o h n s n hn s co h n o prol i na pi rrol i di na pi peri ...€¦ · 1 2 n h 2-pirrol ina n h pi...
TRANSCRIPT
Composti Eterociclici
Sono composti ciclici con almeno un atomo diverso dal carbonio che, in genere, è l'azoto, l'ossigeno e
lo zolfo. Più raramente si ritrova il selenio, il tellurio, il fosforo e altri. Si dividono in composti eterociclici
alifatici e composti eterociclici aromatici.
I composti eterociclici sono ampiamente presenti fra le sostanze naturali, essenziali per il metabolismo
cellulare. Sono molto numerosi i prodotti di sintesi, determinanti per l'attività industriale, e in particolare
per quella relativa alla cura e alla tutela della salute.
HN
CO2HS
L – prolina
HN
HN
pirrolidina piperidina
N
S
O
HN
O
PhH
CO2HH
H
penicillina
Composti Eterociclici
Alcuni esempi di eterocicli aromatici pentatomici isolati e condensati.
(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)
NH
NH
pirrolo
O
N
ossazolo
benzo[b]pirrolo o indolo
NH
N
pirazolo
NH
N
benzopirazolo
O
furano
NH
N
benzoimidazolo
1 1
2
3
1
11 1
2
1
3
NH
N
imidazolo
1
3
34
5
6
7
S
tiofene
1S
N
2
3
tiazolo
Composti Eterociclici
Alcuni esempi di eterocicli aromatici esatomici isolati e condensati.
(NB: regola di Huckel (4n + 2) elettroni p con n = 1, 2, etc)
N
N N
N N
HN
N N
piridina benzo[b]piridina o chinolina
pirimidina 7H-purina
N
benzo[c]piridina o isochinolina
N
NNH
N
9H-purina
MeN
NMe
N
MeN
caffeina
O
O
N
N NH
N
9H-adenina o
6-NH2-purina
NH2
Alcuni esempi di purine naturali:
HN
NH
NH
HN
acido urico
O
O
O
11
1
1
3
3
1
67
99
71
3
6
2
3
45
6
7
8
Composti Eterociclici
NH
pirrolo
O
N
isossazolo
1
2
NH
2-pirrolina
NH
pirrolidina
O
N
2-isossazolina
1
2
O
NH
isossazolidina
1
2
N NH
NH
piridina 1,4-diidropiridina piperidina
insaturazione crescente
Esempi di eterocicli a diverso grado di insaturazione ed Energia di risonanza (kcal/mol) di alcuni
composti eterociclici aromatici.
Eris (kcal/mol)
benzene 36
tiofene 29
pirazolo 29
piridina 28
pirrolo 22
imidazolo 22
furano 18
ciclopentadiene 3
Composti Eterociclici Pentatomici
I più comuni sono il pirrolo, il furano e il tiofene. Sono molecole planari con una corrente di anello
data da sei elettroni; quattro derivano dal sistema formalmente dienico e due dall'eteroatomo. Sono
isoelettronici con il ciclopentadienilcarbanione. Hanno caratteristiche aromatiche. Ad esempio il
pirrolo non è basico, il tiofene non da reazioni di ossidazioni allo zolfo etc.
X
X X X X X
X = NH, O, S
–
NH: pirrolo; O: furano; S: tiofene
+
–
+
–
+
–
+
–
Erison.: ciclopentadienilcarbanione 42 kcal/mole; pirrolo: 22 kcal/mole; furano: 18
kcal/mole; tiofene: 29 kcal/mole.
I tre eterocicli a temp. e pressione ambiente sono liquidi. Il pirrolo e il furano sono molto
instabili in ambiente acido. Il primo forma polimeri chiamati "neri di pirrolo“ attraverso un
processo di polimerizzazione cationica.
Composti Eterociclici Pentatomici
Il pirrolo ha caratteristiche di acido debole e si deprotona per trattamento con NaNH2.
In ambiente acido si protona sull’anello e non sull’azoto.
NH
H+
N
H
H
H+ N
H
+
H
H
pKa = -3.8 pKa = -5.0
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi di Paal-Knorr.
