NON-HODGKİNLENFOMA
KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULAR EVRELEME
DOÇ DR NERİMAN SARI24.02.2019
Klinik■ Patolojik alt gruplar
■ Primer tutulum yeri
■ Hastalığın yaygınlığı
■ Yüksek grade’li tümörler
– Hızlı büyürler
– Öykü 1-2 aydır
Alt tipleri
Matür B hücreli lenfoma
• Burkit / BurkitBenzeri lenfoma
• Difüz Büyük B Hücreli lenfoma
• Primermediastinal B hücreli lenfoma
Lenfoblastiklenfoma
• T hücreli• B hücreli
Anaplastik Büyük Hücreli lenfoma
Nadir tipler■ Pediatrik tip foliküler lenfoma■ Pediatrik Nodal Marjinal zon lenfoma
(MALT dahil)■ Periferal T hücreli lenfoma■ Kütanöz T hücreli lenfoma■ Primer SSS lenfoması■ Primer Kemik Lenfoması
Risk faktörleri■ EBV (endemik Afrika %80, Avrupa-ABD %15)Malarya, arboviral enfeksiyonlar-immün yetmezlik■ İmmün yetmezlik (konjenital ve akkiz)EBV ilişkili B hücreli NHL, 10-200 kat daha fazla■ DNA tamir mekanizması bozuklukları■ Önceki maliniteler
Syndrome Genetics/Pathogenesis Immune Defect Malignancy
Ataxia telangiectasia ATM; impaired DNA repairProgressive decline in T cells, abnormal immunoglobulins
T-cell ALL and T-cell LL, CHL, BL, DLBCL
Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)
WASP; abnormal cytoskeletal architecture of hematopoietic cells
Defects in T cells, B cells, neutrophils, macrophages
EBV-associated DLBCL, Hodgkin, lymphomatoidgranulomatosis
Severe combined immunodeficiency (SCID)
X-linked: gamma chain mutations with defective IL signaling; ADA: defective adenosine deaminase
Dependent of subtype but in general low or absent T and NK cells, nonfunctional B cells
EBV-associated lesions
X-linked lymphoproliferative disease (XLP)
SH2D1A; SAP, which modulates B- and T-cell interactions
Defective EBV-specific T and NK cells
EBV-associatedhematophagocyticlymphohistiocytosis, B-cell lymphoproliferativedisease
Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)
Defects in FAS-mediated apoptosis pathway
Increased CD4 and CD8 T cells LPHL, CHL, DLBCL, BL
Common variable immunodeficiency (CVID)
Defects in genes encoding ICOS, CD19, BAFFR
Low IgG and IgA, decreased B cells
EBV-associated lesions, DLBCL,
X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome
CD40 ligand mutation leading to defective B cells
Low or absent IgG and IgA, variable T-cell defects
EBV-associated lesions, DLBCL, Hodgkin
Anatomi■ HL’den ve Erişkin NHL’den farklı olarak çocuklarda ekstranodal
tutulum daha sık (%70)■ Abdomen ■ Mediasten■ Baş-boyun ■ Visseral tutulum■ Kemik iliği■ SSS■ Kemik
Klinik■ Abdominal hastalık %35, Matür B hücreli lenfoma
– Kitle, asit, ağrı, bulantı, kusma, kabızlık, distansiyon, invajinasyon, intestinal obstruksiyon, GIS kanama
■ Mediastinal hastalık %25, T hücreli lenfoblastik lenfoma– Öksürük, göğüs ağrısı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı,
superior vena kava sendromu■ Baş- Boyun %15
– Lenfadenopati, mandibuler-maksiller kitle (endemik Burkit),Waldeyer halkası tutulumu (asimetrik tonsillerbüyüme, burun tıkanıklığı, burun kanaması, işitme azlığı) orbital kitle
■ Periferik Nodal %10-15 (ağrısız büyüyen lenf nodu)■ Diğer ekstranodal tutulumlar %11 (cilt, kemik, tiroid, gonadlar
(%5), böbrek, adrenal bez, pankreas, tükrük bezleri, epidural)
Bulgular■ Kemik iliği tutulumu bulguları : >%5 blastkemik ağrısı, bi-pansitopeni bulguları
Bulgular■ SSS tutulumu bulguları:
intraserebral kitle veya
BOS’ta malign hücre varlığı,
kraniyal sinir tutulumu ?
