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Pesquisa multidisciplinar de novos fármacos
Centro Pluridisciplinar de PesquisasQuímicas, Biológicas e Agrícolas
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CPQBA: estrutura organizacional
Divisões• Agrotecnologia (DAGRO)• Farmacologia e toxicologia (DFT)• Fitoquímica (DFITO)• Microbiologia (DMICRO)• Química orgânica e Farmacêutica (DQOF)• Recursos Microbianos (DRM)• Biotecnologia e Processos (DBT)• Resíduos (DR)
Vila Betel Paulínia• área construída: 8.000 m2
• campo experimental: 40 hectares
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DFITODFITO
DQOFDQOF
DAGRODAGRO
DRMDRM
DBTDBTDMICRODMICRO
DFTDFT
DRDR
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Objetivos
Projetos integrados:
Pesquisa e desenvolvimento de
produtos naturais
Interação com a Indústria:
Pesquisa & desenvolvimento, serviços
Assessoria científica nas área de
química, biologia, agricultura e
toxicologia:
Indústria e Agências Governamentais
Unicamp:
Graduação e pós-graduação
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Produtos naturais?Produtos naturais?
Agentes anti-infecciosos: 70%
Agentes anticancerígenos: 63%
Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 20092009
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Agentes anticâncer de origem vegetalCataranthus roseus (vinca rosea) – MadagascarAlcalóides: vinblastina, vincristina, vindesina
Ligação específica com a β-tubulina bloqueando sua polimerização com a α-tubulina em microtúbulos.
Leucemias, linfomas, câncer de testículo
Camptotheca acuminata – ChinaAlcalóides: Camptotecina → topotecan, irinotecanInibição da Topoisomerase IColorretal, ovário, pulmão pequenas células
Podophyllum peltatum – Améria e ÁsiaLignanas: Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida
Estabilização do complexo topoisomeraII/DNALeucemias, linfomas, testículo, pulmão
Taxus baccata e Taxus brevifolia – América do NorteDiterpenos: paclitaxel, docetaxel
Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos
Mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão
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Estruturas químicas complexas e mecanismos de Estruturas químicas complexas e mecanismos de
ação inéditosação inéditos
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Agentes de origem marinha: estudos em fase clínica
Dolabella auricularia: (molusco) – Dolastatinas (peptídios)– Inibição da polimerização da tubulina. Ligação ao sítio dos alcalóides da vinca.
Ecteinascidia turbinata (ascídia) - Ecteinascidina- 743: alcalóide – Ligação ao DNA
Hemiasterella minor (esponja) - Hemiasterlina e derivados– Ligação à tubulina semelhante aos alcalóides da vinca
Halichondria okadai (esponja marinha): Halichondrina B (cetona)– inibição da polimerização dos microtúbulos (lig. tubulina) semelhante aos
alcalóides da vinca.
Elysia rufescens (molusco): Kahalalido: depsipeptídeo (síntese)– alteração membrana dos lisossomos induzindo morte celular
Squalus acanthias: Esqualamina (aminoesterol)– Atividade antiangiogênica
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Agentes anticâncer obtidos de microorganismos
Antraciclinas e bleomicinas: espécies de Streptomyces Antraciclinas: daunorrubicina, adriamicina (doxorrubicina)
– inibição da topoisomerase II, intercalação no DNA
Bleomicinas: antibióticos glicopeptídicos – quebra do DNA e inibição do t-RNA
Epotilonas (macrolideos): Sorangium cellulosum (myxobacterium)– mecanismo semelhante ao do plaquitaxel
– potencial atividade anticâncer
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Agentes anticâncer obtidos de microorganismos
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CPQBA: modelos experimentais
Antimicrobiana Câncer (in vitro, in vivo) Úlcera Gástrica Mucosite Inflamação e nocicepção Hipercolesterolemia Cicatrização (in vitro, in vivo) Antioxidante Toxicologia não clínica
– (pré-clínica)
Fungos e bactérias Células tumorais
humanas Tumor de Ehrlich
– Ascítico e sólido Melanoma B16 “Hollow fiber” Ratos Camundongos Cobaias Coelhos
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Objetivos: estudos integrados
In vitro In vivo Toxicologia
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Coleta e IdentificaçãoColeta e IdentificaçãoColeta e IdentificaçãoColeta e Identificação
Material vegetalMaterial vegetalMaterial vegetalMaterial vegetal
