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Le gammapatie monoclonali sono quadriclinico-laboratoristici caratteriati dallaproli!eraione e accumulo nel midollo osseo di
un clone di lin!ociti " e plasmacellulesintetianti immunoglobuline #Ig$ identic%eper caratteristic%e isotipic%e #stessa classe diIg$ e idiotipic%e #stesso sito di legame conl&antigene nella regione 'ariabile$( complete o
incomplete( rile'abili nel siero e)o nelle urine*
Tali Ig prendono il nome di Componentemonoclonale #CM$
+E,INIIONE +ELLE GAMMAPATIE
MONOCLONALI
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CLA..I,ICAIONE +ELLE
GAMMAPATIE MONOCLONALI
GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLA.TIC/E
GAMMAPATIA MONOCLONALE +I .IGNI,ICATO NON
+ETE0MINATO #MG1.$
Mieloma multiplo
Plasmacitoma localiato
Leucemia plasmacellulare
Macroglobulinemia di 2aldenstrom
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IL MIELOMA M1LTIPLO
34 di tutte le neoplasie e 354 delle neoplasieematologic%e nei bianc%i
L& incidena aumenta con l&et6 e raggiunge un piccodurante la settima decade di 'ita
Predominana sesso MPu7 essere associato ad esposiione a tossici8
9 radiaioni ionianti
9
pesticidi
9
benene
9
altri !attori c%imici Incrementato risc%io di MM in soggetti con MG1.
#3:4 a 35 anni$
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MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B
LINFONODO
Linfocita B vergine
Linfoblasto
IgM G, A,E,D
Plasmacellula
Centro germinale
G, A,E,D
Ipermutazionesomatica
Plasmoblasto
Plasmacellula
EVENTO NEOPLASTICO
E;ENTO PATOGENETICO
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Nel 54 dei casi = presente unaclinica
I quadri clinici pi? !requenti sono8
9 Patologia sc%eletrica8 da produione dicitoc%ine
9
Insu!!iciena renale8 da aumentata escreionedi catene leggere libere urinarie #proteinuriadi "ence @ones$
9 Morbilit6 in!etti'a8 secondaria aimmunodepressione
1A+0I CLINICI +EL MM
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Presente in circa >54 paienti
alla diagnosi( nella quasi totalit6in ricaduta
Pu7 interessare tutte le ossa( per
lo pi? colonna 'ertebrale e ossa
piatte( sedi di mielopoiesi
Lesioni osteolitic%e( osteoporosi
e quadri misti
Condiiona !ortemente la qualit6
di 'ita dei paienti #dolore( risc%io
di complicane quali !ratturepatologic%e( crolli 'ertebrali(
compressione midollare$
Possibilit6 di s'iluppo eBtra-osseo
PATOLOGIA .C/ELET0ICA
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Le lesioni osteolitic%e del MM sono causate daAumentato riassorbimento osseo per
aumentata atti'it6 osteoclastica0idotta neo!ormaione ossea per ridotta
atti'it6 osteoblastica
Patogenesi della malattia ossea nel MM
ACCOPPIATO
DISACCOPPIATO
Rimodellamento osseo
DISTRUZIONE OSSEA
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Pattern osteoliticoPattern osteolitico
Alterato nel :5->54 dei paienti circa
Osteolisi circoscritte sena sclerosi periostale(
osteopenia( quadri misti
E'idena delle lesioni solo quando la massa ossea =ridotta di almeno il 54
Possibile sottostima delle lesioni per incapacit6 diidenti!icare lesioni piccole e basso potere risoluti'o nellacolonna 'ertebrale
Pattern osteoporoticoPattern osteoporotico
0D .C/ELET0O
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0I.ONANA MAGNETICA N1CLEA0E
Pattern !ocale
Pattern di!!uso
Pattern normale
Possibilit6 di 'alutaione qualitati'a del midollo osseo8 lesionitipicamente ipointense in T3( iperintense in T( !ortemente
captanti il mdc #gadolinio$ Patterns di alteraione8 ,ocale( 'ariegato( di!!uso