Baş ağrısı, kusma, görme
bulanıklığı, bilinç değişikliği,
motor defisit
BFM’e göre SSS tutulum sıklığı■ Burkit L: %8.8■ Pre B LL:%5.4■ T hücreli LL: %3.7■ ABHL:%3.3■ DBBHL: %2.6■ Primer mediastinal L: %0
Acil Bulgular■ SVC sendromu, plevral ve perikardial effüzyon■ Tümör lizis sendromu, Böbrek yetmezliği■ Kord basısı■ KIBAS
SVC sendromu/SüperiorMediastinal sendrom■ VCS ince duvara ve düşük
basınca sahip olduğundan (2-8 mmHg) kolay basılanır.
■ Kitle boyutu transtorasik çapın %45’inden büyükse semptomatik, %30’undan küçükse asemptomatik olur
■ Vücudun üst yarısında venözbasıncın artması ile baş boyun ve kollarda ödem, siyanoz, pletore, cilt altı damarlarda genişleme ortaya çıkar.
SVC sendromu/Süperior Mediastinal sendrom■ Dispne (%50)■ Hırıltılı solunum■ Gövdenin üst yarısında
ödem (%40)■ Venlerde belirginleşme
(%65)■ Baş ağrısı, kafada
dolgunluk hissi (%60)■ Öksürük, yutma güçlüğü
(%40)
■ Platore, siyanoz (%15)■ Taşikardi,■ Ses kısıklığı,■ Konjonktival ödem■ Horner sendromu (%10)■ Vokal kord paralizisi (%5)■ Konvülsiyon■ Lareks ödemi, stridor,
wheezing■ Serebral ödem, koma
SVC sendromu/Süperior Mediastinal sendrom■ Genel anestezi, sedasyon, anksiyolitiklerden ve invaziv
işlemlerden kaçınılmalı
■ Genel anestezi ile torasik kasların tonusu, bronsial düz kasların
tonusu azalır, abdominal kas tonusu artar, diaframın aşağı
hareketi kaybolur, akc volümü zalır. Bu durumlar VCS’a dıştan
bası etkisini daha da artırır. Trakeal intubasyon zorlaşır,
extubasyon yapılamayabilir.
■ BT’de trakea cross yüzey alanı beklenenin %50’sinin altında ise,
SFT de doruk ekspiratuvar akım hızı beklenenin %50’sinin
altında ise anestezi riski yüksektir.
Evrelendirme Tetkikleri■ Fizik inceleme
■ Tam kan sayımı
■ Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri
■ Serum LDH
■ Tümör bölgesinin USG/BT veya MRG görüntüleme (kontrast madde kullanırken dikkat)
■ İki yönlü AC grafisi –Toraks BT (özellikle girişimsel işlemlerden önce)
■ Abdominopelvik USG ve BT
■ FDG PET CT (tanıdan daha çok tedavi yanıtı değerlendirmesi)
■ Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi
■ BOS incelemesi
■ Klinik bulgu varsa; skrotum ve tiroid USG, MSS için BT, MRG, kemik grafileri ve sintigrafileri
Laboratuvar■ Serum LDH (tümör yükü, karaciğer tutulumu, proliferasyon,
prognostik)■ Serum adiponektin, kötü prognoz
Adiponektin reseptör ekspresyonu tanısal ve prognostik■ β2 mikroglobulin, sCD44, osteopontin, Ca-125, sICAM1, SVEGF■ ABHL’da IL-6, sIL-2 reseptör düzeyi, IL-10, makrofaj
inflamatuvar protein 1 alfa
■ Petridou ET, Sergentanis TN, Dessypris N et al. Serum adiponectin as a predictor of childhood non-Hodgkin’s lymphoma: a nationwide case–control study. J. Clin. Oncol. 27(30), 5049–5055 (2009).