OO
1,4-dichetoni
P2O5 o (H+)
O
NH3 (RNH2)
EtOH, N
H(R)
P2S5
S
OO
NH3
O
O
H3N
H2N
OH
O
BH+
N
OH
OH
-B H
H
B
N
OHHO
H
BH+
N
OH2+HO
H
BH
N
H
HO - H2O
N
H
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi di Paal-Knorr.
OOHS
O
BH+
S
HO
H
B/BH+
S
+H2O
BH
- H2O
S
P2S5
O
S
enolizzazione
Con un meccanismo analogo si forma il furano.
Gli anelli del tiofene e del pirrolo non subiscono facilmente reazioni di apertura di anello. Il furano invece
può essere considerato come un viniletere ciclico che in condizioni acide subisce l’apertura dell’anello.
O
+ H2OH2SO4
OO
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi del tipo di Paal-Knorr possono essere utilizzate anche per la preparazione di eterocicli
pentatomici con due eterotomi.
1,3-dichetoni
H2NNH3+ HSO4
-
NaOH
NNH
O O 3,5-dimetilpirazolo
HONH3+ HSO4
-
K2CO3
NO
3,5-dimetilossazolo
O
O
Ph
Ph
Ph H
O
+ acetato di ammonio
HAc N
NH
Ph Ph
Ph
Gli imidazoli si preparano invece con sintesi del tipo illustrato.
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi pirrolica di Knorr.
Al posto del b-chetoestere si può utilizzare un b-dichetone. La reazione sui chetoni semplici da
basse rese.
OH
O
EtO
O
H2NOEt
O
+
b-chetoestere -amminochetone
CCH
CH
OEtOOC
H2N COOEt
HO
CCH
CH
OHEtOOC
H2N COOEt
O
CCH
CH
OHEtOOC
NH2
COOEt
O
CCH
CH
OHEtOOC
NH
COOEt
HO
disidratazioneN
HO
OEt
EtO
O
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattivi elettrofili non attaccano l’etoratomo ma danno reazioni di sostituzione sull’anello. Tutti i tre
eterocicli sono più reattivi del benzene. Ordine di reattività: pirrolo > furano > tiofene >> benzene.
O
SO3
piridina OSO3H
O
Ac2O
OBF3(Et2O)
O
S SSnCl4
Ph
O
PhC(=O)Cl
NH
NH
NN
PhN2+
Ph
S SNO2Ac2O
HNO3
Si utilizzano condizioni più blande rispetto alle reazioni del benzene e si cerca di evitare condizioni
acide per l’instabilità del pirrolo e del furano.
Composti Eterociclici Pentatomici
L’attacco avviene prevalentemente in posizione 2 (). Il furano è l’eterociclo con il più elevato potere
orientante.
S
CH3COONO2
(CH3CO)2O, 10 °CS S
NO2
NO2
+
70% 5%
S
NO2
+
S S S
+
H
NO2
+
H
NO2
+
H
NO2
nitrotiofene nitrotiofene
S S
H
NO2
+
H
NO2
+
b
b
B-
Composti Eterociclici Pentatomici
Se esiste una posizione libera questa viene preferibilmente sostituita indipendentemente
dall’effetto di orientazione di altri sostituenti presenti.
O
Ac2OMeO
O
BF3(Et2O)O
MeO
O
OMe
O
Due gruppi disattivanti in posizione rendono quasi impossibile la terza sostituzione.
O
MeO
O
OMe
O
no nitrazione, solfonazione etc
Z
Y
quando Y è o,p-orientantequando Y è m-orientante Z
quando Y è il più forteo,p-orientante
YW
quando W è il più forteo,p-orientante
Negli altri casi si applicano le seguenti regole.
Sostituenti come idrossili, ammine e tioli danno luogo a tautomerie che deprimono la sostituzione
elettofila
Composti Eterociclici Pentatomici
Con il furano si possono osservare anche reazioni di addizione
O
Na2CO3
benzene/metanolo O
+ Br2
- 5 °C
H
Br
H
Br
metanolo
O
H
OCH3
H
H3CO
O
O
O
O
O
O
O
O
H
HH
H
reazione controllatatermodinamicamente
O
O
O
O
O
H
H
H
H
OO
O
reazione controllata cineticamente
approccio endo
temp.amb.
approccio eso
o reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder
Composti Eterociclici Pentatomici
L' idrogenazione catalitica degli eterocicli pentatomici aromatici è più facile di quella
del benzene e porta ai corrispondenti eterocicli saturi
L’idrogenazione del tiofene è poco utilizzata perché avvelena il catalizzatore. Il tetraidrotiofene viene
preferibilmente preparato per reazione del 1,4-dibromobutano con Na2S.
