2
• renal clearance f_muscle
Dicloxacillin Contour Plot
DicloxacillinKonvergenzfür verschiedeneStartwerteRot [0,1;6,0]Blau [0,9;5,0]Grün [0,5;9,0]
Dicloxacillin 3D Contour Plot
Konvergenz• Wenn g(p) eine konvexe Funktion und p
€ P, P konvex dann ist das lokale Optimum auch das globales Optimum
• Konvexe Funktion Hesse-Matrix positiv definit das heißt alle Eigenwerte > 0
• Schlechter Startwert(vermuteter Parameter) Schlechte Konvergenz
• Vergrößerung des Konvergenzbereichs:Dämpfungsstrategie
Berechnung von R2
Genetische AlgorithmenStart Population
Selektion
Crossover
Mutation
Abbruch?Fittestes Individuum
GA für Parameterschätzung• Individuen
– Chromosomen sind Funktionsparameter p = (p1,...,pk)
– Fitness: • Crossover zwischen Individuen (X, Y)
– Tausch von zufälligen Parametern i: pxi = pyi, pyi = pxi
• Mutation: zufällige Änderungen in p
2)( kpg
Simulated Annealing
• Analogie mit Moleküldynamik
• Energie Bilder © Accelerys, Inc.
2)( pg
Umgehung von lokalen Minima
Nelson and Cox - Lehninger Principles of Biochemistry – p195
Simulated AnnealingStartwerte Vektor p0
pk mit zufälliges p
T wird gesenkt
akzeptieren?
beste Werte pk
nein
ja
konvergiert?ja
nein
• AkzeptanzkriteriumSteigt die „Energie“?
• konvergiert wenn…– T ist minimal – Maximale Schrittanzahl erreicht– Keine Verbesserung seit N Schritten
nein: akzeptieren mit Wahrsch=100%
ja: akzeptieren mit Wahrsch=
SA für Parameterschätzung
Tpgpg kk 212
)()(exp2
)( pg
Referenz• Tamar Schlick; “Molecular Modeling and Simulation”;
Chap. 10 on Multivariate Minimization in Computational Chemistry; Springer Verlag NY 2002
• Harvey.Greenberg; “Mathematical Programming Glossary”; University of Colorado at Denver; carbon.cudenver.edu/~hgreenbe/glossary
• John A. Jacquez, „Compartmental Analysis in Biology and Medicine“, Kap. 1, 2, 4 und 7.4
• Charles W. Groetsch, „Inverse problems in the mathematical sciences“, Kap. 3.1 und 3.3
• Aarts and Korst; „Simulated Annealing and Boltzmann Machines: A stochastic approach to combinatorial optimization and neural computing“; Wiley 1989
• W. Kinnebrock; „Optimierung mit genetischen und selektiven Algorithmen“; Oldenburg 1994
• Lawrence Davis; „Genetic Algorithms and Simulated Annealing“; Pitman 1987