Tümör lizis sendromu■ Büyük, proliferatif indeksi yüksek, kemoterapi ve radyoterapiye
oldukça hassas tümörlerde (BL, LL) görülür, KT’nin 12-72 saati içinde sık
■ Hiperürisemi, hiperfosfatemi, hiperpotasemi ve hipokalsemi.
Risk faktörleri
■ Kemoterapiye hassas büyük tümör kitlesi (>10 cm),
■ Yüksek LDH (>2x),
■ Yüksek beyaz küre düzeyleri (>25.000),
■ Bazal ürik asit düzeyinin yüksek olması (>8 mg/dl)
(<4:x, 4-8:3x, >8:12x)
■ Dehidratasyon,
■ Böbrek tutulumu, dıştan üreterlere bası (kreatinin>1.5x)
■ Yaygın kemik iliği tutulumu.
En önemli komplikasyonlar: Böbrek yetmezliği, nöbet, Kardiakaritmi/ani ölüm,
Tümör lizis sendromuSadece laboratuvar bulguları var
(LTLS)
Ürik asid ≥8 mg/dL
Potasyum ≥6 mg/L
Fosfat ≥2.1 mmol/L, 6.5 mg/dl
Kalsiyum ≤1.75 mmol/L, 7 mg/dl
BUN ≥1.5xULN
•Başvuruda 2 yada daha fazla labbulgusu olmalı•Yada tedavinin -3. -+7. günlerinde bazal düzeyden %25 sapma olmalı•LTLS’ye ek olarak 2 yada daha fazla klinik bulgu varsa CTLS, Grade 0-5
Tedavi■ Hidrasyon■ Alkalinizasyon (??)■ Allopurinol (Ksantin
oksidaz inhibitörü)■ Rasburicase (rekombinan
urat oksidaz)
Tanı■ Hızlı büyüyen tümörler
■ Hayatı tehdit eden klinik tablo nedeniyle hızlı davranılmalı
(Superior vena cava sendromu, solunum yetmezliği;
tümör lizis sendromu, böbrek yetmezliği)
■ En etkin , en az invazif olan yöntemler seçilmeli
■ Mediastinal kitle; Genel Anestesi?? Kİ aspiratı veya plevral effüzyondanakım sitometri, lokal anestezi ile periferik lenf nodu biyopsisi, USG veyaBT eşliğinde tru-cut biyopsi, mediastinoskopi, torakoskopi ile biyopsi,torakotomi nadiren gerekli
■ 1-2 günlük steroid sonrası veya düşük doz RT sonrası biyopsi
■ Abdominal kitle; parasentez sıvısından akım sitometri
■ Primer kitleden tru-cut biyopsi (İİAB?)