Extrato orgânicoExtrato orgânicoExtrato orgânicoExtrato orgânico Material vegetalMaterial vegetalMaterial vegetalMaterial vegetal
ExtratoExtratohidroalcoólicohidroalcoólico
ExtratoExtratohidroalcoólicohidroalcoólico
diclorometanodiclorometano
etanol 70%etanol 70%
Teste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividade
segundasegundacoletacoleta
segundasegundacoletacoleta
FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos
FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos
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FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos
FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos
Teste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividade
IsolamentoIsolamentoprincípios ativosprincípios ativos
IsolamentoIsolamentoprincípios ativosprincípios ativos
Teste atividadeTeste atividadeantiproliferativaantiproliferativaTeste atividadeTeste atividadeantiproliferativaantiproliferativa
IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos
IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos
Estudos agronômicosEstudos agronômicose cultivoe cultivo
Estudos agronômicosEstudos agronômicose cultivoe cultivo
IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos
IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos
Extração e isolamentoExtração e isolamentoem escala pilotoem escala piloto
Extração e isolamentoExtração e isolamentoem escala pilotoem escala pilotosíntesesíntesesíntesesíntese
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MecanismoMecanismode açãode ação
MecanismoMecanismode açãode ação
Testes emTestes emmodelos animaismodelos animais
Testes emTestes emmodelos animaismodelos animais
FormulaçãoFormulaçãofarmacêuticafarmacêuticaFormulaçãoFormulaçãofarmacêuticafarmacêutica
ToxicologiaToxicologiapré-clínicapré-clínica
ToxicologiaToxicologiapré-clínicapré-clínica
Estudos clínicosEstudos clínicosFases I, II, III e IVFases I, II, III e IVEstudos clínicosEstudos clínicosFases I, II, III e IVFases I, II, III e IV
Testes Testes in vivoin vivo
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Resultados: atividade antimicrobiana
Coriandrum sativum, coentro: candida
Xanthium strumarium, carrapichão:
antimicrobiana Annona foetida,graviola do mato:
antimicrobiana, antileishmania
Bursera aloexylon: antimicrobiana
Trigonella foenum-graecum,feno-
grego:antimicrobiana
Pongamia pinnata: antimicrobiana
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Resultados: úlcera gástrica,mucosite,cicatrização
- Rosmarinus offinalis, alecrim, citoproteção- grupos sulfidrila não protéicos da mucosa
- Mikania laevigata, guaco, ↓secreção HCl- bloqueio secreção pelo parassimpático
- Artemisia annua, artemísia, citoproteção- dihidro-epideoxiartenuína b, deoxiartemisinina
- Maytenus ilicifolia, espinheira santa, citoproteção- Proteínas do soro de leite, citoproteção, mucosite (FEA,
Madrid) produção de glutationa, produção de muco
- Arrabidaea chica, crajiru: anti-ulcerogênica,cicatrizante proliferação fibroblastos, colágeno
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Anti-inflamatória e anticâncer Coriandrum sativum, coentro: anticâncer e anti-
inflamatória– Furano-isocumarinas
Viguiera arenaria: anticâncer in vitro– Mono e sesquiterpenos
Phyllanthus amarus, quebra-pedra: anticâncer in vitro– Lignanas (nirantina; filantina)
Mikania laevigata, guaco: anticâncer in vitro– Ácidos diterpênicos
Cymbopogon citratus, capim-limão: anticâncer in vitro– Neral e geranial
Própolis vermelha e verde: anticâncer (FOP, ESALQ)
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Anti-inflamatória e anticâncer
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Colaborações
UNICAMP: IQ, IB, FEQ, FEA, FCM, FOP
USP, UNESP, ITAL, IAC
UFMG, UFPR, UFPA, UFSM, UFRS, UFMS, UFRJ, UFF,
UFPB
UEL, UEM, UNIVALI, UNIBAN, UNIMEP
Argentina, Espanha, Portugal, USA, Colômbia
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Metodologias em desenvolvimento e desafios
Modelos xenográficos
– Animais imunodeficientes
Mecanismo de ação
Estudos clínicos
Produção dos PAs em larga
escala
– Formulação farmacêutica
– Estudos de toxicidade não clínica
– Estudos clínicos
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Obrigado por sua atençãoObrigado por sua atenção
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