![Page 1: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/1.jpg)
Composti Eterociclici
Sono composti ciclici con almeno un atomo diverso dal carbonio che, in genere, è l'azoto, l'ossigeno e
lo zolfo. Più raramente si ritrova il selenio, il tellurio, il fosforo e altri. Si dividono in composti eterociclici
alifatici e composti eterociclici aromatici.
I composti eterociclici sono ampiamente presenti fra le sostanze naturali, essenziali per il metabolismo
cellulare. Sono molto numerosi i prodotti di sintesi, determinanti per l'attività industriale, e in particolare
per quella relativa alla cura e alla tutela della salute.
HN
CO2HS
L – prolina
HN
HN
pirrolidina piperidina
N
S
O
HN
O
PhH
CO2HH
H
penicillina
![Page 2: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/2.jpg)
Composti Eterociclici
Alcuni esempi di eterocicli aromatici pentatomici isolati e condensati.
(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)
NH
NH
pirrolo
O
N
ossazolo
benzo[b]pirrolo o indolo
NH
N
pirazolo
NH
N
benzopirazolo
O
furano
NH
N
benzoimidazolo
1 1
2
3
1
11 1
2
1
3
NH
N
imidazolo
1
3
34
5
6
7
S
tiofene
1S
N
2
3
tiazolo
![Page 3: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/3.jpg)
Composti Eterociclici
Alcuni esempi di eterocicli aromatici esatomici isolati e condensati.
(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)
N
N N
N N
HN
N N
piridina benzo[b]piridina o chinolina
pirimidina 7H-purina
N
benzo[c]piridina o isochinolina
N
NNH
N
9H-purina
MeN
NMe
N
MeN
caffeina
O
O
N
N NH
N
9H-adenina o
6-NH2-purina
NH2
Alcuni esempi di purine naturali:
HN
NH
NH
HN
acido urico
O
O
O
11
1
1
3
3
1
67
99
71
3
6
2
3
45
6
7
8
![Page 4: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/4.jpg)
Composti Eterociclici
NH
pirrolo
O
N
isossazolo
1
2
NH
2-pirrolina
NH
pirrolidina
O
N
2-isossazolina
1
2
O
NH
isossazolidina
1
2
N NH
NH
piridina 1,4-diidropiridina piperidina
insaturazione crescente
Esempi di eterocicli a diverso grado di insaturazione ed Energia di risonanza (kcal/mol) di alcuni
composti eterociclici aromatici.
Eris (kcal/mol)
benzene 36
tiofene 29
pirazolo 29
piridina 28
pirrolo 22
imidazolo 22
furano 18
ciclopentadiene 3
![Page 5: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/5.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
I più comuni sono il pirrolo, il furano e il tiofene. Sono molecole planari con una corrente di anello
data da sei elettroni; quattro derivano dal sistema formalmente dienico e due dall'eteroatomo. Sono
isoelettronici con il ciclopentadienilcarbanione. Hanno caratteristiche aromatiche. Ad esempio il
pirrolo non è basico, il tiofene non da reazioni di ossidazioni allo zolfo etc.
X
X X X X X
X = NH, O, S
–
NH: pirrolo; O: furano; S: tiofene
+
–
+
–
+
–
+
–
Erison.: ciclopentadienilcarbanione 42 kcal/mole; pirrolo: 22 kcal/mole; furano: 18
kcal/mole; tiofene: 29 kcal/mole.
I tre eterocicli a temp. e pressione ambiente sono liquidi. Il pirrolo e il furano sono molto
instabili in ambiente acido. Il primo forma polimeri chiamati "neri di pirrolo“ attraverso un
processo di polimerizzazione cationica.
![Page 6: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/6.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Il pirrolo ha caratteristiche di acido debole e si deprotona per trattamento con NaNH2.
In ambiente acido si protona sull’anello e non sull’azoto.
NH
H+
N
H
H
H+ N
H
+
H
H
pKa = -3.8 pKa = -5.0
![Page 7: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/7.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi di Paal-Knorr.
OO
1,4-dichetoni
P2O5 o (H+)
O
NH3 (RNH2)
EtOH, N
H(R)
P2S5
S
OO
NH3
O
O
H3N
H2N
OH
O
BH+
N
OH
OH
-B H
H
B
N
OHHO
H
BH+
N
OH2+HO
H
BH
N
H
HO - H2O
N
H
![Page 8: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/8.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi di Paal-Knorr.