İmmünfenotiplendirme ve moleküler genetik çalışmalar için yeterli doku
Burkitt/burkitt benzeri lenfomalar (matürB hücreli) %40
Endemik (Afrika): 5-6 yaş, 5 yaş altı, %97 EBV (+),
■ Çene, maksilla, orbita, abdomende mesenterik ve omental tutulum, over tutulumu,
■ SSS tutulumu sık, meningeal infiltrasyon, kraniyal sinir tutulumu veya epidural kitle, parapleji
■ Testis tutulumu nadir■ Tanı ve izlemde Kemik iliği
tutulumu nadir
Sporadik (Amerikan): 8-10 yaş, erkek, %20 EBV (+)
Abdomen, İleoçekal bölge tümörleri, yaygın abdominal tutulum,
Baş-boyun bölgesi, Farenks, nazofarenks, paranazal sinüsler, tonsil,
Testis, meme, tiroid bezi, cilt, epidural bölge, kemik, pancreas
Kemik iliği tutulumu %20 Çene tutulumu nadir
Lenfoblastik Lenfoma■ Tüm lenfomaların %15-20’si■ >%90’ı prekürsor T hücreli, CD7, CD2, CD3, CD4, CD8, TdT (+)■ Olguların %50-70’inde mediastinal ve boyun yerleşimli■ Diafram altı hastalık ileri evrelerde görülür,
hepatosplenomegali, böbrek tutulumu, retroperitoneal lenf bezi tutulumu
■ Kİ tutulumu, lösemik transformasyon sık■ Testis tutulumu (%2), ağrısız sert büyüme■ < %10 pre-B hücresi kökenli
■ Daha sınırlı tutulum, cilt, kemik, periferik lenf bezleri, tanıda Kİ tutulumu morfolojik olarak az olsa da submikroskopik tutulumun fazla olduğu düşünülüyor (PCR), baş boyun bölgesi
Difüz büyük B hücreli lenfoma■ %15-20■ Klinik bulgular değişken■ Nodal tutulum■ Abdominal tutulum■ Kemik tutulumu■ Ki ve SSS tutulumu çok nadir■ İmmun yetmezlikli hastalarda primer beyin tutulumu
Primer mediastinal B hücreli lenfoma
■ Oldukça nadir,■ 20-30 yaş, kadın■ Mediasten■ Nodal tutulum■ Abdomende böbrek tutulumu
Anaplastik büyük hücreli lenfoma
• %15-20
• Periferal ve mediastinal lenf
bezleri, cilt, yumuşak doku ve
kemik (%10 multifokal)
• Primer kütanöz olabilir, lenfoid
papülosis ile karışabilir, EMA (-),
ALK (-), izlem yeterli
• Ateş ve kilo kaybı sık
• Kİ ve SSS tutulumu nadir
Nadir lenfomalar Folliküler lenfoma-servikal lenf
bezleri Marjinal zone lenfoma. MALT NK hücreli lenfoma-üst solunum
yolları ve GIS tutulumu (aerodigestive tract), cilt
Kütanöz T hücreli lenfoma(mycosis fungoides)-erişkin hastalığı, %4-5 20 yaş altında gluteusta hipo-hiper pigmente lezyonlar, tanı 10 yıl sonra bile konabilir
Kemik Lenfomaları■ Sekonder
Yaygın lenfomanın parçası olarak ekstranodal tutulum, AnnArbor Evre IV
Yumuşak doku veya lenf bezinden direkt kemik invazyonunasal-paranasal sinüs, vertebra, paravertebral bölge,
■ Primer Bölgesel lenf bezi tutulumunun olmadığı tek kemik lezyonu Bölgesel lenf bezi ve organ tutulumlarının oladığı multipl
kemik lezyonları (multifokal veya poliostotik lenfoma) Tüm NHL’de <%1, tüm ekstranodal lenfomaların %5’i Tüm malign kemik tümörlerinin %3-7’si 45-60 yaş, çocuklarda çok nadir HIV, sarkoidoz, Paget hastalığı, osteomyelit, herediter
ekzostoz, protez, renal transplant ve cladribin tedavisi?
Kemik Lenfomaları■ Ağrı, kitle ve patolojik kırık (%15-20)■ Ortalama tanı süresi 8 ay (IELSG)■ Vertebra, kafa kemikleri, pelvis, femur diafizi■ Spinal kord basısı %16■ Osteolisis ve hiperkalsemi■ Ayırıcı tanı: Ewing sarkomu, osteosarkom, kondrosarkom,
osteomyelit■ BT, MRI, PET-BT■ sIL2 reseptör düzeyi ?■ Eksizyonel biyopsi önerilmemekte , patolojik kırık riski■ DBBHL (%70-80), Lenfoblastik L, ABHL, Burkitt, Hodgkin,
Marjinal zone, Lenfoplazmositik
Primer SSS lenfomaları■ Hem erişkin ve hem de çocuklarda nadir■ Beyin, göz, meninksler, spinal kord, kraniyal sinirler, ■ SEER ABD’de 15-20 vaka/yıl■ Çocuklarda 7-14 yaş ■ İmmün yetmezlik■ KİBAS bulguları (başağrısı, kusma, görme problemleri ve bilinç
bozuklukları), nöbet veya fokal nörolojik defisit■ Soliter, çoğunlukla multipl, izole meninks tutulumu■ Sitoloji, akım sitometri, sitogenetik ve moleküler çalışmalar
tanı koydurabilir■ Altın standart: stereotaktik biyopsi■ Hem erişkin hem çocuklarda en sık DBBHL (%70-90)■ ABHL, Burkitt L, Lenfoblastik L.
