AULA 3AULA 3
OBJETIVOSOBJETIVOS
� Relações entre a estrutura e atividade (SAR)
� Requerimentos para estudos de QSAR
ó� Propriedade biológica� Descritores moleculares� Conjunto de dados� Conjunto de dados� Parâmetros estatísticos
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADEÇ
Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacoscandidatos a novos fármacos
http://www.qsar.org
http://www.qsar.org
QSARQSAR
Q S A RQuantitative Structure - Activity Relationships
Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade
Atividade = f(Estrutura)
QUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do LiganteLBDD
Não requer a estrutura do
QSAR 2DEnsaio Virtual a estrutura do
alvo-biológicoEnsaio Virtual
Buscas 2D
QUÍMICA MEDICINALQUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do ReceptorSBDDSBDD
Requer QSAR 3D equea estrutura do alvo-biológico
Ensaio Virtual Farmacóforos
Buscas 3D
Inibição
MÉTODOS COMPUTACIONAISMÉTODOS COMPUTACIONAIS
As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSARe QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em QuímicaMedicinal, são fontes de valor inesgotável na busca por novasmoléculas bioativas
ÉPLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
OTIMIZAÇÃO DEESTRUTURA ATIVIDADE
PROPRIEDADES
Propriedades Farmacodinâmicas
Propriedades FarmacocinéticasFarmacodinâmicas
O que é QSAR?
� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relaçõespredominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelaspropriedades da estrutura química e a atividade biológica correspondentecorrespondente
� As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes)ã l i d i f õ i d d itsão relacionadas com as informações incorporadas nos descritores
moleculares
� Modelos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades químicasq
O que é preciso para trabalhar com QSAR?
CONJUNTO DE DADOS Estrutura QuímicaPropriedade Biológica
DESCRITORES Calculados a partir da Estrutura
MÉTODO DE QSAR Geração dos modelos
Modelagem de QSARModelagem de QSAR
Conjunto de Dados
Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (Xi)�
QSARY = f(X )Y = f(Xi)
InterpretaçãoPredição
CONJUNTO DE DADOS EM QSAR
� Séries de Compostos
Di id d E t t l� Diversidade Estrutural� Similaridade Química� Séries Análogas� Séries Homólogas
� Planejamento Molecularj� Estudos de SAR� Estratégias em Química Medicinal� Número de Compostos� Número de Compostos
Inibidores da GAPDH de L. mexicanaNH2
6 000 �MN N
N
NH2
Br
OCH3N
N
N
N O OHN
N
N
N
NH
O OH 6.000 �MN N O OH
NHO
OH
3.000 �M NHO
OH
R1
5 �M
N N
NH
N O
NHO
OH
N N
NH2N N
NH
R
10 �M
N N O OH
NHO
OH
OH
HO
N
N N O OH
NH OH
3.300 �MO OHN NR2O
Cl
NHO
OH
N N
NH2 O OH
N N
NH2
N
N N O OH
NH OH
300 �MS
N N
NH2R3
N
N
N
N
NH
O OH
N N O OH
NHO
OH
200 �M
NHO
OH
OCH3500 �M
SN N O OH
NHO
OH
NHO
OH2 �M
O
Cl
OOCH3
CH3O
ÓPROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR
Propriedade Biológica
� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas� Propriedades físico-químicas (QSPR)� Outras formas de parâmetro biológico� Outras formas de parâmetro biológico
� Parâmetros bem estabelecidos� Ensaios padronizados� Ensaios padronizados� Resultados validados� Séries de moléculas� Séries de moléculas
ÍQUÍMICA MEDICINALEspaço Químico e BiológicoEspaço Químico e Biológico
ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICOESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de IC50
IC : é a concentração de composto requerida para reduzirIC50: é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de EC50
EC 0: é a concentração de composto que induz umaEC50: é a concentração de composto que induz uma resposta que equivale a metade da resposta máxima efetiva. Representa a concentração de composto onde 50% do efeito máximo é observado
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de LD50
LD50: é a dose letal (50%), ou seja, concentração de 50composto requerida para causar redução de 50% da viabilidade (sobrevivência) dos membros de um população testada em comparação com um padrãopopulação testada em comparação com um padrão sem o composto teste
OUTRAS PROPRIEDADES
Ki: constante de dissociação do inibidor (afinidade) -relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)
MIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, aMIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a menor concentração de composto necessária para inibir o crescimento visível de um micro-organismo.
Fármaco Potência e Afinidade
áFármaco
Potência e Afinidade
QUÍMICA MEDICINALQSeletividade
S l ti id dS l ti id dSeletividadeSeletividade
Sítio 1 Sítio 2
O
S l ti id dS l ti id dHOO CH3n
SeletividadeSeletividade
9
160
180
200
8120
140
160B
ioló
gica
60
80
100
Ativ
idad
e B
1 2 34
5 67
1011
12 13 14150
20
40
A
1 2 3 13 141500 3 6 9 12 15
No. de carbonos
MIC (concentração inibitória mínima)Diluições utilizadas na determinação do MIC
MIC (concentração inibitória mínima)
Poços
ç ç
Poços translúcidos
indicam inibição do
Poços opacos indicaminibição do
crescimentoindicam crescimento
Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)
MIC (concentração inibitória mínima)MIC (concentração inibitória mínima)
MICSA = 0,5 μg/mL
SA St h l
SA μgMICMRSA = 32 μg/mL
MRSA = Staphylococcus aureus resistente à meticilina
SA = Staphylococcus aureus
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
� Usados para descrever a estrutura química
� São de importância crítica na determinação das forças� São de importância crítica na determinação das forças intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor
� H h F jit f d l i t d� Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento dedescritores moleculares para a geração de modelos de QSAR
� Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da representação estrutural
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
� Definindo as Dimensões em QSARIndependentes da
geometria 3D
� 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar
� 1D G f i i f t l l� 1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares
� 2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)
� 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)
� 4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e orientação)
� 5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos
� 6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
Mais de 2000 descritores moleculares
� hidrofóbicos� eletrônicos� estéreos
Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem molecular de fármacosmolecular de fármacos
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSARSuperfície Polar Acessível - PSA (Å2)
MÉTODOS DE QSAR
ESTRUTURA DESCRITORESOH
HO
PROPRIEDADE ÓBIOLÓGICA
ConjuntosConjuntos de de InibidoresInibidores: 9: 9--deazaguaninas deazaguaninas jj ggPurina Nucleosídeo Fosforilase de Purina Nucleosídeo Fosforilase de S. mansoniS. mansoni
NHNH
O
CHNH
NH
O
N
NHNH
NH
O
NHNH
O
NHNH
SH
NNH2
CH3
NNH2
N
N
NNH2
N
NNH2
N
NNH2O
CH2OH
OHOHN
NHNH
O
NHNH
O
NHNH
O
NNH2
S
NNH2
Cl
NNH2
IC50Estrutura
Tiosemicarbazonas como inibidores da cruzaína de T. cruzi 0,05 μM
0 02 μM0,02 μM
10 μM
4 μM
0,56 μM