OOHS
O
BH+
S
HO
H
B/BH+
S
+H2O
BH
- H2O
S
P2S5
O
S
enolizzazione
Con un meccanismo analogo si forma il furano.
Gli anelli del tiofene e del pirrolo non subiscono facilmente reazioni di apertura di anello. Il furano invece
può essere considerato come un viniletere ciclico che in condizioni acide subisce l’apertura dell’anello.
O
+ H2OH2SO4
OO
![Page 9: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/9.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi del tipo di Paal-Knorr possono essere utilizzate anche per la preparazione di eterocicli
pentatomici con due eterotomi.
1,3-dichetoni
H2NNH3+ HSO4
-
NaOH
NNH
O O 3,5-dimetilpirazolo
HONH3+ HSO4
-
K2CO3
NO
3,5-dimetilossazolo
O
O
Ph
Ph
Ph H
O
+ acetato di ammonio
HAc N
NH
Ph Ph
Ph
Gli imidazoli si preparano invece con sintesi del tipo illustrato.
![Page 10: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/10.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi pirrolica di Knorr.
Al posto del b-chetoestere si può utilizzare un b-dichetone. La reazione sui chetoni semplici da
basse rese.
OH
O
EtO
O
H2NOEt
O
+
b-chetoestere -amminochetone
CCH
CH
OEtOOC
H2N COOEt
HO
CCH
CH
OHEtOOC
H2N COOEt
O
CCH
CH
OHEtOOC
NH2
COOEt
O
CCH
CH
OHEtOOC
NH
COOEt
HO
disidratazioneN
HO
OEt
EtO
O
![Page 11: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/11.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattivi elettrofili non attaccano l’etoratomo ma danno reazioni di sostituzione sull’anello. Tutti i tre
eterocicli sono più reattivi del benzene. Ordine di reattività: pirrolo > furano > tiofene >> benzene.
O
SO3
piridina OSO3H
O
Ac2O
OBF3(Et2O)
O
S SSnCl4
Ph
O
PhC(=O)Cl
NH
NH
NN
PhN2+
Ph
S SNO2Ac2O
HNO3
Si utilizzano condizioni più blande rispetto alle reazioni del benzene e si cerca di evitare condizioni
acide per l’instabilità del pirrolo e del furano.
![Page 12: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/12.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
L’attacco avviene prevalentemente in posizione 2 (). Il furano è l’eterociclo con il più elevato potere
orientante.
S
CH3COONO2
(CH3CO)2O, 10 °CS S
NO2
NO2
+
70% 5%
S
NO2
+
S S S
+
H
NO2
+
H
NO2
+
H
NO2
nitrotiofene nitrotiofene
S S
H
NO2
+
H
NO2
+
b
b
B-
![Page 13: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/13.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Se esiste una posizione libera questa viene preferibilmente sostituita indipendentemente
dall’effetto di orientazione di altri sostituenti presenti.
O
Ac2OMeO
O
BF3(Et2O)O
MeO
O
OMe
O
Due gruppi disattivanti in posizione rendono quasi impossibile la terza sostituzione.
O
MeO
O
OMe
O
no nitrazione, solfonazione etc
Z
Y
quando Y è o,p-orientantequando Y è m-orientante Z
quando Y è il più forteo,p-orientante
YW
quando W è il più forteo,p-orientante
Negli altri casi si applicano le seguenti regole.
Sostituenti come idrossili, ammine e tioli danno luogo a tautomerie che deprimono la sostituzione
elettofila
![Page 14: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/14.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Con il furano si possono osservare anche reazioni di addizione
O
Na2CO3
benzene/metanolo O
+ Br2
- 5 °C
H
Br
H
Br
metanolo
O
H
OCH3
H
H3CO
O
O
O
O
O
O
O
O
H
HH
H
reazione controllatatermodinamicamente
O
O
O
O
O
H
H
H
H
OO
O
reazione controllata cineticamente
approccio endo
temp.amb.
approccio eso
o reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder
![Page 15: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/15.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
L' idrogenazione catalitica degli eterocicli pentatomici aromatici è più facile di quella
del benzene e porta ai corrispondenti eterocicli saturi
L’idrogenazione del tiofene è poco utilizzata perché avvelena il catalizzatore. Il tetraidrotiofene viene
preferibilmente preparato per reazione del 1,4-dibromobutano con Na2S.