Primer SSS lenfomaları■ Cerrahi: biyopsi amaçlı veya herniasyonu engellemek için ■ Tek başına yeterli değil, nörolojik komplikasyon riski yüksek■ Prognostik faktörler: LDH yüksekliği, BOS protein yüksekliği,
Derin Parenkimal yerleşim, indüksiyon tedavi yanıtı■ Tedavi: yüksek doz metotreksat, yüksek doz Ara-c içeren KT
protokolü +/- tüm beyin ışınlama■ KT + TBRT PFS artıyor, OS üzerine belirgin etkisi
gösterilememiş.■ IT tedavi?■ Rituximab
EVRELENDİRME■ Evrelendirmenin amacı hastalığın yaygınlığını tespit etmek■ Prognozu kestirmek■ Uygun tedaviyi belirlemek■ Hodgkin lenfomada kullanılan Ann Arbor evreleme sistemi,
pediatrik NHL için uygun değil– HL’daki gibi sıralı bir lenfatik tutulum yok– Ekstranodal tutulum daha fazla
■ St Jude evreleme sistemi (Murphy)– Torasik ve/veya abdominal tutulum (çıkarılmamış)….Evre
III– Lokalize çıkarılmış abdominal tutulum….Evre II– Kİ (%5-25) ve SSS tutulumu (BOS’ta tek bir malign hücre
olması yeterli)----Evre IV– Paraspinal kitle
■ Evre I-II %40, Evre III-IV %60
St. Jude -Murphy Evrelemesi Evre I: Abdomen ve mediasten hariç tek bir ekstranodal bölgede tümör veya nodal tutulum
Evre II: Tek ekstranodal tümör + bölgesel lenf nodu tutulumu Diyafragmanın aynı tarafında
iki veya daha fazla nodal tutulumiki veya daha fazla ekstranodal ± bölgesel lenf nodu tutulumu
Primer total çıkarılmış GIS tümör ± bölgesel (mezenterik) lenf nodu tutulumu
Evre III: Diyafragmanın her iki tarafında iki veya daha fazla nodaltutulum
iki veya daha fazla ekstranodal tutulumPrimer torasik tümörler (mediastinal, plevral, veya timik)Primer intraabdominal tümörlerParaspinal veya epidural tümörler
Evre IV: Kemik iliği (>%5 blast), ve/veya SSS tutulumu olması (tek bir malign hücre yeterli)
Kemik Lenfomaları■ Evreleme: Ann Arbor veya IELSG evreleme sistemi
IELSG
AnnArbor
OS
IE Tek kemik lezyonu IE %82
IIE Tek kemik lezyonu ve bölgesel lenf bezi tutulumu
IIE
IVE Tek kemikte multifokal tutulum (monoostotik)Multipl kemikte tutulum (poliostotik) (nodal ve organ tutulumu olmaksızın)
IV
IV Yaygın lenfoma tutulumun parçası olarak kemik tutulumu
IV %40
Risk SınıflamasıB hücreli lenfomaBFM grubu■ R1Tamamen çıkarılmış Evre I ve Abdominal Evre II hastalık■ R2 Cerrahi olarak çıkarılmamış evre I/II ve
LDH<500 olan Evre III hastalık■ R3 Evre III, 500<LDH<999
Evre IV, B-ALL, SSS(-), LDH<1000■ R4 LDH>1000 olan Evre III, IV, B-ALL
SSS (+)
Risk SınıflamasıB hücreli lenfomaFAB/LMB grubu■ A Tamamen çıkarılmış Evre I ve Abdominal Evre II
hastalık■ B Cerrahi olarak çıkarılmamış evre I/II,
Evre III hastalıkEvre IV (Kİ<%25 blast), SSS(-)
■ C B-ALL (>%25 blast) ve SSS (+)