Alto potere risoluti'o nella colonna 'ertebrale( do'e distinguemalattia)osteoporosi e identi!ica le e'entuali complicaneneurologic%e
;alutaione di masse eBtraossee
Campo di 'ista limitato
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IN.1,,ICIENA 0ENALE
E& presente in circa il 54 dei paienti
Nel 35-54 dei casi = sintomo d&esordio(nei restanti compare in !ase diprogressione
Patogenesi multi!attoriale8
9 Proteinuria di "ence @ones
9 Ipercalcamia
9 .ostane ne!rotossic%e8 ,AN.( antibiotici(
mei di contrasto iodati9 In!eioni)disidrataione
+i'ersi quadri isto-patologici
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uadri istopatologici e !unionali
0ENE +A
MIELOMA
MALATTIA +A
+EPO.ITO +I
CATENE LEGGE0E
AMILOI+O.I
AL
.E+E +EL
+ANNO
Tubulo prossimale
Tubulo distale
Tubulo
Glomerulo
Glomerulo
MECCANI.MO +anno e atro!ia
Precipitaione di
catene leggere #CL$
+eposiione di
catene leggere
+eposiione di
amiloide
1A+0O
I.TOLOGICO
Cilindri ostrutti'i
tubulari distali #CL e
prot* Tamm
/ors!all$
Atro!ia dei tubuli
prossimali
CL a li'ello del
mesangio e della
membrana basale
dei glomeruli e deitubuli
Glomerulosclerosi
nodulare
,ibrille di
amiloide a
li'ello
mesangiale e'ascolare
+ANNO
,1NIONALE
Tubulopatia Tubulopatia
Albuminuria
.indrome
ne!rosica
IN.1,,ICIENA 0ENALE
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.IN+0OME +A IPE0CALCEMIA
E& rile'ata in circa il
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MO0"ILITA& IN,ETTI;A
+e!icit di immunit6 umorale
Aumentata incidena di episodiin!etti'i #per lo pi? batterici$
Poco !requente all&esordio di
malattia( progressi'amente pi?rile'ante durante il decorso clinico#ricaduta di malattia eimmunodepressione post terapia$
Le in!eioni sono la principale causa di
morte nel paiente con MM
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Insu!!iciena midollare8 anemia
secondariaH da cause multiple
In'asione midollare
+e!icit di eritropoietina
9 I0C9 Inadeguata produione
Mielosoppressione post terapia
Produione di citoc%inein!iammatorie
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APP0OCCIO AL PAIENTE
CON .O.PETTO MIELOMA
IN+AGINI +I LA"O0ATO0IO #I$
Protidemia totale elettro!oresi #iper oipogammaglobulinemia$
+osaggio Ig
Proteinuria delle F orecon dosaggio quantitati'odella escreione dellecatene leggere liberemonoclonali
Caratteriaione della CM#Immuno!issaione siericae urinaria$
+osaggio delle catene
leggere libere nel siero
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APP0OCCIO AL PAIENTE
CON .O.PETTO MIELOMA
IN+AGINI +I LA"O0ATO0IO #II$
Aspirato midollare
"iopsia ossea
Analisi delle alteraioni cariotipico-
molecolari delle plasmacellule
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Aspirato midollare di MM
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APP0OCCIO AL PAIENTE
CON .O.PETTO MIELOMA
IN+AGINI +I LA"O0ATO0IO #III$
Esame
emocromocitometrico ,unionalit6 renale
#creatinina( creatinina
clearance$
Calcemia Albumina( Ig
qunatitati'e( PC0(
microglobulinemia
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APP0OCCIO AL PAIENTE
CON .O.PETTO MIELOMA
IN+AGINI .T01MENTALI8METO+IC/E +I IMAGING
0B sc%eletro in toto #cranio( omeri(
emicostati( rac%ide( bacino( !emori$ 0MN
PET-TAC
,ondamentali per una corretta stadiaione
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.TA+IAIONE +EL MM.TA+IAIONE +EL MM
;ecc%ioH sistema classi!icati'o secondo +urie-
.almon #3J>$ in tre stadi clinici( corrispondenti auna massa tumorale progressi'amente pi? espansa(e due 'ariet6 #A e "$ a seconda c%e la !unionalit6renale sia normale o alterata
