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Ivan HirschInstitut de Cancérologie de Marseille, UMR 599 INSERMInstitut Paoli-CalmettesUniversité de la Méditerranée27, boulevard Lei Roure13009 MARSEILLE (France)Phone : +33-(0)4-91 758415Fax : +33-(0)4-91 260364Email : [email protected] site: http://u119.marseille.inserm.fr/
Hépatite C et le système immunitaireRéplication viraleInfection chroniqueImmunité innéeInterférons du type ICellules dendritiques plasmacytoïdesCancer hépatocellulaire
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Une stratégie commune en trois parties
- une particuleprotection du génome lors de la transmission d'un hôte à l'autre
- un cycle infectieuxfixation et entréedécodage du génometraduction des ARN-m virauxréplication du génomeassemblage et relargage des particules
- s'établir dans une population d'hôtes
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Classification de virus (David Baltimore)
+ARNm+ARN
-ARN
±ARN-ARN
+ARN -ADN ±ADN
+ADN
rétrovirus
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Contraintes de la Réplication Virale dans une CelluleEucaryote
A) Génome viral (ARN, ADN) d oit êt re copié ent ièrement
sans perdre de séquences nucléot idiques
B) ARNm viral doit êt re t raduit par les mécanismes
cellulaires
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Contraintes de la Réplication de Virus à ADN
I - réplication de l'ADN viral
réplication dans le noyau – les signaux appropriés en cis dansl'ADN viral
ADN’ ARN’ protéines : dogme central de la biologiemoléculaire
réplication dans le cytoplasme – enzymes virales pour générerl'ADN et l'ARNm
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Contraintes de la Réplication de Virus à ARN
I I – réplication, transcription et traduction de l'ARN viral
A. la cellule ne ré plique pas ses pr opre s ARN t ranscr it sARNm cellulair e : tr anscri pti on dans le noyau, modifi cat ions post -
t ranscri pt ionnelles
1. ARN polymérase ARN dépendant e (spécif ique pour le promot eur
vir al)
poly A
coif f e, 7-mét hylguanosine (met hyltr ansfér ase)
2. ADN polymérase ARN dépendant e, RT
[ re t ro- ]
B. l'ARNm cellulaire est monocistronique – il n'existe qu'un siteunique de la synthèse protéique (le mécanismeprotéosynthètique est incapable de recommencer laprotéosynthèse à l'intérieur de l'ARNm, 1re ATG)
1. génome segmenté (multipartite)-un gène = un ARNm (fonctionnellement monocistronique)
2. l'ARN subgenomique simple3. l'épissage
[virus à ARN qui se répliquent dans le noyau:retro-,orthomyxo-]4. protéase (polyprotéine)
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Génomes et multiplication des virus à ARN
Stratégies de la transcription et de la réplication
Rôle central des ARN polymérasesGénétique : quasi- espèces
Classification
Trois paradigmes : 1°) Virus ARN +2°) Virus ARN –3°) Rétrovirus
4°) Virus ARN -, segmentés (grippe)
Réplication du virus dans l'organisme (grippe)
Réplication du virus dans la population, épidémiologie (grippe)
Vectorisation
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Rôle central des ARN (ADN) polymérasesARN dépendantes (réplicases)
+ c'b'a' –3'5'- a b c
c b a –5'3'- a'b'c'-
Initiation de la polymérisation• Reconnaissance des structures à l’extrémité de la molécule • La synthèse des brins + et - est obligatoire
Complémentarité de la matrice avec le produit
Terminaison de la polymérisation : poly A
• Coiffe à 5’ de brin (+)
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ARN polymérases : Haut efficacité, haut taux des erreurs
- 3Dpol (virus de la poliomyélite) : 50 000 copies d'une/8 h- VIH : 109 copie / j our / o rganisme
ARN polymérases virales introduisent 1 erreur par environ104 nucléotides (ARN polymérase eucaryote la même): Pas de la fonction de la réparation. Les génomes devirus à ARN sont composés d'environ 104 nucléotides.
’ 1 erreur par un cycle réplication
’ Variabilité énorme au niveau de la population virale. Virusà ARN ne remplissent pas la définition de l'espèce.Ils forment une "quasiespèce".
’ La taille de ses génomes (104 nucléotides) est limitée parle taux des erreurs. Les génomes de virus à ADN(ADN polymérase ont taux des erreurs 1 : 107
nucléotides) ont jusqu'à 3 x 105 nucléotides.
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Virus à l’ARN + : Organisation du génome
CE1-E2
Core Envelopeglycoprotein
Serineprotease
Protéines non-structuralesstructurales
polyprotéine
ARNm
PoliomyéliteHépatite A, CFièvre jaune
domaines protéolytiques
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Virus à ARN + : cycle viralHépatocyte
VaccinesMonoclonal antibodies
Membrane-associationIntervention?
NS2-NS3 and NS3-4AProtease inhibitors
P7 Inhibitors?
Single-stranded RNA and core (nucleocapsid)
HCV
CD81
E1/E2
LDLR replicase
Receptorinhibitors
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Virus à ARN + : stratégie de la réplication
1°) traduction
2°) modification post-traductionelle
5°) morphogenèse
3°) réplication
Membrane cellulaire
ARN+
Ribosomes
Polyprotéine : protéines structurales et non-structurales : réplicase
protéase
ARNm
Maturation de lapolyprotéine
4°) traduction (massive)
ARN-
+
+-
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Virus à ARN + : stratégie de réplication
ARNm : taile de génome ARNm : sous-génomique
: Rubéole, Virus de forêt de Semliki: Poliomyélite, Hépatite A, C
Protéinesnon-structurales
Protéinesstructurales
économie de l’expression(permis par le clivage et le changement
de la spécificité de polymérases)
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