Gli eterocicli saturi hanno le proprietà chimiche e la reattività di ammine, eteri e solfuri alifatici. Ad
esempio l’ossidazione del tetraidrotiofene porta a solfossido e a solfone (detto solfolano e utilizzato
come solvente altobollente).
X
X = NH, O, S
NH
O
S
pirrolidina
tetraidrofurano
tetraidrotiofene
H2, Ni200 °C
H2, Ni50 °C
Composti Eterociclici Pentatomici
I benzoderivati
L’indolo e i suoi derivati si trovano in molti prodotti naturali come ad esempio l’indaco e la porpora di
tiro. L’indaco si ottiene per ossidazione dell’indossile che a sua volta è presente sotto forma di b-
glicoside in alcune piante.
X
X = NH: benzo[b]pirrolo o INDOLO Eris : 51 Kcal mole-1
X = O: benzo[b]furano o CUMARONE
X = S: benzo[b]tiofene
Sono noti anche i benzo[c]derivati
NH
OC6H15O5
indicano(b-glicoside dell'indossile)
NH
O
indossile
K3Fe(CN)6
dimerizzazioneradicalica
NH
OHN
O
indaco
NH
OHN
O
Br
Br
porpora di tiro
Composti Eterociclici Pentatomici
Altri esempi di derivati bioattivi dell’indolo
NH
H
CO2
NH3
-
+
L-triptofano
NH
NH2
NH
CO2H
acido 3-indolacetico
( ormone vegetale )
HO
serotonina o 5-idrossitriptamina
( ormone neurotrasmettitore )
stricnina
Composti Eterociclici Pentatomici
Sintesi indolica di Fischer
Dal fenilidrazone dell'acido piruvico (CH3C(=O)COOH) si ottiene il 2-carbossiindolo;
la sua decarbossilazione, a caldo con base, dà l'indolo.
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattività con elettrofili.
NH
E
+
NH
E
+ NH
+
E
attacco b attacco
NH
E+
l'indolo subisce l'attacco in posizioneb
Il benzotiofene subisce l'attacco sia in che in b il benzofurano subisce invece esclusivamente attacco in
Composti Eterociclici Pentatomici
Composti eterociclici pentatomici a due o più eteroatomi
NH
N
NH
N
ON
O
N
SN
pirazolo imidazolo isossazolo ossazolo isotiazolo
1
2
1
3 3
1 1 1
2 2
1,3-dichetoni
NZY
O
Y
O
Y
Y
Y
+ HZ NH2
Y
eterocicli 1,2
OR
R NH2
+
OMe
HN R'
-amminochetoni imminoesteri
N
NH
R
R
R'
XR
R O
+
NH2
Z R'
-alogenochetoni ammidi (Z= O,S)
N
ZR
R
R'
Z= O,S
Sintesi
eterocicli 1,3
Composti Eterociclici Pentatomici
Pirazolo Imidazolo
pKa
Eris 27 13
2.5 7.0
(kcalmole-1)
p.eb. (p.amb.) 187 °C 256 °C
L’imidazolo è un più basico del pirazolo per un effetto di compensazione tra fattori di risonanza e di induzione.
NNH
N
NH
N
NH
NNH
induzione
NO
induzione
pKa = 1.3
Sono noti anche tri- e tetrazoli; anche in questi casi sono presenti forme tautomere
NH
N
N
NH
N
N
NH
N
NN
La tautomeria nel pirazolo e nell'imidazolo
NH
N
N
NH
N
NH
NH
N
Composti Eterociclici Pentatomici
Reattività degli azoli
1. L'aza gruppo può essere alchilato
X
N
X
N
X
N R+
RI
I_
RI
X
N
R+
I_
2. La SEAr è meno facile che nel pirrolo e congeneri; in genere, la posizione reattiva è il C4
Ad es. l'imidazolo può essere nitrato, solfonato e bromurato.