I parametri su cui si basa la stadiaione di +urie-.almon sono costituiti da8
9
Emoglobina
9
Calcemia
9
Concentraione di componente monoclonale
9 Numero di lesioni ossee
I nuo'i sistemi classi!icati'i prendono inconsideraione l&albumina e la microglobulina
Le alteraioni genetico-molecolari non sono ancoraentrate a !ormare una precisa stadiaione anc%e secostituiscono un importante elemento prognostico
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P0INCIPALI ,ATTO0IP0INCIPALI ,ATTO0I
P0OGNO.TICI +EL MMP0OGNO.TICI +EL MM
Albumina
∀
microglobulina
Alteraioni genetico-molecolari
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,ATTO0I P0OGNO.TICI,ATTO0I P0OGNO.TICI
ALTE0AIONI CITOGENETIC/E
Monosomia-deleione del cromosoma 3<
Traslocaioni coin'olgenti il gene per lacatena pesante delle Ig al locus 3Fq #anti-oncogeneP
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.T0ATEGIE TE0APE1TIC/E
uando iniiare la terapia
La terapia 'a iniiata in
presena di MM sintomatico(
cio= in presena di danno
d&organo
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+ANNO +&O0GANO
9 Calcemia 35* mg)L
9
Insu!!iciena renale #creat* mg)dl$9 Anemia #/b 35 g)dL o g normale$
9
Lesioni ossee #osteolitic%e o
osteoporosi$
C0ITE0I +IAGNO.TICI +EL MIELOMA
.INTOMATICO
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LA GAMMAPATIA MONOCLONALE +I
.IGNI,ICATO NON +ETE0MINATO
#MG1.$
+iagnosi occasionale in corso di
accertamenti laboratoristici
La clinica = per de!iniione assente#nessun sintomo o danno d&organo$
L&incidena aumenta con l&et6
Non necessita di terapia
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0
2
4
6
8
10
12
14
< 50 >50 >70 > 90
ANNI
INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’
13
4,5
14
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C0ITE0I +IAGNO.TICI +ELLA MG1.
Concentraione della componente
monoclonale ≤
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+IAGNO.I +I,,E0ENIALE8
MG1.)MM I .TA+IO)MM .INTOMATICO
CM PC
midollari
#4$
0estanti
classi Ig
+anno
d&organo
MG1.
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Kyle RA, NEJM 2002
PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384
PAZIENTI CON MGUS
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MAC0OGLO"1LINEMIA +I 2AL+EN.T0OM
Il clone lin!o-plasmacellulare secerne Ig di
classe IgM Nel midollo osseo = presente in!iltraione di
lin!ociti maturi( lin!ociti plasmacitoidi eplasmacellule
Patologia dell&adulto-aniano #et6 mediana8 :<
anni$ La diagnosi pu7 essere casuale per
occasionale riscontro di incremento delle IgM
I quadri clinici sono caratteriati da8
9 .indrome da iper'iscosit6
9 Anemia o citopenie8 per in!iltraione midollare9 Lin!oadenomegalie-epatosplenomegalia
9 Polineuropatia peri!erica8 per atti'it6 anticorpaleanti-mielina della componente M
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.indrome da iper'iscosit6
Insorge in genere quando IgM < g)dL
+isturbi 'isi'i #riduione del 'isus(emorragie retinic%e
+isturbi neurologici #ce!alea( roniiauricolari( turbe della concentraione edella memoria( sonnolena !ino al coma$
+iatesi emorragica per piastrinopenia e
de!icit dei !attori della coagulaione Trattamento di eleione8 plasma!eresi
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Mani!estaioni neurologic%e
Polineuropatia peri!erica( pre'alentemente
sensiti'a( a decorso progressi'o
Associata per lo pi? a IgA o IgM
54 casi presente atti'it6 anticorpale anti
MAG
Pu7 essere associata a MG1.
Pu7 essere peggiorata dai !armaciimpiegati