Prognostik faktörler■ Hastanın yaşıİnfantlarda (%1) prognoz kötüAdölesanlarda özellikle DBBHL’de ve T lenfoblastik tipte prognozkötü, BL ‘de önemi yok
■ Tanıda hastalığın evresi, Evre I-II hastalıkta , histolojiden bağımsız olarak prognoz oldukça iyi (5 yıllık OS %90)■ Minimal yaygın hastalık varlığı (MDD-minimal disseminated disease)Kemik iliğinde submikroskopik düzeyde tutulum olması (Akım sitometri ve RT-PCR)
Özellikle nadir histolojik alt tiplerde sık
■ Tanıda hastalığın evresi, Evre I-II hastalıkta , histolojiden bağımsız olarak prognoz oldukça iyi (5 yıllık OS %90)■ Minimal yaygın hastalık varlığı (MDD-minimal disseminated disease)Kemik iliğinde submikroskopik düzeyde tutulum olması (Akım sitometri ve RT-PCR)
Özellikle nadir histolojik alt tiplerde sık
Prognostik faktörler
• tartışmalıBurkit lenfoma-
• 2 yıllık EFS -<%1 ise %91• %1-5 ise %68• >%5 ise %52
T lenfoblastiklenfoma
• RT-PCR ile NPM-ALK pozitifliği %57 hastada (+), relaps sıklığı %46
• (MDD ve 1. kür sonu MRD (+) EFS%19), • MDD (+), MRD (-) ise %69• MDD(-), Relaps sıklığı %15 (EFS %82)
Anaplastik Büyük hücreli lenfoma
Prognostik faktörler■ Tanıda tutulum yeriKemik iliği >SSS tutulumu (%90 vs%70)Mediasten: non-lenfoblastik ise EFS %50-70, rituximab ile %80Organ tutulumu: tartışmalı, ABHL’da kötü prognoz?? Kemik tutulumu: önceden kötü risk olarak değerlendirilirken şimdi değil, histolojiden bağımsız Testis tutulumu: önemi yok Baş-boyun bölgesi: yaygın hastalık ve SSS tutulum riski yüksek gibi görünsede prognostik önemi yokCilt: ABHL’da tek başına mükemmel, sistemik tutulumda önemi yok
Prognostik faktörler■ Tümör biyolojisiMatür B hücreli lenfoma• primer mediastinal lenfoma dışında prognoz aynı• MYC yeniden düzenlemeleri, 7 q kazanımı, 13 q delesyonu kötü
prognoz ile ilişkli (50,51)DBBHL’da IRF4 yakınındaki translokasyon varlığı iyi prognostik(52)T lenfoblastik lenfoma: • 6q LOH kötü prognoz, (%27 vs 86)• NOTCH1 mutasyon varlığı iyi prognoz (%84 vs %66)ABHL• ALK (+) iyi prognoz iken çocuklarda fark yok, küçük hücreli ve
lenfohistiositik tiplerde prognoz kötü
Prognostik faktörler■ Tedaviye yanıt durumuHistolojiden bağımsız olarak en önemli risk faktörü Burkit lenfoma’da profaz/vorfaza yanıt <%20 ise , EFS %30 Lenfoblastik lenfoma 33. gün mediastinal kitle %70’den az küçülmüşse, tedavi intensifikasyonu ile prognostik önemi kalmadı MRD’nin yeri tartışmalı• ABHL’de MRD (-) ise relaps riski %20, OS %90
MRD (+) ise RR %80, OS %65MRD nadir histolojik varyantlarla küçük hücre ve lenfohistiositiktiple ilişkili ■ Tümöre karşı gelişen immün yanıtABHL’de Anti ALK antikoru düşük evre ve düşük relaps riski ile ilişkili, ancak OS üzerinde etkisi yok