Gli eterocicli saturi hanno le proprietà chimiche e la reattività di ammine, eteri e solfuri alifatici. Ad
esempio l’ossidazione del tetraidrotiofene porta a solfossido e a solfone (detto solfolano e utilizzato
come solvente altobollente).
X
X = NH, O, S
NH
O
S
pirrolidina
tetraidrofurano
tetraidrotiofene
H2, Ni200 °C
H2, Ni50 °C
![Page 16: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/16.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
I benzoderivati
L’indolo e i suoi derivati si trovano in molti prodotti naturali come ad esempio l’indaco e la porpora di
tiro. L’indaco si ottiene per ossidazione dell’indossile che a sua volta è presente sotto forma di b-
glicoside in alcune piante.
X
X = NH: benzo[b]pirrolo o INDOLO Eris : 51 Kcal mole-1
X = O: benzo[b]furano o CUMARONE
X = S: benzo[b]tiofene
Sono noti anche i benzo[c]derivati
NH
OC6H15O5
indicano(b-glicoside dell'indossile)
NH
O
indossile
K3Fe(CN)6
dimerizzazioneradicalica
NH
OHN
O
indaco
NH
OHN
O
Br
Br
porpora di tiro
![Page 17: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/17.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Altri esempi di derivati bioattivi dell’indolo
NH
H
CO2
NH3
-
+
L-triptofano
NH
NH2
NH
CO2H
acido 3-indolacetico
( ormone vegetale )
HO
serotonina o 5-idrossitriptamina
( ormone neurotrasmettitore )
stricnina
![Page 18: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/18.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi indolica di Fischer
Dal fenilidrazone dell'acido piruvico (CH3C(=O)COOH) si ottiene il 2-carbossiindolo;
la sua decarbossilazione, a caldo con base, dà l'indolo.
![Page 19: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/19.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattività con elettrofili.
NH
E
+
NH
E
+ NH
+
E
attacco b attacco
NH
E+
l'indolo subisce l'attacco in posizioneb
Il benzotiofene subisce l'attacco sia in che in b il benzofurano subisce invece esclusivamente attacco in
![Page 20: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/20.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Composti eterociclici pentatomici a due o più eteroatomi
NH
N
NH
N
ON
O
N
SN
pirazolo imidazolo isossazolo ossazolo isotiazolo
1
2
1
3 3
1 1 1
2 2
1,3-dichetoni
NZY
O
Y
O
Y
Y
Y
+ HZ NH2
Y
eterocicli 1,2
OR
R NH2
+
OMe
HN R'
-amminochetoni imminoesteri
N
NH
R
R
R'
XR
R O
+
NH2
Z R'
-alogenochetoni ammidi (Z= O,S)
N
ZR
R
R'
Z= O,S
Sintesi
eterocicli 1,3
![Page 21: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/21.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Pirazolo Imidazolo
pKa
Eris 27 13
2.5 7.0
(kcalmole-1)
p.eb. (p.amb.) 187 °C 256 °C
L’imidazolo è un più basico del pirazolo per un effetto di compensazione tra fattori di risonanza e di induzione.
NNH
N
NH
N
NH
NNH
induzione
NO
induzione
pKa = 1.3
Sono noti anche tri- e tetrazoli; anche in questi casi sono presenti forme tautomere
NH
N
N
NH
N
N
NH
N
NN
La tautomeria nel pirazolo e nell'imidazolo
NH
N
N
NH
N
NH
NH
N
![Page 22: O H N S N HN S CO H N O prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 N H 2-pirrol ina N H pi rrol idi na O N 2-i sossazol ina 1 2 O NH i sossazol idi na 1 2 N N H N H pi ri dina](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022071219/60589477f5383b0ca310a947/html5/thumbnails/22.jpg)
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattività degli azoli
1. L'aza gruppo può essere alchilato
X
N
X
N
X
N R+
RI
I_
RI
X
N
R+
I_
2. La SEAr è meno facile che nel pirrolo e congeneri; in genere, la posizione reattiva è il C4
Ad es. l'imidazolo può essere nitrato, solfonato e bromurato.